Terapêutica da Hepatite B AgHBe Negativo

Transcrição

1 Terapêutica da Hepatite B AgHBe Negativo R. PARANA Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina Prof. Livre-Docente de Hepatologia Clinica

2 AgHBe VHB AntiHBe Genotipo dependente imunotolerância imunonegativação AgHBe (+) CHB portador inativo reativação AgHBe (-) CHB

3 Prevalencia de Hepatite crônica AgHBe- : Mutante Pre-Core e Core Promoter Asia % % Itália 41 % 90 % Grécia > 90 % França 22 % %

4 Copies/ml 10 8 Alta CV 10 7 IU/ml 10 6 Moderada CV Antes Log IU/ml 10 5 Atual ALT? Baixa CV Portador Inativo CV indetectável «Cura?»

5 CV - Indefinido Qual o Cut-off do HBV-DNA na evolução da hepatite B??????????????????????????????????? > cp/ml utilizado em Trials < cp/ml critério de resposta virologica em trials com Peg-INF cp/ml em Trials com NA ????????? Ag HBe varia CV em 30%, mesmo com ALT normal Monitorizar CV??

6 Objetivos do tratamento

7 Potential treatment endpoints in chronic hepatitis B Evitar resistencia Reduzir CHC Normalizar ALT ++ Resultados tratamento Perda do HBsAg ou AgHBs/AntiHBs + Melhorar Histologia +++ Negativar HBV DNA ++ Eliminar ccc DNA

8 Que opções?

9 Medicamento Vantagens Desvantagens Interferon perda de AgHBs curta duração do tratamento sem resistência lamivudine administração oral excelente tolerância uso em DHT uso no insucesso do adefovir Adefovir administração oral excelente tolerância uso em DHT uso no insucesso do lamivudine Entecavir administração oral excelente tolerância uso no insucesso do lamivudine administração parenteral baixa tolerância resistência da droga habitual (~20%/ano) resistência à droga, apesar de incomum (0% no 1 o ano, ~2% no 2 o ano, 7% no 3 o ano, 15% no 4 o ano) resistência à droga incomum (0% no 1 o ano; mutações resistentes observadas em pacientes previamente resistentes a lamivudina) Peginterferon perda de AgHBs duração do tratamento fixa sem resistência à droga administração parenteral melhor tolerância se comparado ao interferon; porém, pior se comparado a agentes orais DHT doença hepática terminal

10 Tratamento VHB Rx tempo definido: RVS (interferon) Rx Tempo indefinido: Resposta mantida (nucleos(t)ide analogo)

11 Resistência (%) Resistência: ADV e LAM 0 LAM (YMDD) ADV (N236T, A181V) ano 2 anos 3 anos 4 anos ETV 0% 96 meses 29? 5 anos Hadziyannis et al AASLD 20 Marcellin et al. J Hepatol 20

12 Tratamento da Hepatite Crônica B Metanálise AgHBe Negativos Pacientes (%) 40% 20% 0% 28% 29% 6-12 meses IFN controles 24% 10% 6.4% 0% 2.5% 0% HBV DNA - nl ALT Ambos HBsAg - Hadziyannis et al; J Hepatol 1990 Fattovich et al; Hepatology 1992 Lok et al., Gastroenterology 2001 Pastore et al, J Hepatol 1992 Lampertico et al, Hepatology 1997

13 HBV DNA <20,000 cp/ml no Final do Follow up (Sem 48) P= P=0.849 P=0.003 pacientes (%) % 44% 29% 0 n=177 n=179 n=181 Peg Alfa 2a + placebo Peg Alfa 2a + lamivudina lamivudina Marcellin et al. NEJM 2004

14 HBV DNA resposta (%) HBV DNA < copias/ml 24 Versus 48 Sem Pos-Tratamento 43% 44% 29% n=177 n=179 n=181 42% 41% 31% n=97 n=97 n=65 PEG IFN a2apeg IFN a2a placebo Lamivudine Lamivudine PEG IFN a2apeg IFN a2a placebo Lamivudine Lamivudine 24 sem 96 sem Marcellin et al. EASL 200

15 Tratamento da Hepatite Crônica B LAM em AgHBe Negativos HBV DNA Pacientes (%) % 83% 86% 0 12 mo 24 mo 30 mo Meses de Rx Tassopoulos. NIH 2000 Workshop. Hepatology

16 Tratamento da Hepatite Crônica B ADF - AgHBe Negativos HBV DNA < 1000 copies/ml 1 ALT Normalization 2 Pacientes % % 83% 73% 79% 68% 69% 0% 3% Week 0 Week 48 Week 96 Week 144 Semanas de Tratamento 1 For patients with HBV DNA > 1000 copies/ml at baseline n=70 2 Kaplan Meier estimates for patients with ALT > ULN at baseline n=64 Hadziyannis, EASL 2004

17 Adefovir em Pacientes LAM-R com YMDD HBV DNA Median HBV DNA (log10 copies/ml) Lamivudine + Placebo (Group A, n =48) Lamivudine + Adefovir (Group A, n =46) Lamivudine + Adefovir (Group B, n = 40) Time (weeks) Perrillo R et al, Gastroenterology 2004; 126: 81-90

18 ENTECAVIR FASE III 48 semanas (ITT) P= HBeAgp< Pacientes (%) 60 ETV LAM ALT NL HBVDNA<0.7MEq/mL PCR<400cop/mL AASLD 2004

19 VHB DNA (cópias/ml) ALT Estratégia de tratamento <10 5 Normal Nenhum tratamento???; Monitorar a cada 6 12 meses* Considere a terapia para pacientes com doença histológica significativa conhecida, mesmo com baixos níveis de replicação > 10 5 Normal Provável flutuacao Considere a biópsia; trate se a doença é evidente Se tratar, lamivudine, adefovir e entecavir são recomendados (agentes supressores do VHB mais potentes com menos efeitos adversos) > 10 5 Elevado escolha adefovir, lamivudine, entecavir, peginterferon e interferon como opções de primeira linha Se o VHB DNA for alto (> 10 7 ), lamivudine, adefovir e entecavir são recomendados PREFERENCIA DO ENTECAVIR/ADEFOVIR MAS no Cirrotico? * Com relação ao diagnóstico inicial, a cada 3 meses por um ano para assegurar a estabilidade. Com permissão e modificado de Keeffe et al. (10)

20 Proposta Rx portador VHB AgBHe Negativo Portador AgHBe Negativo ALT HBV-DNA Conduta proposta Portador sem cirrose Naive >2x > Tratar após afastar outras causas de elevação de ALT. Biopsia recomendada, mas não imperativa, INF-Peg a depender da idade e do perfil de tolerância. Adefovir ou Entecar também 1ª linha sem tempo definido de Rx. Evitar lamivudina Portador sem cirrose <2 x ou normal > > Monitorizar ALT e CV. Considerar Biópsia hepática; se atividade necro-inflamatória seguir (1) com preferência pelos núcleos s(it)ideos analogos. Se eleva CV, biopsia independente de ALT. Tratar se atividade NI Portador resistente a lamivudina Independe Elevada Adefovir preferencialmente adicionado a lamivudina. Entecavir em dose dupla 2a escolha ou Peg-INF. Se ALT elevada > 2x PEG Interferon pode ser considerado como 1a escolha. Cirrótico Child A Independe > > Tratar preferencialmente com nucleosideo/nucleotideo análogo. INF- PEG pode ser considerado se ALT>2. Num paciente com bom perfil de tolerância. Cirrótico Child B/C Independe >10000 > Tratar com nucleosideo/nucleotideo análago. Caso tempo longo em lista, considerar associação adefovir/lamivudina.

21 VI HEPATOLOGIA do MILENIO IX Simpósio Internacional de Terapêutica em Hepatite Viral I monotemático tico em doenças colestaticas da sociedade Brasileira de hepatologia 26 a 30 de Julho de 2006 Bahia Othon Hotel Informações e Inscrições: Salvador - Ba Gabriel Garcia(USA) Helena Cortez-Pinto (POR) Hugo Famboim (ARG) Humberto Reyes (CHI) Maria Buti (ESP)

22 Grupo de Estudos em Hepatites da Bahia-PRONEX OBRIGADO Grupo de Estudos em Hepatites da Bahia-Pronex Zilton Andrade-Fiocruz Luiz freitas FIOCRUZ Mitermayer Reis-FIOCRUZ Helma Cotrim-UFBA José Tavares-Neto-UFBA Raymundo Paraná-UFBA Argemiro D Oliveira Jr- UFBA