DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA HEPATITE AUTO- IMUNE

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1 Hospital do Servidor Público Municipal DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA HEPATITE AUTO- IMUNE ERIKA BORGES FORTES São Paulo 2011

2 ERIKA BORGES FORTES DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA HEPATITE AUTO- IMUNE Trabalho de Conclusão de Curso apresentada à Comissão de Residência Médica do Hospital do Servidor Público Municipal, para obter o título de Residência Médica Área: Gastroenterologia Orientador: Profª Drª Renata Moutinho São Paulo 2011

3 AUTOR: ERIKA BORGES FORTES TRABALHO: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA HEPATITE AUTO-IMUNE TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO APRESENTADA À COMISSÃO DE RESIDÊNCIA MÉDICA DO HOSPITAL DO SERVIDOR PÚBLICO MUNICIPAL, PARA OBTER O TÍTULO DE RESIDÊNCIA MÉDICA ÁREA: GASTROENTEROLOGIA Componentes da banca examinadora: 1) 2) 3)

4 Sumário 1. Introdução Alterações da imunidade humoral Infiltrado linfóide intra-hepático Hipergamaglobulinemia Auto-anticorpos não órgão-específicos Susceptibilidade genética Alterações da imunidade celular Quadro clínico Exames laboratoriais Anatomia patológica Diagnóstico Diagnóstico diferencial Síndromes de sobreposição Tratamento Tipos de resposta Tratamento da Síndrome de Sobreposição Tratamento na Hepatite Fulminante Tratamento na doença assintomática Tratamento na HAI com auto-anticorpos negativos Suspensão de tratamento Tratamento nos idosos Tratamento em grávidas Transplante hepático CONSIDERAÇÕES FINAIS REFERÊNCIAS... 35

5 Dedico este trabalho aos meus pais, meus exemplos de vida, razão de tudo que eu fiz até hoje.

6 Agradeço à Drª Renata Moutinho pela paciência e dedicação em realizar este trabalho assim como ao Drº Leonardo Altieri e toda a equipe da Gastroenterologia do Hospital do Servidor Público Municipal pelo conhecimento e experiência transmitidos ao longo do curso.

7 RESUMO A hepatite auto-imune (HAI) é uma doença inflamatória do fígado de causa desconhecida. Entre as causas mais atribuídas podem ser citadas agentes ambientais, falência no mecanismo imunológico de imuno tolerância e a predisposição genética colaboram para induzir um ataque imunomediado de células T contra antígenos hepáticos, causando uma progressiva necroinflamação e fibrose no fígado. A apresentação é freqüentemente insidiosa, com sintomas não específicos como fadiga, icterícia, náusea, dor abdominal e artralgias, porém o espectro clínico pode ser variado desde apresentação assintomática até a doença aguda grave. O diagnóstico é feito através de anormalidades histológicas, achados clínicos e laboratoriais característicos, níveis séricos elevados de globulinas e a presença de um ou mais auto anticorpos característicos. As mulheres são mais acometidas que os homens (3,6:1) e a doença é observada em todos os grupos étnicos e qualquer faixa etária. Palavras-chave: hepatite auto-imune; hepatite fulminante; icterícia; doença hepatica cronica; cirrose hepática.

8 ABSTRACT Autoimmune hepatitis (AIH) is a generally unresolving inflammation of the liver of unknown cause. A working model for its pathogenesis postulates that environmental triggers, a failure of immune tolerance mechanisms, and a genetic predisposition collaborate to induce a T cell-mediated immune attack upon liver antigens, leading to a progressive necroinflammatory and fibrotic process in the liver. Onset is frequently insidious with nonspecific symptoms such as fatigue, jaundice, nausea, abdominal pain, and arthralgias at presentation, but the clinical epectrum is wide, ranging from an asymptomatic presentation to an acute severe disease. The diagnosis is based on histologic abnormalities, characteristic clinical and laboratory findings, abnormal levels of serum globulins, and the presence of one or more characteristic autoantibodies. Women are affected more frequently than men (3,6:1) and the disease is seen in all ethnic groups. Key-words: autoimmune hepatitis; fulminant hepatitis; jaundice; chronic liver disease; liver cirrhosis.

9 1. INTRODUÇÃO A hepatite auto-imune (HAI) é uma doença inflamatória do fígado, com início e duração variáveis, com etiologia ainda não bem estabelecida. Acomete, preferencialmente, pacientes jovens (faixa etária de 10 a 20 anos) com predomínio do sexo feminino. O quadro clínico tem amplo espectro, desde formas assintomáticas até sinais e sintomas agudos, como, icterícia, hepatoesplenomegalia e em exames laboratoriais é freqüente ocorrer hipergamaglobulinemia, com predomínio de IgG. As lesões hepáticas são caracterizadas por graus variados de fibrose e infiltração de plasmócitos. Pode ser conhecida por várias denominações, tais como, cirrose juvenil ativa, doença hepática crônica em jovens e hepatite plasmocitária. Estudos subseqüentes mostraram associação de HAI com tireoidite auto-imune, artrite, anemia hemolítica e glomerulopatias. Em adultos, a freqüência varia entre 2% e 25%, dependendo da etnia. No Brasil, acomete cerca de 5% a 10% de todas as doenças hepáticas. É mais rara em certas regiões do Mediterrâneo e em países asiáticos, sendo freqüente no norte da Europa e Austrália. 2. ALTERAÇÕES DA IMUNIDADE HUMORAL 2.1 Infiltrado linfóide intra-hepático O infiltrado inflamatório encontrado é representado principalmente por plasmócitos e linfócitos e se localizam em áreas portais e periportais. O trato portal pode ser transformado em órgão efetor linfático periférico, composto por células dendríticas e (pseudo) folículos linfáticos. Este grupo de células representa as células apresentadoras de antígenos (APCs). Há inter-relação das membranas dos linfócitos e hepatócitos, sem haver quebra da membrana hepatocelular. A co-estimulação de interações entre as células Th0 e APCs

10 resulta na ativação das células Th0 que se diferenciam em Th1 e Th2 dependendo das citocinas presentes, da natureza do antígeno, da ligação entre o receptor das células T (TCR) e o complexo HLA/peptídeo. As células Th1 aparecem e secretam IL-2 e IFN-g e que aumentam a expressão de HLA de classe I e induzem a expressão de moléculas classe II nos hepatócitos. As células Th2 presentes se diferenciam na presença de IL-4 e produzem IL-4, IL- 5 e IL-10 e induzem a produção de anticorpos pelos linfócitos B. Este processo de reconhecimento de auto-antígenos é normalmente controlado por funções inibitórias das células T. As células T regulatórias CD4+ e CD25+ ou ainda as chamadas células T-regs, modulam a proliferação das células Th2 (cels CD8+) exercendo efeito supressor direto na produção do IFNg e aumentando a secreção de IL-4, IL-10 e TGF. Na HAI, as células T-regs estão em número e em função diminuída, e conseqüentemente, modulam a proliferação de células CD8+ e a produção de citocinas, facilitando o dano hepático. Os corticosteróides podem reconstruir a função das células T-regs e atenuam a resposta celular citotóxica imunomediada. 2.2 Hipergamaglobulinemia É uma das anormalidades imunológicas mais freqüentes na HAI, aparecendo em cerca de 80% dos pacientes. Deve-se ao aumento policlonal de imunoglobulinas com predomínio da fração IgG. 2.3 Auto-anticorpos não órgão-específicos São marcadores freqüentemente encontrados na HAI que expressam anormalidades do sistema imunológico. Vários anticorpos não-órgãoespecíficos são encontrados na HAI: anticorpos anti-nucleares (AAN) da classe IgG, anti-músculo liso (AAML), anticorpos anti-mitocondrial (AM), anticorpos

11 contra fração microssomal fígado/rim (AAMFR), anti-citosol (AC), anticorpos contra antígeno solúvel do fígado (ASF0/anti-fígado-pâncreas. Estes autoanticorpos são marcadores fundamentais na diferenciação dos vários subgrupos na HAI. A maioria dos auto-anticorpos detectáveis na HAI direciona-se contra antígenos intracelulares e seu papel patogênico ainda é desconhecido. Acredita-se que com a morte celular, os componentes intracelulares sejam liberados e expostos ao sistema imune. O FAN pertence a um grupo heterogêneo de anticorpos que reagem com pelo menos cinco antígenos nucleares distintos, estão presentes em 40% a 70% dos pacientes adultos, caracterizando a hepatite auto-imune clássica (tipo I). Nas crianças, a positividade varia de 10% a 70%. Considera-se como reação positiva para o FAN quando os títulos forem iguais ou superiores a 1/80. Os padrões podem ser os mais diversos: padrão homogêneo-nuclear ou granular, centrômero ou homogêneo perinuclear. Geralmente, os FAN estão associados com anticorpos antimúsculo liso (AAML) na HAI e, muito raramente, com anticorpos antimicrossomal fígado-rim. Anticorpos anti-dna dupla hélice podem ser encontrados em baixos títulos e a freqüência pode variar de 15% a 64% dos casos de HAI. Os anticorpos anti-músculo liso (AAML) foram inicialmente detectados em indivíduos com hepatite crônica ativa, usando estômago de roedores como antígeno. O padrão vaso (AML-V) ocorre apenas na parede dos vasos renais, o padrão glomérulo (AML-G), em vasos e glomérulos e o padrão túbulo (AML- T) nos glomérulos, vasos e células tubulares renais. Títulos de AML-T e AML- G > 1/80 estão na maioria dos casos associados a HAI.

12 Os anticorpos antimicrossomais de fígado e rim tipo 1 (AAMFR1) encontram-se nos túbulos renais proximais e no citoplasma de hepatócitos com padrão granular fino. Diversos estudos surgiram no decorrer da década de 80 mostrando a presença de AAMFR em outras doenças hepáticas, com diferentes padrões. Tipo I AAMFR 1 : presente na HAI, hepatite C, vírus herpes, hepatite induzida por halotano, reação enxerto versus hospedeiro. Tipo II AAMFR 2 : presente na hepatite aguda ou crônica induzida pelo ácido tienílico. Tipo III AAMFR 3 : presente na infecção pelo vírus da hepatite delta e em 10% dos pacientes com hepatite auto-imune tipo II. Estes anticorpos estão direcionados contra a família do UDPglucoroniltransferase. A presença do AAMFR 1 é maior na HAI da infância, podendo aparecer em crianças pequenas e lactentes, sendo classificado como hepatite autoimune tipo II. Pode causar quadros clínicos graves, com insuficiência hepática aguda grave com encefalopatia. Os anticorpos anticitosol (AC) são encontrados em sobrenadantes de homogenizados de fígado de rato. Foram descritos três tipos de anticorpos que reagem a estes antígenos: Tipo 1 Anticitosol 1 (AAC 1) : reage com uma proteína do citosol humano. Aparece frequentemente associado ao AAMFR 1. Pode ser considerado um segundo marcador de hepatite auto-imune tipo II. Quando os títulos são altos pela imunofluorescência indireta, torna-se desnecessária a confirmação por outra técnica. Quando seus títulos são

13 baixos e estão associados ao AAMFR 1, está indicado realizar immunoblotting ou imunodifusão para confirmação de sua positividade. Tipo 2 - Anticitosol 2 (AAC 2) : apresenta um padrão limitado aos hepatócitos periportais, e raramente, é marcador de HAI. Pode ser encontrado na doença hepática crônica enxerto versus hospedeiro. Tipo 3 Anticitosol não-órgão específico: pode ser detectado utilizandose o sobrenadante de fígado, rim, baço, e timo. Pode aparecer em várias doenças e não tem valor diagnóstico. Anticorpo anti-antígeno solúvel do fígado/antifígado-pâncreas (anti-sla) foi inicialmente descrito em pacientes com hepatite crônica por hepatite autoimune. O anti-sla pode ser detectado em aproximadamente 10% dos pacientes com HAI -1, em nenhum caso de HAI 2, cerca de 20% na cirrose criptogênica e 10,4% dos pacientes com hepatite C. Atualmente, o anti-sla não define outro tipo de HAI, mas sua positividade permite reclassificar pacientes com hepatite crônica criptogênica como sendo HAI com resposta a imunossupressores e recaída após a suspensão. Outros anticorpos podem ser encontrados contra proteínas do envelope nuclear, contra antígenos do citoesqueleto e anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA) direcionados contra componentes citoplasmáticos de neutrófilos. Vários anticorpos órgão-específicos do fígado foram descritos e são alvos para a resposta imunocitotóxica como os anticorpos antilipoproteína específica do fígado (LSP). O anti-lsp é um importante marcador no diagnóstico diferencial entre HAI e outras causas de doenças hepáticas. É também considerado como o melhor marcador para definir a persistência da atividade da HAI.

14 A classificação da HAI pode ser então feita com base em achados clínicos, laboratoriais, histológicos, genéticos e patogênicos. Entretanto, a mais aceita pela maioria dos autores baseia-se pela presença de auto-anticorpos nãoórgão-específicos em dois tipos: Tipo 1 (HAI 1) : caracterizada pela presença do anticorpo antimúsculo (AAML), particularmente para anticorpo anti-actina (AAA), associado ou não ao FAN. Tipo 2 (HAI 2) : caracterizado pela positividade do anticorpo antimicrossomal fígado-rim-1 (AAMFR 1) e/ou anticitosol tipo Susceptibilidade genética A maioria dos estudos de susceptibilidade genética na HAI está relacionada aos genes do HLA que residem no complexo de histocompatibilidade (MHC) localizado no braço curto do cromossomo 6. Estudos mostraram associação da molécula HLA-A1-B8-DR3 e secundariamente ao DR4 na HAI tipo 1. Apesar de vários estudos mostrarem a associação de HAI com a região HLA-DR, apenas uma minoria dos indivíduos portadores destes alelos desenvolve a doença. A forte associação da HAI com genes na região do MHC, observados freqüentemente na população em geral (HLA-DRB1*1301 em 25%), aliada à baixa incidência da doença nos leva à questão da presença de genes adicionais de suscetibilidade, que, associado ao HLA-DRB1*1301, seriam responsáveis pela susceptibilidade genética. A prevalência da HAI é maior no sexo feminino, como ocorre na maioria das doenças auto-imunes, podendo ser atribuída aos fatores hormonais ou estar ligada ao cromossomo X.

15 2.5 Alterações da imunidade celular Na HAI, as lesões histológicas constituem-se em infiltrado inflamatório composto de células T, sendo, a grande maioria, positiva para células CD4+ e minoria células CD8+ na imunohistoquímica. Podem também ser encontradas células de linhagem não-t como NK (CD16/CD56+), macrófagos e linfócitos B. O dano hepático seria causado pelos linfócitos CD4+ que reconhecem um self antígeno que é um peptídeo. Para desencadear a resposta auto-imune, o peptídeo deve se acoplar a uma molécula de HLA, apresentado às células Th0 pelas células apresentadoras de antígenos (APC), ocorrendo a interação entre as duas células. As células Th0 ficariam então ativadas, se diferenciam em diversos fenótipos funcionais dependendo das citocinas prevalentes no microambiente e da natureza do antígeno e iniciariam uma cascata de eventos imunológicos determinados pelas citocinas. Na presença de IL-12, as células Th1 secretariam principalmente IL-2 e IF-?, que por sua vez ativariam macrófagos, aumentando a expressão de moléculas de HLA de classe I. As células Th2 na presença de IL-4 produziriam IL-4, IL-5 e IL-10, induzindo a produção de auto-anticorpos a partir de linfócitos B e plasmócitos ativados. Uma vez desencadeada a reação auto-imune, os hepatócitos são destruídos por vários mecanismos: direto por meio da citotoxicidade dos linfócitos T citotóxicos, lise pela ação das citocinas ou auto-anticorpos ligados ao complemento ou pelas células NK. Fisiologicamente as células Th1 e Th2 se antagonizam. Os hepatócitos cobertos pelos auto-anticorpos podem ser destruídos pela ação do sistema complemento ou pelo receptor Fc dos anticorpos ligados aos linfócitos NK. O processo de reconhecimento de autoantígenos está estritamente controlado por mecanismos regulatórios

16 representados pelas células T regulatórias (Tregs) CD4+ CD25+. Se o mecanismo falhar, o ataque auto-imune é perpetuado. 3. QUADRO CLÍNICO As manifestações clínicas são heterogêneas. O curso clínico pode se manifestar nos períodos de aumento e diminuição da atividade da doença, de modo que as manifestações clínicas são bem variáveis, podendo os sintomas ser persistentes ou recorrentes. Na infância, na grande maioria das vezes, manifestam-se com sintomas compatíveis com hepatite aguda. Em adultos, as manifestações são mais variáveis, podendo ser de uma hepatite aguda ou se iniciarem de forma insidiosa, com sintomas de cansaço aos mínimos esforços, astenia, emagrecimento, anorexia, febre e mialgia. Pode ocorrer de forma fulminante principalmente na HAI-2 (AA-MFR-1). Não há diferença quanto aos sintomas entre os diferentes tipos de HAI. A icterícia e a colúria são os sintomas mais freqüentes e raramente há acolia fecal. Outros sintomas menos observados são febre baixa, mialgia, dores articulares e dores abdominais difusas. A idade de aparecimento difere quanto aos tipos da doença. A HAI-2 se inicia mais precocemente, ainda na infância, em idades muito jovens (menores de cinco anos de idade). A HAI-1 também pode começar na infância, geralmente na fase escolar, mas é mais comum na adolescência e no adulto jovem. Podem ocorrer longos períodos de doença subclínica e quando os sintomas aparecem já se manifestam com complicações de cirrose hepática como ascite, sangramentos gastrointestinais, insuficiência hepática e até coma hepático. Raramente, os pacientes são assintomáticos com achados incidentais por alteração dos exames bioquímicos da função hepática. Hepatomegalia está presente na maioria dos casos e esplenomegalia em 60%

17 deles. Manifestações extra-hepáticas de auto-imunidade podem estar presentes desde o início do diagnóstico ou surgirem no decorrer do tratamento. quadro 1 Doenças associadas à HAI LOCAL Pele MANIFESTAÇÕES Psoríase, rubor malar, acne, pápulas inflamatórias, estrias gravídicas, lúpus, vitiligo, fenômeno de Raynaud Sistema locomotor Rins Gastrointestinal Pulmões Artralgia e artrite Albuminúria, hematúria, glomerulonefrite, acidose tubular renal Doença inflamatória intestinal (retocolite ulcerativa ou Chron), doença celíaca Efusões pleurais, alveolite fibrosante Endócrino Facies cushingóide, ginecomastia em meninos, amenorréia, tireiodite, hipoparatiroidismo, diabetes melito tipos 1 e 2 Cardiovascular Poliarterite nodosa S. reticuloendotelial Anemia hemolítica auto-imune, crioglobulinemia Ocular Iridociclite Nos antecedentes familiares, é comum ocorrer doenças auto-imunes em parentes de primeiro e segundo graus, como doenças da tireóide, artrite reumatóide, vitiligo e psoríase. 4. EXAMES LABORATORIAIS Os achados laboratoriais mais característicos são valores aumentados de aminotransferases, podendo chegar a níveis de uma hepatite aguda (acima de 1000U/L) e hipergamaglobulinemia. Os níveis de gamaglobulina na grande maioria das vezes são maiores de 2g/dl e valores bem elevados são observados na HAI-1 e menores na HAI-2. Os níveis de IgG estão geralmente elevados, IgA podem estar normais ou diminuídos e até ausentes na HAI-2. Em 15% a 20% dos casos, a IgM sérica está elevada em ambos os tipos. Níveis de C3 e C4 podem estar baixos nos dois tipos. Os níveis de gamaglutamiltransferase (GGT) e fosfatase alcalina (FA) estão na maioria das

18 vezes pouco elevados. Hiperbilirrubinemia está quase sempre presente, a não ser nas formas insidiosas. Os níveis de albumina estão geralmente diminuídos e a atividade da protrombina está prolongada na fase cirrótica. A anemia pode ser discreta, em geral hipocrômica microcítica, exceto quando associada ao processo hemolítico. Leucopenia e trombocitopenia podem ocorrer associadas ao hiperesplenismo. Os títulos de auto-anticorpos para se considerar HAI é 1/80 para adultos. Em crianças, os títulos positivos são acima de 1/20. Raramente há positividade do anticorpo antimitocôndria na HAI. Este auto-anticorpo não é considerado como um marcador na HAI. O antimitocôndria é o marcador sorológico da Cirrose Biliar Primária (CBP). Quando é detectado em pacientes com hepatite crônica, influenciam de forma negativa no escore da HAI. Pacientes com HAI com anticorpo antimitocôndria positivo no inicio da apresentação que recebem tratamento convencional para HAI, não apresentam evidência clínica ou histológica de CBP, apesar da permanência do anticorpo positivo mesmo durante longos períodos. Outros auto-anticorpos podem estar presentes: fator reumatóide, Coombs, ANCA. Há pouca evidência do papel patogênico destes autoanticorpos na HAI. 5. ANATOMIA PATOLÓGICA As alterações observadas são: a) Infiltrado inflamatório crônico nos espaços portais, periportais e intralobulares, caracterizando a hepatite de interface: composto por linfócitos, plasmócitos e às vezes por polimorfonucleares neutrófilos e eosinófilos; b) Presença de necrose em sacabocados;

19 c) Alargamento dos espaços portais por fibrose; d) Desarranjo da arquitetura lobular, com lesões importantes dos hepatócitos, tais como: degenaração balonizante, retração, fragmentação, desintegração e necrose. Esta atividade lobular provavelmente leva à formação de necrose em sacabocados. Com freqüência, observamos rosetas que são agregados circulares de hepatócitos geralmente imersos em bainhas de colágeno recémformado. 6. DIAGNÓSTICO Ainda não há um critério totalmente estabelecido para HAI. Atualmente, é baseado: 1. Presença de quadro clínico compatível com hepatite, de evolução variável, com ou sem outras manifestações extra-hepáticas; 2. Ausência de marcadores de infecção como vírus da hepatite A (VHA), vírus da hepatite B (VHB) e vírus da hepatite C (VHC); 3. Elevação das aminotrasferases, hipergamaglobulinemia e altos níveis de imunoglobulinas 4. Presença de auto-anticorpos não-órgão específicos. Em alguns casos, suspeita-se de HAI mesmo quando não são encontrados marcadores imunológicos, hipergamaglobulinemia e com boa resposta a corticosteróides. Em 1993, foram elaborados critérios para melhor sistematização e caracterização da doença. Estes critérios foram revisados em 1999 pelo mesmo grupo. Um novo sistema de escore foi proposto com a finalidade de se criar um conjunto de critérios para casos mais difíceis ou quando houvesse a necessidade de uma avaliação mais objetiva. O diagnóstico de HAI deveria ser considerado à

20 despeito do escore proposto a qualquer paciente, independente do sexo, com doença hepática aguda ou crônica, com testes bioquímicos hepáticos anormais na ausência de sinais e sintomas de outra doença hepática já pesquisada, em especial se houver história de doenças autoimunes no próprio paciente ou em familiares de primeiro grau. Quadro 2. Escore clássico de diagnóstico da HAI (1993) PARÂMETROS ESCORE SEXO Feminino +2 BIOQUÍMICA HEPÁTICA Relação de elevação acima dos valores normais de FA/AST ou ALT < 1,5 1,5 3,0 > 3, NIVEIS SÉRICOS DE GLOBULINAS OU GAMAGLOBULINAS OU IgG (NÚMERO DE VEZES ACIMA DO LIMITE NORMAL) >2,0 1,5 2,0 1,0 1,5 < 1, AUTO-ANTICORPOS (FAN, AAML, AAMFR-1) >1/80 1/80 1/40 <1/ AAM Positivo Crianças com títulos <1/80, principalmente AAMFR MARCADORES VIRAIS (VHA, VHB, VHC, CMV, EB) Positivo Negativo HISTÓRIA DE DROGAS (RECENTE OU USO CONTÍNUO OU SUSPEITA DE DROGAS HEPATOTÓXICAS) Positivo Negativo -4 +1

21 CONSUMO ALCOÓLICO < 25g/dia >60g/dia +2-2 HISTOLOGIA Hepatite de interface Rosetas de hepatócitos Infiltrado inflamatório linfoplasmático acentuado Nenhum dos anteriores Alterações biliares Outras alterações: granulomas, siderose e depósitos de cobre sugestivos de diferente etiologia Outras doenças auto-imunes (paciente ou familiares de primeiro grau) OUTROS PARÂMETROS OPCIONAIS ADICIONAIS Soropositividade para outro anticorpo definido +2 (PANCA, anti-citosol-1, anti-sla, anti-asgp-r, antiantígeno de membrana plasmática de hepatócito humano ou glicoesfingolípide da membrana plasmática de hepatócitos, anti-sulfatide) Resposta terapêutica Completa Recaídas Marcadores genéticos +1 HLA DR3 ou DR4 (outros HLAs diferentes podem ser considerados) INTERPRETAÇÃO DO ESCORE: Pré-tratamento Pós-tratamento Definitivo: > 15 Definitivo: > 17 Provável: Provável: 12-17

22 Quadro 3. Escore simplificado para o diagnóstico da HAI, (revisados em 1999) PARÂMETRO LIMITES ESCORE FAN ou SMA > ou = 1:40 +1 FAN ou SMA > ou = 1:80 ou +2 LKM >ou = 1:40 ou +2 SLA positivo +2 AUSÊNCIA DE HEPATITE VIRAL NÍVEL DE IgG não sim > limite da normalidade >1,1 x limite da normalidade HISTOLOGIA HEPÁTICA Compatível com HAI +1 INTERPRETAÇÃO DO ESCORE: PROVÁVEL: > OU = 6 DEFINITIVO: > OU = 7 7. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A) Hepatite aguda exclui-se este diagnóstico diante a negatividade de anti VHA IgM e anti-hbcigm, PCR-VHC, IgM-CMV, IgM-EBV. B) Doença de Wilson hepatopatia de início agudo ou crônico com marcadores sorológicos negativos deve-se pesquisar esta doença. Níveis de ceruloplasmina diminuídos, valores muito elevados de cobre urinário são marcadores quase sempre presentes. C) Deficiência de alfa1-antitripsina níveis baixos sugerem a doença, porém o padrão ouro para o diagnóstico é a realização da fenotipagem por meio da focalização isoelétrica. O fenótipo PiZZ define a deficiência.

23 D) Cirrose biliar primária as características clínicas em geral são típicas: mulher acima de 35 anos de idade, prurido que pode se tornar incapacitante, presença de xantomas, associação com doenças reumatologias (CREST incompleto, síndrome de Sjögren), hipercolesterolemia, elevações acentuadas de GGT, FA, AAM+, achados histológicos com agressão aos ductos biliares, colestase com ou sem granuloma. Às vezes o diagnóstico torna-se difícil, ocorrendo formas híbridas, ou seja, cirrose biliar primária e HAI. E) Colangite esclerosante primária - os casos clássicos em adultos não oferecem obstáculos ao diagnóstico com características de colestase, e cerca de 50% dos casos estão associados à Doença Inflamatória Intestinal. A doença pode se iniciar ainda no período neonatal. Na infância, as manifestações são variáveis podendo se iniciar como hepatite ou ter inicio insidioso. Não é freqüente como primeira manifestação da infância prurido, artralgia ou complicações da doença. Há também as formas mistas de HAI e CEP, cujo diagnóstico muitas vezes é difícil de ser feito. Nos pacientes com quadro clínico de HAI, AAN+, AAA+, a realização de colangiografia retrógrada é obrigatória, mesmo se as enzimas canaliculares não estiverem muito alteradas. F) Hepatite crônica VHC A reação positiva pelo PCR-VHC resulta no diagnóstico de HC-VHC. Tem-se estudado muito a reação etiológica do VHC e HAI, particularmente no tipo 2. Fatores geográficos e predisposição genética seriam condições importantes para a positividade do anti-vhc. Parece que a analogia entre HAI e hepatite crônica C está relacionada apenas ao perfil de auto-reatividade com a

24 presença de auto-anticorpos. Dados sugerem que aqueles com AAN e/ou AAML apresentam maior atividade da doença. 8. SÍNDROMES DE SOBREPOSIÇÃO Não há consenso até o momento de achados clínicos, laboratoriais, histológicos e sorológicos que caracterizam exatamente as síndromes de Sobreposição ou mistas de HAI, cirrose biliar primária(cbp) e colangite esclerosante primária(cep). Vários achados têm sido encontrados em pacientes com clínica de hepatite auto-imune e de CBP: CBP antimitocôndria negativa, Colangite Auto-Imune. Alguns autores consideram estas variantes como um espectro continuum que se estende da forma clássica de HAI à forma clássica de CBP. Os achados histológicos de HAI, sorologia sugestiva de CBP, presença de auto-anticorpos antimitocôndria direcionados a família da 2- oxo-desidrogenase ácida sugerem síndrome de Sobreposição. O curso e a resposta ao tratamento desta síndrome parecem ser semelhantes à HAI clássica. A colangite auto-imune se caracteriza pela presença de FAN positivo, antimúsculo liso positivo, ausência de anticorpo antimitocôndria, colestase bioquímica, evidências de anormalidades nos ductos biliares e resposta variável a imunossupressores. A identificação e a classificação da Síndrome de Sobreposição de HAI e CEP também é difícil, principalmente na infância. 9. TRATAMENTO A eficácia da terapêutica com imunossupressores é avaliada pela capacidade em induzir remissão completa e mantê-la após a suspensão da medicação, tendo em vista que o objetivo principal é o controle definitivo da doença.

25 O tratamento deve ser dado para todos os pacientes que apresentarem sintomas e sinais de HAI, hepatite de interface na biópsia hepática com ou sem cirrose. O valor das aminotransferases e gamaglobulina não se correlacionam com a magnitude do comprometimento histológico. Pacientes com apenas inflamação portal, a decisão de se tratar vai depender dos valores das aminotransferases, da gamaglobulina, dos sinais e sintomas da doença. Pacientes com cirrose hepática ao diagnóstico e falência hepática devem ser tratados. Pacientes assintomáticos e com apenas inflamação portal sem fibrose podem ficar sem tratamento, porém devem ser monitorizados porque a doença pode progredir. Nos pacientes com sintomas e com alterações histológicas, o tratamento deve ser instituído o mais rápido possível. Transplante hepático está indicado em casos de falência hepática sem resposta às drogas ou nos pacientes com encefalopatia hepática. O tratamento baseia-se na utilização de prednisona (ou prednisolona) como monoterapia ou associada a azatioprina em todos os pacientes com ou sem cirrose hepática. Estudos mostram que a associação de prednisona com azatioprina ou monoterapia com azatioprina é mais eficaz que prednisona isoladamente. A associação de prednisona e azatioprina é eficaz em mais de 80% dos casos, razão pela qual é difícil estudos com novas drogas. Esquemas propostos para adultos: 1. Inicial: a) Droga única: prednisona: 20 a 40 mg/dia. b) Terapia combinada: prednisona 15 a 30 mg/dia e azatioprina 50 a 100mg/dia.

26 2. Manutenção (após remissão completa): a) Droga única: prednisona 5 a 15 mg/dia ou azatioprina 100 a 200 mg/dia. b) Terapia combinada: prednisona 5 a 10 mg/dia e azatioprina 50 a 150 mg/dia A terapia combinada é a mais indicada tanto na infância quanto em adultos. A ocorrênciadoss efeitos colaterais dos corticóides, particularmente em pacientes diabéticos e mulheres pós-menopausa é menor. O uso da azatioprina como monoterapia só deve ser indicado na fase de manutenção. Na infância, dois esquemas são propostos: 1. Inicial: a) Única droga: prednisona: 1 a 2 mg/kg/dia (dose máxima 60 mg/dia). b) Terapia combinada: prednisona: 1 a 2 mg/kg/dia e azatioprina 1,5 a 2 mg/kg/dia 2. Manutenção: a) Única droga: prednisona: 1 mg/kg/dia ou azatioprina 1,5 a 2 mg/kg/dia. b) Terapia combinada: prednisona 0,1 a 0,25 mg/kg/dia e azatioprina 1,5 a 2 mg/kg/dia. Os efeitos adversos ou intolerância à azatioprina, à mercaptopurina devem sempre ser lembrados. A azatioprina é uma pró-droga da mercaptopurina. A metilação da mercaptopurina e da 6-tioguanosina 5 - monofosfato é catalizada pela tiopurina metiltransferase que é codificada por genes altamente polimórficos. Pacientes homozigóticos para a mutação

27 da tiopurina metiltransferase associada com baixos níveis de atividade da enzima apresentam elevado risco de graves complicações, incluindo morte. Pacientes heterozigóticos para a mutação da tiopurina metiltransferase têm risco intermediário. Alguns investigadores aconselham fazer a genotipagem da tiopurina metiltransferase antes de se introduzir azatioprina ou mercaptopurina, porém a realização deste exame no manuseio clínico da HAI ainda não está estabelecido. Alguns pacientes não toleram azatioprina, porém toleram bem os efeitos colaterais da mercaptopurina. Estudos sugerem que a budesonida parece ser equivalente à prednisona. Como agentes de segunda linha, o micofenolato mofetil, tacrolimus e a ciclosporina mostraram-se eficazes. O manejo da HAI continua evoluindo. A colaboração multicêntrica é necessária para reunir um número suficiente de pacientes para promover a realização de bons estudos. 9.1 Tipos de resposta 1. Recaída Dois ou apenas um dos seguintes ítens: Aumento dos níveis de AST e ALT séricos maiores do que duas vezes o limite superior da normalidade; Biópsia hepática mostra atividade inflamatória, com ou sem reaparecimento dos sintomas, após resposta completa como foi definido anteriormente; Reaparecimento dos sintomas que requeiram aumento (ou reintrodução) de imunossupressores, acompanhado por qualquer aumento de AST e ALT, após resposta completa anterior.

28 Recaída pode ser clínica com perda de apetite, anorexia, mialgia, fadiga e/ou alteração dos testes hepáticos (AST, ALT, GGT, FA, BTF e gamaglobulina). Na infância, a recaída ocorre, principalmente, em pacientes assintomáticos. O manuseio dependerá da gravidade do caso. O tratamento combinado (azatioprina e corticóide) deverá ser mantido indefinidamente. A taxa de recaída na HAI-2 é bastante elevada. O índice de recaídas após a suspensão das drogas em adultos varia de 50% a 87% dos casos, o que corrobora com a impossibilidade de interrupção do tratamento. A taxa de recaída é alta e apenas 50% dos pacientes permanecem em remissão ou têm somente doença leve quando a medicação é suspensa. A preferência de tratamento nas recaídas é instituir longos períodos com azatioprina, aumentando a dose até 2mg/Kg/dia. O acompanhamento deverá ser feito a cada seis a oito semanas nos primeiros seis meses do tratamento e, posteriormente, a cada três a seis meses até completarem dois anos de tratamento. A redução do corticosteróide é realizada em cada consulta médica até atingir a dose de manutenção. A cada retorno são realizados avaliação clínica e os seguintes exames laboratoriais: hemograma completo, contagem de plaquetas, coagulograma (TP, TTPA), AST, ALT, GGT, FA, eletroforese de proteínas e bilirrubinas totais e frações. As biópsias hepáticas são realizadas, quando possível, antes do início do tratamento e dois anos após o tratamento, desde que o paciente esteja em remissão bioquímica completa Os efeitos adversos devem ser rigorosamente monitorizados durante todo o tratamento como hipertensão arterial, obesidade, hipercolesterolemia,

29 leucopenia, osteoporose, catarata, diabetes melito tipo 1 e 2, úlceras gástricas e distúrbios mentais. No caso de pacientes que não respondem adequadamente ao tratamento inicial, podem-se associar outras drogas. A colangiografia endoscópica retrógrada ou percutânea pode ser indicada principalmente se as enzimas canaliculares (GGT e FA) começarem a aumentar ou não diminuírem no decurso do tratamento. Na maioria das vezes, não se recomenda fazer outra biópsia durante o tratamento, porque não auxilia na conduta adotada. A suspensão das drogas raramente ocorre, e quando se dá é na HAI-1. Alguns pacientes ficam em remissão por meses e anos e devem ser monitorizados a cada seis a doze meses. A utilização de outras drogas no tratamento de HAI foi demonstrada em pequenas casuísticas ou casos isolados. Ciclosporina parece ser efetiva em pacientes adultos resistentes aos corticosteróides. Poucos estudos foram feitos mostrando eficácia no tratamento com tacrolimus, metotrexato, ciclofosfamida, ursodeoxicólico, budesonida e micofenolato mofetil. 9.2 Tratamento da Síndrome de Sobreposição Não existem estudos randomizados para o tratamento da Síndrome de Sobreposição. O tratamento de pacientes com HAI antimitocôndria positiva deverá ser idêntico a HAI clássica. O sucesso do tratamento da forma variante HAI-Colangite Esclerosante Primária em adultos ainda é limitado, mas é utilizado com a combinação de corticosteróides, azatioprina e ursodeoxicólico.

30 9.3 Tratamento na Hepatite Fulminante A HAI pode ter uma apresentação fulminante ou ocorrer flare grave de um estado crônico prévio. O diagnóstico é realizado após a exclusão de causas virais, do uso de drogas hepatotrópicas e desordens metabólicas através dos achados histológicos e/ou achados laboratoriais compatíveis com HAI. A terapia com corticóide é efetiva em 36% 100% dos pacientes com hepatite de apresentação fulminante. A resposta deve ser rápida e a não melhora laboratorial em duas semanas é justificativa para considerar o transplante. A ocorrência de MELD maior ou igual a doze na apresentação tem 97% de sensibilidade e 68% de especificidade para estimar falência no tratamento da HAI. 9.4 Tratamento na doença assintomática A HAI pode ser assintomática em 25%-34% dos pacientes. Geralmente, os pacientes assintomáticos são homens com níveis de AST menos elevados na apresentação que pacientes sintomáticos. Achados histológicos são semelhantes entre sintomáticos e assintomáticos, incluindo a ocorrência de cirrose. Cerca de 26%-70% dos pacientes assintomáticos tornam-se sintomáticos durante o segmento. Os pacientes podem ter 10 a 15 anos de sobrevida sem tratamento, porém há dificuldade em identificar este subgrupo de pacientes. 9.5 Tratamento na HAI com auto-anticorpos negativos Auto anticorpos na HAI são marcadores de doença, mas não são prérequisitos para sua ocorrência. Eles podem aparecer e desaparecer durante a doença e não há correlação com marcadores de inflamação laboratorial ou histológica. Também não podem ser usados para estimar o comportamento da doença. Uma vez feito o diagnostico, através da

31 exclusão de outras prováveis causas, o tratamento deve ser iniciado de forma idêntica àquele usado na forma clássica. 9.6 Suspensão de tratamento A remissão sustentada é alcançada em 21% dos pacientes. Devem ser monitorizados os níveis de AST, bilirrubinas e gamaglobulinas. A biópsia hepática é o método mais fidedigno para avaliar a resposta ao tratamento e deve ser realizada dois anos após a normalização bioquímica. Se houver melhora das alterações histológicas, o tratamento poderá ser suspenso. Assim, a presença de hepatite de interface no acompanhamento justifica a continuação da terapia. A completa resolução do quadro tanto histológico quanto laboratorial só é alcançada em 40% dos pacientes. 9.7 Tratamento nos idosos Dos pacientes com HAI, 21% desenvolvem a doença após os 60 anos e estes possuem um grau maior de fibrose hepática na apresentação que os adultos com idade menor que 40 anos. Estes achados sugerem que idosos possuem doença mais agressiva e de apresentação mais indolente. A indicação para o tratamento e o regime inicial é o mesmo para idosos e adultos jovens. Idosos apresentam índices de remissão semelhantes aos de adultos jovens (61% versus 59%, respectivamente) e a falência no tratamento é menos freqüente (5% versus 24%, respectivamente). As taxas de recaídas, remissão sustentada, morte por falência hepática ou necessidade de transplante são iguais em ambos os grupos. O risco de complicações nos idosos pelo uso de corticóides limita o seu uso para menos de 24 meses. Azatioprina como terapia de manutenção (2mg/Kg/dia) deve ser instituída, se o tratamento se estender por mais do que 24 meses ou após a primeira recaída.

32 Devem ser utilizadas como terapia coadjuvante a reposição de cálcio (1 1,5 g/d), vitamina D3 ( U/dia) e alendronato (70mg/semana) além do estímulo à prática de exercícios físicos regulares. Solicitar anualmente densitometria óssea. O uso da budesonida pode ser considerado para tratamento empírico em caso de não resposta com a azatioprina durante o tratamento de manutenção. O transplante hepático pose ser considerado em idosos selecionados, dependendo de outras co-morbidades. Idosos têm menos episódios de rejeição aguda. 9.8 Tratamento em grávidas A gravidez complica o manejo da HAI devido ao risco da própria doença hepática e seu tratamento para a mãe e o feto. A mortalidade perinatal é de 4%, cesariana é indicada em 17% dos casos e perda fetal ocorre em menos que 21% das pacientes. Apesar destes dados serem melhores que àqueles observados em gestantes diabéticas, são necessários cuidados obstétricos intensivos. A presença do anti-ro (RO/SSA) está associada com complicações. A doença pode, contudo, melhorar durante a gestação devido aos altos níveis de estrógeno que reduzem a atividade inflamatória. Exarcebações ( flares ) são comuns após o parto devido à diminuição dos níveis sangüíneos de estrogênio, revertendo a resposta imune para o tipo 1. Flares podem ser evitados com dose maiores de prednisona no terceiro trimestre. Azatioprina está associada a malformações em ratos e é uma droga categoria D para gestantes. Não existem estudos rigorosos que confirmem a segurança da azatioprina no tratamento de mulheres grávidas com HAI.

33 Entretanto, não tem sido documentados casos de malformações congênita em filhos de mães tratadas com azatioprina para HAI, assim como alterações com a amamentação. Desta forma, a preferência da terapêutica durante a gravidez é a prednisona isolada com doses suficientes para manter a doença em remissão. Mulheres com HAI não devem ser desencorajadas a engravidar, mas devem estar cientes à respeito da freqüência de prematuridade e perda fetal, possibilidade de exarcebação da doença no pós-parto e a necessidade de intensivos cuidados obstétricos. 9.9 Transplante hepático A indicação é feita nos casos refratários aos imunossupressores, naqueles que evoluem para insuficiência hepática irreversível ou pelas complicações da cirrose hepática. A sobrevida pós-transplante é de 80% a 90% dos casos e em dez anos aproximadamente 75%. A taxa de recorrência pós-transplante varia, sendo em alguns estudos de até 40% dos casos. Nestes casos, a evidência da recorrência é mais histológica do que clínica e parece ocorrer devido ao regime imunossupressor. Hepatite auto-imune de novo tem sido descrita após transplante hepático em adultos e crianças com outras doenças de base no pré-transplante. Esta entidade responde bem aos corticosteróides, com boa sobrevida do paciente e enxerto.

34 CONCLUSÃO A hepatite auto-imune é uma doença inflamatória do fígado de etiologia ainda desconhecida que cursa com destruição progressiva do parênquima hepático e evolui freqüentemente para cirrose, na ausência de tratamento imunossupressor. Ocorre recorrência da doença em 60 a 80% dos casos, após a suspensão do tratamento imunossupressor. Não há um teste único para o diagnóstico de HAI, que é feito pela exclusão obrigatória de outras causas de hepatopatia e pela presença de variáveis clínicas e laboratoriais características da doença. Alguns pacientes com HAI apresentam características clínicas e laboratoriais de síndromes de sobreposição com a colangite esclerosante primária (CEP) e a cirrose biliar primária (CBP). Tanto o uso de prednisona quanto de prednisolona associado a azatioprina têm eficácia similar no tratamento da HAI Por ser uma doença rara, há uma carência de grandes estudos multicêntricos com um número elevado de pacientes que avalie a eficácia de outras drogas no tratamento da HAI. Idosos apresentam doença mais agressiva e gestantes devem estar cientes dos riscos de piora de prognóstico no curso da doença. O transplante hepático é opção para casos de insuficiência hepática terminal ou HAI fulminante.

35 REFERÊNCIAS Beland, K.; Lapierre P; Alvarez F.; Influence of genes, sex, age and environment on onset of autoimmune hepatitis. Worl Journal of Gastroenterology 2009; 15: Czaja, Albert J. Difficult treatment decisions in autoimmune hepatitis. World Journal of Gastroenterology 2010 February 28; 16(8): Lamers, Mieke M. H.; Oijen, Martijn G. H. van; Pronk, Martine; Drenth, Joost P. H. Treatment options for autoimmune hepatitis: A systematic review of randomized controlled trials. Jornal of Hepatology 2010 vol. 53 / Mattos, Angelo Alves de; Dantas-Corrêa, Esther Buzaglo. Tratado de Hepatologia. Rio de Janeiro, Manns, Michael P.; Czaja, Albert J.; Gorham, James D.; Krawitt, Edward L.; Mieli- Vergani, Giorgina; Vergani, Diego; Vierling, John M. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD Practice Guidelines. Hepatology, June Manns, Michael P.; Vogel, Arndt. Autoimmune Hepatitis, From Mechanisms to Therapy. Hepatology, vol. 43, Nº2, Suppl. 1, Mincis, Moysés. Gastrenterologia & Hepatologia diagnóstico e tratamento. 4. ed. São Paulo, O Brien, Conor; Joshi, Supriya; Fled, Jordan J; Guindi, Maha; Dienes, Hans P; Heathcote, E. Jenny. Long Term Follow-Up of Antimitochondrial Antibody Positive Autoimmune Hepatitis. Hepatology, vol. 48, Nº2, 2008.

36 Yeoman, A. D.; Longhi, M. S.; Heneghan, M. A. Review article: the modern management of autoimmune hepatitis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 31,