TIPOS DE HEPATOTOXICIDADE

Transcrição

1 II Workshop Internacional de Atualização em Hepatologia TIPOS DE HEPATOTOXICIDADE MÁRIO REIS ÁLVARES-DA-SILVA Hospital de Clínicas de Porto Alegre Universidade Federal do Rio Grande do Sul Curitiba, Maio de 2007

2 HEPATOXICIDADE CONCEITO Lesão associada à da função hepática Repercussão bioquímica Repercussão clínica Drogas ou agentes não-infecciosos Uso geralmente por via oral Potencial evolutivo grave Risco de morte Lee, NEJM 2003; Maddrey CCO 2004; Navarro & Senior, NEJM 2006

3 CIRCUNSTÂNCIAS DE EXPOSIÇÃO A AGENTES HEPATOTÓXICOS Ocupacional Doméstica Acidente ou suicídio / etanol Ambiental Poluição ar / água / alimentos Farmacêutica Iatrogênica ou auto-medicação Zimmerman, Hepatotoxicity 1999

4 EPIDEMIOLOGIA DA LESÃO HEPÁTICA POR DROGAS 2 a 5% dos internados por icterícia 10% das hepatites em adultos 40% das hepatites > 50 anos 96% hepatites idiopáticas graves Espanha Principal causa de IHAG EUA e Europa Alto grau de suspeita é requerido Ibañez et al, J Hepatol 2002; Larson, UpToDate 2006; Saukkonen et al, Am J Respir Crit Care Med 2006

5 O ESPECTRO DA HEPATOTOXICIDADE Incidência - 1:10 4 a1:10 5 Icterícia IHAG ALT Fígado normal Schiff & Concha, CCO 2006

6 HEPATOTOXICIDADE SUBCLÍNICA É PROVÁVEL VEL QUE SEJA MAIS FREQÜENTE ENTE Incidência -??? Icterícia IHAG ALT Subclínica Fígado normal Schiff & Concha, CCO 2006

7 OS MECANISMOS DA HEPATOTOXICIDADE Hepatotoxinas verdadeiras Dose-dependente Dose-independente Reação idiossincrásica Hepatotoxicidade Previsível Não-previsível Navarro & Senior NEJM 2006

8 TOXICIDADE INTRÍNSECA NSECA E SUSCETIBILIDADE INDIVIDUAL Importância relativa da toxicidade intrínseca P AFL CCl 4 Anab ACO Eritr DFH Pen Importância relativa da suscetibilidade individual Zimmerman, Hepatotoxicity 1999

9 O METABOLISMO HEPÁTICO DE DROGAS RER Fígado normal REL MIT UDPGT CYP2E1 Zimmerman, Hepatotoxicity 1999

10 AS FASES DO METABOLISMO HEPÁTICO DE DROGAS Fase I Fase II DROGA Metabólito ativo Metabólito inativo Conjugado Excreção Excreção REL Fase de oxidação ou toxificante Fase de conjugação ou detoxificante Zimmerman, Hepatotoxicity 1999

11 AS FASES DO METABOLISMO HEPÁTICO DE DROGAS Fase I Fase II DROGA DROGA Metabólito ativo Metabólito inativo Excreção Conjugado Excreção REL Fase de oxidação ou toxificante Fase de conjugação ou detoxificante Zimmerman, Hepatotoxicity 1999

12 ACETAMINOFEN E HEPATOTOXICIDADE Fase I Fase II Conjugados inativos Conjugado ativo (NAPQI) DROGA GSH APAP Excreção Excreção Fase de oxidação ou toxificante Fase de conjugação ou detoxificante Zimmerman, Hepatotoxicity 1999

13 ACETAMINOFEN E HEPATOTOXICIDADE DROGA Fase I Fase II Obesidade Conjugados inativos Gilbert Conjugado ativo (NAPQI) Álcool DPC APAP dose GSH Excreção Excreção Fase de oxidação ou toxificante Fase de conjugação ou detoxificante Zimmerman, Hepatotoxicity 1999

14 É IMPORTANTE CARACTERIZAR O TIPO DE LESÃO HEPÁTICA AGUDA Hepatocelular ALT Colestática FA Mista ALT e FA Navarro & Senior NEJM 2006

15 INTERVALOS SUGESTIVOS DE HEPATOTOXICIDADE POR DROGAS Critério Sugestivo Compatível Incompatível Intervalo início-sintomas Intervalo parada-sintomas 5 a 90 dias 15 dias <4 ou >90 dias Antes da droga 15 a 35 dias > 35 dias Comportamento retirada ALT(50% 8 d) ALT(50% 30 d) ALT> 30 d Benichou, J Hepatol 1986; Danan, J Hepatol 1986

16 INTERVALOS SUGESTIVOS DE HEPATOTOXICIDADE POR DROGAS Critério Sugestivo Compatível Incompatível Intervalo início-sintomas 5 a 90 dias <4 ou >90 dias Antes da droga Intervalo parada-sintomas 15 dias 15 a 35 dias > 35 dias Comportamento retirada ALT(50% 8 d) ALT(50% 30 d) ALT> 30 d Benichou, J Hepatol 1986; Danan, J Hepatol 1986

17 QUANDO CONSIDERAR A ELEVAÇÃO DE PFH SIGNIFICATIVA? ALT 3x N FA 2x N BT 2x N + ALT ou FA Icterícia não é um dado a mais Lei de Hy Icterícia marca prognóstico mais sombrio Mortalidade significativa 10 a 50% FDA Working Group 2000 ( 2006); Navarro & Senior, NEJM 2006

18 FORMAS DE LESÃO HEPÁTICA CRÔNICA POR DROGAS Esteatosemacrovesicular Colestase crônica Hepatite crônica / cirrose Hepatites granulomatosas Doenças vasculares Tumores benignos Hepatocarcinoma Zimmerman, Hepatotoxicity 1999; Lee, NEJM 2003

19 MENSAGENS PARA GUARDAR Hepatotoxicidade é freqüente Inúmeras drogas podem lesar o fígado Lesão deve ser caracterizada Hepatocelular / colestática / mista Doença aguda ou crônica Atenção para a icterícia Alto grau de suspeição