Hepatite Auto-Imune. Hepatologia. Dra. Lara Vianna de Barros Lemos 1 Dra. Janaína Luz Narciso Schiavon 2 Profa. Dra. Maria Lucia Gomes Ferraz 3

Transcrição

1 Hepatite Auto-Imune Dra. Lara Vianna de Barros Lemos 1 Dra. Janaína Luz Narciso Schiavon 2 Profa. Dra. Maria Lucia Gomes Ferraz 3 INTRODUÇÃO A hepatite auto-imune (HAI) é uma doença que acomete principalmente mulheres jovens e crianças. Caracteriza-se pela presença de auto-anticorpos, hipergamaglobulinemia e acometimento hepático. Pode ocasionar graus variados de hepatopatia, inclusive cirrose hepática descompensada, principalmente quando a terapia adequada não é iniciada precocemente. PATOGÊNESE Os mecanismos patogênicos envolvidos na HAI são pouco definidos. A hipótese mais aceita diz respeito à interação de diversos fatores, como predisposição genética, fatores de gatilho e quebra da harmonia imunológica. A predisposição genética está associada ao HLA da classe II, mais especificamente ao HLA-DR. Os HLADR3 (DRB1*0301) e HLADR4 (DRB1*0401) conferem suscetibilidade à doença, sendo que o HLA-DR3 está associado com doença em pacientes mais jovens e de pior prognóstico, enquanto o DR4 relaciona-se à doença em pacientes de faixa etária mais avançada e com melhor resposta terapêutica. (1,2) Em relação ao sistema HLA, existem importantes diferenças geográficas. No Brasil foi descrita a associação com o HLA-DR13. (3) Adultos norte-americanos com HAI tipo 1 podem não ter os marcadores clássicos HLA e respondem de forma diferente à corticoterapia. HLA DR13 ocorre na maioria dos pacientes que não apresentam os marcadores DR3 e DR4 e pode ser o fator que modifica a resposta ao tratamento. Já o HLA DR7 não é um fator de suscetibilidade para HAI, mas está associado a marcadores laboratoriais de inflamação grave. (4) A predisposição genética na HAI parece envolver, além do HLA, outros genes da resposta imune. O citocromo-monoxigenase P-450 II D 6 (CYP2D6) tem sido reconhecido como autoantígeno-alvo na HAI. (5) Quanto aos fatores de gatilho, vários agentes têm sido propostos, como drogas, toxinas e microrganismos, entre estes últimos os vírus das hepatites, do herpes simples e o vírus Epstein-Barr. Dra. Lara Vianna de Barros Lemos (à esq.), Profa. Dra. Maria Lucia Gomes Ferraz e Dra. Janaína Luz Narciso Schiavon. 1 - Doutora em Ciências pela Disciplina de Gastroenterologia - Universidade Federal de São Paulo - Unifesp. 2 - Pós-Graduanda em Nível de Doutorado em Gastroenterologia pela Unifesp. 3 - Professora Adjunta de Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Chefe do Setor de Hepatites da Unifesp e Assessora Médica do Fleury Medicina e Saúde. Prática Hospitalar Ano IX Nº 52 Jul-Ago/

2 Tabela 1. Auto-anticorpos descritos na hepatite auto-imune Auto-anticorpos Auto-antígenos Implicação clínica FAN histonas, centrômero, ribonucleoproteínas HAI tipo 1 AML tubulina, vimentina, desmina, actina HAI tipo 1 anti-lkm 1 P450 IID6 HAI tipo 2 anti-sla/lp t RNP (complexo ribonucleoprotéico de transferência) Com a quebra da harmonia imunológica, a auto-agressão dos hepatócitos se dá, sobretudo, por citotoxicidade celular; acredita-se que a lesão seja mediada por linfócitos T CD4, que reconheceriam antígenos próprios da membrana do hepatócito. Parece haver também, na patogênese da lesão, a presença de citotoxicidade celular mediada por anticorpos. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Há nítido predomínio do sexo feminino na incidência da doença: seis a oito mulheres para um homem. Existem dois picos de incidência: entre a primeira e a segunda décadas e entre a quinta e a sexta décadas de vida. A apresentação da HAI é heterogênea e seu curso clínico é caracterizado por períodos de piora e melhora, refletindo a intensidade da inflamação hepatocelular e o grau de fibrose subjacente. Os pacientes podem se apresentar com sintomas inespecíficos, de magnitude variável, como fadiga, mal-estar, anorexia, náusea, desconforto no quadrante superior direito do abdômen e prurido (geralmente leve). Artralgia, envolvendo pequenas articulações é comum. Manifestações HAI tipo 1 HAI tipo 3 p-anca pouco definido; neutrófilos, monócitos HAI tipo 1 anti-actina F actina HAI tipo 1 Pacientes mais jovens Menor freqüência de remissão anti-asgpr glicoproteína transmembrana hepatocítica Todos os tipos de HAI Reflete atividade da doença Maior tendência à recaída anti-lc1 formiminotransferase, ciclodeaminase HAI tipo 2 Pacientes mais jovens Doença mais grave Adaptado de Current. Diagnosis & Treatment in Gastroenterology. McGraw-Hill. 2 th ed., 2003; (10) A pesquisa de auto-anticorpos, associada às características clínicas e exclusão de outras hepatopatias, é de fundamental importância para firmar o diagnóstico de HAI endócrinas, sobretudo em mulheres jovens, podem estar presentes: amenorréia, hirsutismo, estrias e acne. O exame físico pode ser normal, ou revelar hepatomegalia, icterícia, esplenomegalia e sinais de hepatopatia mais avançada, como aranhas vasculares, eritema palmar e ascite. A HAI pode associar-se a outras doenças auto-imunes, como tireoidite de Hashimoto, vitiligo, anemia hemolítica, retocolite ulcerativa, doença celíaca e diabetes melitus. (6) DIAGNÓSTICO Dentre os exames laboratoriais utilizados na avaliação diagnóstica, o aumento das aminotransferases é a alteração que predomina. Em fases de atividade esses níveis podem ser bastante elevados, superiores a 20 vezes o limite superior do método (LSN). Com a cronificação da doença, os níveis de AST tendem a se elevar mais que os de ALT. Hiperbilirrubinemia, usualmente menor que três vezes o LSN, elevações discretas da gama-glutamiltransferase (GGT) e da fosfatase alcalina (FA) costumam ocorrer. Elevações desta última, acima de quatro vezes o LSN, são bastante infreqüentes (10%) (7) e devem sugerir a presença de formas híbridas de doença, em associação com cirrose biliar primária ou colangite esclerosante. A hipergamaglobulinemia, que faz parte da caracterização da HAI, é policlonal, havendo um predomínio da fração IgG. São comuns níveis acima de 3,0 g/dl. A pesquisa de auto-anticorpos, associada às características clínicas e exclusão de outras hepatopatias, é de fundamental importância para firmar o diagnóstico de HAI. O fator antinúcleo (FAN), anticorpo antimúsculo liso (AML) e antifração microssomal de fígado e rim (LKM) são os tradicionais anticorpos associados à HAI. Os alvos nucleares do FAN na HAI são pouco definidos, sendo possíveis reações com diversos antígenos nucleares recombinantes: centrômero, ribonucleoproteínas, entre outros. Por esse motivo, podem ser encontrados diversos padrões à imunofluo rescência indireta. (8) O AML é um auto-anticorpo que reage com componentes actínicos e não-actínicos, como tubulina, desmina e vimentina. O anti-lkm tipo 1, classicamente, é encontrado na ausência do FAN e AML. O anti-lkm tipo 1 reage com grande especificidade com o CYP2D6 (reconhecido como auto-antígeno da HAI). (5) Como 76 Prática Hospitalar Ano IX Nº 52 Jul-Ago/2007

3 existe certa homologia entre o genoma do vírus da hepatite C (HCV) e o CYP2D6, o anti-lkm tipo 1 pode ocasionalmente ser encontrado em pacientes com hepatite crônica C. (9) Outros anticorpos descritos na HAI estão ilustrados na tabela 1. Apesar de as recomendações do Grupo Internacional de Hepatite Auto-Imune não serem suficientes para determinar subtipos da doença, a maioria dos clínicos classifica a HAI em três grupos: tipo 1, é a forma mais comum, associada a ANA e/ou AML, afetando todos os grupos etários e com associação HLADR3 (DRB1*0301) e HLADR4 (DRB1*0401); tipo 2, que afeta, na maior parte das vezes, crianças, é associada a anti-lkm1 e mais prevalente na Tabela 2. Classificação da hepatite auto-imune Variáveis Hepatite auto-imune tipo 1 Hepatite auto-imune tipo 2 Auto-anticorpos característicos Anticorpo antinúcleo* Antimúsculo liso* Antiactina** Anticorpo contra antígenos solúveis de fígado e antígenos de fígado-pâncreas Anticorpo anticitoplasma de neutrófilo perinuclear atípico Anticorpo microssomal contra fígado e rim* Anticorpo anticitosol hepático* Distribuição geográfica No mundo todo No mundo todo, rara na América do Norte Idade a apresentação Qualquer idade Predominante em crianças e adultos jovens Sexo dos pacientes Mulheres em 75% dos casos Mulheres em 95% dos casos Associação com outras doenças auto-imunes Comum Comum Gravidade clínica Muito variável Geralmente grave Características histológicas na apresentação Muito variável Falha terapêutica Infreqüente Freqüente Recaída após suspensão da droga Necessidade de manutenção a longo prazo Variável Geralmente avançado Comum Variável Aproximadamente 100% * O teste convencional para detecção é a imunofluorescência ** Testes para este anticorpo somente estão disponíveis em laboratórios especializados Este anticorpo é detectado por ELISA Poliendocrinopatia auto-imune, candidíase e distrofia ectodérmica é vista somente associada ao tipo 2 da doença. Modificado de NEJM. 2006;354: (6) A hepatite auto-imune caracteriza-se pela presença, no fígado, de infiltrado inflamatório crônico, de localização portal, com predomínio de plasmócitos e formação de rosetas Europa; tipo 3 é a forma menos estabelecida, que pode ser associada a antígenos hepáticos solúveis (SLA) ou determinada pela ausência de anticorpos. (11) Embora alguns autores tenham observado pior resposta ao tratamento associada à HAI tipo 2, atualmente é sugerido que não existe qualquer diferença etiológica ou diferença na resposta ao tratamento, conforme o tipo de HAI. (6,7,12,13) Vale ressaltar que existe uma forma de HAI associada ao anti-lkm que ocorre em associação com a síndrome APE- CED (distrofia ectodérmica, candidíase e poliendocrinopatia auto-imune). Estes pacientes exibem uma doença hepática mais agressiva, com pobre resposta ao tratamento. Na tabela 2 estão resumidas as principais características dos três tipos de HAI. Em resumo, suspeita-se de HAI quando uma mulher apresenta um quadro de icterícia e/ou ascite, com sorologias virais negativas e sem história de abuso de álcool ou uso de medicamentos, com auto-anticorpos positivos e hiperglobulinemia sérica. O início do quadro durante o período gestacional ou puerperal também deve sugerir o diagnóstico de HAI, bem como a coexistência de outras doenças auto-imunes. ACHADOS HISTOLÓGICOS A hepatite auto-imune caracteriza-se pela presença, no fígado, de infiltrado inflamatório crônico, de localização portal, com predomínio de plasmócitos e formação de rosetas. Hepatite de interface (necrose em saca-bocado ), necrose em ponte e fibrose, além de colapso lobular, são achados comuns. Este último é melhor identificado por coloração pela reticulina. A hepatite de interface não prediz evolução progressiva da doença. Por outro lado, a presença de cirrose na biópsia hepática é fator negativo no prognóstico. (14) Prática Hospitalar Ano IX Nº 52 Jul-Ago/

4 Tabela 3. Escore de pontos da hepatite auto-imune Sexo Feminino +2 Masculino 0 Relação FA / ALT (xlsn) < 1,5 +2 1,5-3,0 0 > 3,0-2 Níveis de globulinas (xlsn) > 2,0 +3 1,5-2,0 +2 1,0-1,5 +1 < 1,0 0 ANA, SMA ou LKM-1 > 1/ / /40 +1 < 1/40 0 Anticorpo antimitocôndria (AMA) Positivo -4 Negativo 0 Marcadores virais de hepatites Positivos -3 Negativos +3 História recente de drogas hepatotóxicas Positiva -4 Negativa +1 Consumo de álcool < 25 g/dia +2 > 60 g/dia -2 Outra doença auto-imune Outra doença auto-imune no paciente ou em +2 parentes de 1 grau Parâmetros adicionais opcionais (apenas em pacientes negativos para ANA, SMA, LKM-1) Qualquer auto-anticorpo definido como específico para o fígado (anti-sla, anti-lp, anti-lc1, anti-asgpr, p-anca) Positivo +2 Negativo 0 Marcadores genéticos HLA B8-DR3 ou DR4 +1 Histologia Hepatite de interface +3 Infiltrado predominantemente linfoplasmocitário +1 Roseta de hepatócitos +1 Nenhum dos acima -5 Alterações biliares -3 Outras alterações (sugestivas de outras -3 etiologias) Resposta ao tratamento Completa +2 Recaída +3 Interpretação do escore de pontos Antes do tratamento: diagnóstico definitivo de HAI: > 15 diagnóstico provável de HAI: Depois do tratamento: diagnóstico definitivo de HAI: > 17 diagnóstico provável de HAI: Modificado de Czaja AJ, Freese DK. Hepatology. 2002;36: (1) Existem situações em que o diagnóstico da HAI é difícil de ser estabelecido, uma vez que não existe marcador específico da doença. Por este motivo, o Grupo Internacional de HAI criou um escore para o diagnóstico da HAI, permitindo melhor sistematização do diagnóstico da doença CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS Existem situações em que o diagnóstico da HAI é difícil de ser estabelecido, uma vez que não existe marcador específico da doença. Por este motivo, o Grupo Internacional de HAI criou um escore para o diagnóstico da HAI, permitindo melhor sistematização do diagnóstico da doença. Seu principal valor é investigacional e na avaliação de variantes da HAI, como doenças colestáticas com componentes de auto-imunidade. (13,15) Os critérios diagnósticos da HAI são descritos na tabela 3. TRATAMENTO O tratamento da HAI baseia-se na imunossupressão, como na maioria das doenças de natureza auto-imune. Uma das questões freqüentemente levantadas é qual paciente com HAI ne- Absolutas Tabela 4. Indicações do tratamento da hepatite auto-imune - AST 10 x LSN* - AST 5 x LSN* e gama-globulina 2 x LSN* - Necrose em ponte ou multilobular à biópsia hepática * Limite superior do normal (LSN) Adaptado de American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, (1) cessita realmente de tratamento. Já está estabelecido que pacientes com formas agressivas da doença devem ser tratados para melhorar o prognóstico da doença. (16-18) Para pacientes com doença menos agressiva, entretanto, os benefícios do tratamento, bem como os critérios de indicação, são menos estabelecidos. Para estes pacientes, os riscos e benefícios do tratamento devem ser pesados e a decisão individualizada. A tabela 4 resume as indicações de tratamento segundo a AASLD (American Association for the Study of Liver Di - sea ses). Os dois principais esquemas de tratamento da HAI são monoterapia com corticóide ou associação de baixas doses de corticóide com azatioprina. As doses estipuladas e as principais contra-indicações de cada um dos esquemas são resumidas na tabela 5. O tratamento da HAI, com os esquemas propostos, pode culminar nos seguintes desfechos: Remissão da doença; Resposta incompleta; Falência do tratamento; Toxicidade às drogas utilizadas. As características que definem cada uma destas condições muitas vezes não são tão lineares na prática clínica. Na tabela 6 são descritos os principais critérios que definem cada uma destas condições. Trabalhos pregressos evidenciaram que a corticoterapia isolada ou em combinação com a azatioprina induz remissão em 65% dos pacientes em três anos. (20,21) Atualmente existe uma grande controvérsia a respeito do tempo de tratamento ideal até Relativas - Sintomas (fadiga, artralgia, icterícia) - AST e/ou gamaglobulina que não preenchem os critérios absolutos - Hepatite de interface 78 Prática Hospitalar Ano IX Nº 52 Jul-Ago/2007

5 a tentativa de suspensão do tratamento. A normalização das aminotransferases é o objetivo terapêutico inicial e os pacientes que o alcançam têm melhor prognóstico. (22-24) Alguns autores sugerem que um tempo de tratamento mais prolongado antes da primeira tentativa de retirada do tratamento poderia diminuir a incidência de reativação após a retirada do tratamento. (25,26) Com base nestes dados, recomendamos atualmente uma avaliação histológica após quatro anos nos pacientes que atingiram remissão bioquímica. Esta avaliação histológica é fundamental para corroborar, ou não, a retirada do tratamento. Os pacientes em tratamento de manutenção, com parâmetros clínicos estáveis, são acompanhados trimestralmente com avaliação dos níveis séricos das aminotransferases, da função hepática (níveis séricos de albumina e tempo de protrombina) e das gamaglobulinas, sendo a normalização destas últimas um importante parâmetro de resposta ao tratamento. Caso no esquema de manutenção sejam utilizados corticosteróides, também é realizado exame oftalmológico anual para controle de glaucoma e catarata e densitometria óssea bienal. Se cirrose estabelecida, também deve ser realizado o screening para hepatocarcinoma. A incidência de reativação após a retirada do tratamento é proporcional aos achados histológicos. Pacientes que retornam à histologia normal, ou próxima do normal, têm menor chance de reativação, após a suspensão do tratamento. Já aqueles que evoluem para cirrose durante o tratamento Tabela 5. Regimes terapêuticos para hepatite auto-imune Esquema de indução de tratamento de hepatite auto-imune Monoterapia Terapia combinada Intervalo Prednisona (mg/dia) Prednisona (mg/dia) Azatioprina (mg/dia) Semana Semana Semana Semana Semana Semana , Semana Semana 8 Manutenção Esquema de retirada do tratamento de hepatite auto-imune Monoterapia Terapia Combinada Intervalo Prednisona (mg/dia) Prednisona (mg/dia) Azatioprina (mg/dia) Semana ,5 50 Semana ,5 50 Semana Semana Semana 5 2,5 2,5 25 Semana 6 2,5 2,5 25 Semana 7 suspensão suspensão suspensão *Adaptado de Manns M. Schiff s. Diseases of the Liver (19) Pacientes que retornam à histologia normal, ou próxima do normal, têm menor chance de reativação, após a suspensão do tratamento ou que apresentam hepatite de interface, quase invariavelmente reativam. (27) Nos casos de HAI refratária ao tratamento habitual, podemos considerar, associado ou não ao corticóide, o uso de: Ciclosporina: na dose de 2-3 mg/kg/ dia inicialmente, sendo que alguns autores recomendam dose inicial de 5-6 mg/kg/dia, com nível terapêutico-alvo de ng/ml 28, ou; Micofenolato mofetil (Cell Cept ): dose de 2 g/dia. Manter prednisona inicialmente e observar evolução, (29-31) ou; Tabela 6. Regimes terapêuticos para o tratamento da hepatite auto-imune e suas principais contra-indicações Remissão Falência Resposta incompleta Toxicidade medicamentosa AST 2 x LSN Bilirrubina e gamaglobulina normais Fígado normal, próximo do normal ou cirrose inativa à biopsia hepática Ausência de sintomas AST 67% do valor prétratamento Piora histológica Desenvolvimento de ascite ou encefalopatia Melhora da AST e gamaglobulina porém sem preencher critérios de remissão Doença estável e assintomática Ausência e ascite ou encefalopatia Osteopenia progressiva Psicose Citopenia progressiva Ganho de peso ou alterações cosméticas intoleráveis HAS ou DM de difícil manejo Adaptado de Czaja AJ, Freese DK. Hepatology. 2002;36: (1) Prática Hospitalar Ano IX Nº 52 Jul-Ago/

6 Tacrolimus (FK 506): dose de 1 mg/ dia na ausência de cirrose e 0,5 mg/ dia em vigência de cirrose, dividido em duas tomadas, podendo chegar em média a 2 mg/dia. A dose deve ser ajustada pela resposta clínica, sem nível sérico-alvo a ser atingido, porém ficando em média de 3 ng/ml (1,7-10 ng/ml). Recomenda-se manter tratamento prévio inicialmente, reduzir primeiramente a prednisona e posteriormente a AZA. Em alguns casos é necessário manutenção de terapia combinada (AZA + tacrolimus). (32) A cloroquina é outra droga que vem sendo avaliada, mas até o momento foi demonstrado benefício em reduzir a taxa de recidiva após suspensão do tratamento imunossupressor. (33) Nos pacientes cuja apresentação inicial caracteriza-se por descompensação hepática e perda de função, deve-se postergar a realização de biópsia hepática ou fazê-la por via transjugular, devido ao risco de sangramento, principalmente pelo alargamento do tempo de protrombina. Deve ser instituído o tratamento imunossupressor adequado e o paciente deve ser listado para transplante hepático. Nas apresentações iniciais raras sob a forma de hepatite fulminante, sem evidência de hepatopatia crônica, o paciente deve ser encaminhado como prioridade ao transplante hepático. O transplante hepático deve ser considerado sempre que houver manifestações de descompensação hepática ou declínio muito rápido da função do órgão. (34) t REFERÊNCIAS 1. Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2002;36: Silva S, Neuberger J. HLA and autoimmune hepatitis. Liver Int. 2006;26: Czaja AJ, Souto EO, Bittencourt PL et al. Clinical distinctions and pathogenic implications of type 1 autoimmune hepatitis in Brazil and the United States. J Hepatol. 2002;37: Czaja AJ, Carpenter HA, Moore SB. Clinical and HLA phenotypes of type 1 autoimmune hepatitis in North American patients outside DR3 and DR4. Liver Int. 2006;26: Manns MP, Griffin KJ, Sullivan KF, Johnson EF. LKM-1 autoantibodies recognize a short linear sequence in P450IID6, a cytochrome P-450 monooxygenase. J Clin Invest. 1991;88: Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 2006;354: Czaja AJ. Natural history, clinical features, and treatment of autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis. 1984;4: Czaja AJ, Nishioka M, Morshed SA, Hachiya T. Patterns of nuclear immunofluorescence and reactivities to recombinant nuclear antigens in autoimmune hepatitis. Gastroenterology. 1994;107: Todros L, Touscoz G, D Urso N et al. Hepatitis C virus-related chronic liver disease with autoantibodies to liver-kidney microsomes (LKM). Clinical characterization from idiopathic LKM-positive disorders. J Hepatol. 1991;13: Czaja A. Chronic Nonviral Hepatitis. In Friedman SL, McQuaid KR, Grendell JH (eds). Current. Diagnosis & Treatment in Gastroenterology. McGraw-Hill. 2 th ed., 2003; Ben-Ari Z, Czaja AJ. Autoimmune hepatitis and its variant syndromes. Gut. 2001;49: Homberg JC, Abuaf N, Bernard O et al. Chronic active hepatitis associated with antiliver/ kidney microsome antibody type 1: a second type of autoimmune hepatitis. Hepatology. 1987;7: Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999;31: Feld JJ, Dinh H, Arenovich T, Marcus VA, Wanless IR, Heathcote EJ. Autoimmune hepatitis: effect of symptoms and cirrhosis on natural history and outcome. Hepatology. 2005;42: Czaja A. Autoimmune hepatitis. In: Feldmam M, Friedman L, Sleisenger M (eds.). Sleisenger and Fordtra s Gastrointestinal and Liver Disease. Saunders. 7 th ed., 2002; Soloway RD, Summerskill WH, Baggenstoss AH et al. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis. Gastroenterology. 1972;63: Murray-Lyon IM, Stern RB, Williams R. Controlled trial of prednisone and azathioprine in active chronic hepatitis. Lancet. 1973;1: Cook GC, Mulligan R, Sherlock S. Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis. Q J Med. 1971;40: Manns MP: Autoimmune hepatitis. In: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC (eds.). Schiff s Diseases of the Liver. 8th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1999; Czaja A. Treatment of autoimmune hepatitis. In: Arroyo V, Bosch J, Bruix J, Ginès P, Navasa M, Rodès J (eds.). Therapy in Hepatology. Ars Medica. 2002; Czaja A. Diagnosis, prognosis and treatment of classical autoimmune chronic active hepatitis. In Krawitt E, Wiesner R (eds). Autoimmune Liver Disease. New York, Raven Press. 1991; Miyake Y, Iwasaki Y, Terada R et al. Persistent normalization of serum alanine aminotransferase levels improves the prognosis of type 1 autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2005;43: Verma S. In type 1 autoimmune hepatitis (AIH), should remission be redefined as normalization of transaminases? J Hepatol. 2006;44:819-20;auhor reply Miyake Y, Iwasaki Y, Shiratori Y. Reply. J Hepatol. 2006;44: Mohamadn ejad M, Malekzadeh R, Nasseri-Moghaddam S et al. Impact of immunosuppressive treatment on liver fibrosis in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci. 2005;50: Kanzler S, Gerken G, Lohr H, Galle PR, Meyer zum Buschenfelde KH, Lohse AW. Duration of immunosuppressive therapy in autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2001;34: Czaja AJ, Davis GL, Ludwig J, Taswell HF. Complete resolution of inflammatory activity following corticosteroid treatment of HBsAgnegative chronic active hepatitis. Hepatology. 1984;4: Fernandes NF, Redeker AG, Vierling JM, Villamil FG, Fong TL. Cyclosporine therapy in patients with steroid resistant autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol. 1999;94: Richardson PD, James PD, Ryder SD. Mycophenolate mofetil for maintenance of remission in autoimmune hepatitis in patients resistant to or intolerant of azathioprine. J Hepatol. 2000;33: Devlin SM, Swain MG, Urbanski SJ, Burak KW. Mycophenolate mofetil for the treatment of autoimmune hepatitis in patients refractory to standard therapy. Can J Gastroenterol. 2004;18: Chatur N, Ramji A, Bain VG et al. Transplant immunosuppressive agents in non-transplant chronic autoimmune hepatitis: the Canadian association for the study of liver (CASL) experience with mycophenolate mofetil and tacrolimus. Liver Int. 2005;25: Aqel BA, Machicao V, Rosser B, Satyanarayana R, Harnois DM, Dickson RC. Efficacy of tacrolimus in the treatment of steroid refractory autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol. 2004;38: Mucenic M, Mello ES, Cancado EL. Chloroquine for the maintenance of remission of autoimmune hepatitis: results of a pilot study. Arq Gastroenterol. 2005;42: Manns MP, Vogel A. Autoimmune hepatitis, from mechanisms to therapy. Hepatology. 2006;43:S Endereço para correspondência: R. Machado Bitencourt, 413/81 CEP São Paulo - SP. 80 Prática Hospitalar Ano IX Nº 52 Jul-Ago/2007