Rosuvastatina e Ciprofibrato no Tratamento da Dislipidemia em Pacientes com HIV

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1 Rosuvsttin e Cirofirto no Trtmento d Disliidemi em Pcientes com HIV Rosuvsttin nd Cirofirte in the Tretment of Dysliidemi in Ptients with HIV Hmilton Domingos, Rivldo Venâncio d Cunh, Anmri Mello Mirnd Pnigo, Alert Schiveto de Souz, Rent London Rodrigues, João Américo Domingos Fculdde de Medicin d Universidde Federl de Mto Grosso do Sul (UFMS), Cmo Grnde, MS - Brsil Resumo Fundmento: A disliidemi secundári à teri ntirretrovirl otente nos cientes com HIV está ssocid à significtiv elevção d morimortlidde crdiovsculr or doenç terosclerótic, sendo, ortnto, necessário trtmento imedito e eficz. Ojetivo: Demonstrr efetividde e segurnç d rosuvsttin e do cirofirto no trtmento d disliidemi ssocid à teri ntirretrovirl otente em cientes com HIV. Métodos: Trezentos e qurent e seis cientes com disliidemi form sumetidos trtmento frmcológico: 200 cientes com hiertrigliceridemi receerm cirofirto (Gruo I); 79 cientes com hiercolesterolemi receerm rosuvsttin (Gruo II); e 67 cientes com disliidemi mist receerm cirofirto ssocido rosuvsttin (Gruo III). O erfil liídico foi vlido ntes e ós o trtmento hiolieminte, sendo feit comrção esttístic elo teste de Wilcoxon. Trnsminses heátics e cretinofosfoquinse form dosds r controle de toxicidde heátic e musculr. Resultdos: As concentrções sérics de triglicérides e de colesterol totl form significtivmente menores do que s otids ntes do trtmento, r os três gruos exerimentis ( < 0,002). Oservou-se umento significtivo do HDL colesterol nos gruos exerimentis I e III ( < 0,002). Nos gruos I e II, o LDL-colesterol foi significtivmente menor ( < 0,001). Nenhum dos cientes resentou elevções de trnsminses ou de cretinofosfoquinse níveis de toxicidde significtiv. Conclusão: Os resultdos deste estudo demonstrm que cirofirto, rosuvsttin ou cominção de mos ode ser considerd trtmento hiolieminte efetivo, seguro e com o tolerânci nos cientes com Aids sumetidos à teri ntirretrovirl otente. (Arq Brs Crdiol. 2012; [online].hed rint, PP.0-0) Plvrs-chve: Disliidemis, teri ntirretrovirl de lt tividde, HIV, nticolesterolemintes, ácidos fíricos. Astrct Bckground: Dysliidemi secondry to highly ctive ntiretrovirl thery in tients with HIV is ssocited with significnt increse in crdiovsculr moridity nd mortlity due to therosclerotic disese, requiring, thus, immedite nd effective tretment. Ojective: To demonstrte the effectiveness nd sfety of rosuvsttin nd cirofirte in the tretment of dysliidemi ssocited with highly ctive ntiretrovirl thery in tients with HIV. Methods: Three hundred nd forty-six tients with dysliidemi underwent hrmcologicl tretment s follows: 200 tients with hyertriglyceridemi received cirofirte (Grou I); 79 tients with hyercholesterolemi received rosuvsttin (Grou II); nd 67 tients with mixed dysliidemi received cirofirte ssocited with rosuvsttin (Grou III). The liid rofile ws ssessed efore nd fter the liid-lowering tretment, nd the Wilcoxon test ws used for sttisticl comrison. Liver trnsminses nd cretine hoshokinse were mesured to ssess liver nd muscle toxicity. Results: The serum concentrtions of triglycerides nd totl cholesterol were significntly lower thn those otined efore the liid-lowering tretment in the three exerimentl grous ( < 0.002). A significnt increse in HDL-cholesterol ws oserved in Grous I nd III ( < 0.002). In Grous I nd II, LDL-cholesterol ws significntly lower ( < 0.001). None of the tients exerienced elevtions in trnsminses or cretine hoshokinse to significntly toxic levels. Conclusion: The results of this study show tht cirofirte nd rosuvsttin or comintion of oth cn e considered n effective, sfe nd welltolerted liid-lowering tretment for tients with AIDS on highly ctive ntiretrovirl thery. (Arq Brs Crdiol. 2012; [online].hed rint, PP.0-0) Keywords: Dysliidemis; ntiretrovirl thery, highly ctive; HIV; nticholesteremic gents; firic cids. Corresondênci: Hmilton Domingos Ru ds Grçs, 100, Vil Alt. CEP , Cmo Grnde, MS Brsil E-mil: hdomingos66@hotmil.com Artigo receido em 08/11/11; revisdo em 21/12/11; ceito em 01/06/12. Full texts in English - htt://

2 Rosuvsttin e cirofirto em cientes com HIV Introdução Em 2005, infecção elo vírus d imunodeficiênci humn (HIV) cometi 42 milhões de essos no mundo, sendo n Améric Ltin 1,8 milhão de infectdos. O Brsil er o ís dess região mis fetdo em números solutos, com roximdmente 1,2 milhão de infectdos, dos quis erm ortdores d Aids 1. Os últimos ddos resentdos el Unids, em 2008, mostrm que o HIV comete 33,4 milhões de essos no mundo, sendo 2,0 milhões n Améric Ltin e no Brsil 2. O trtmento d Aids dquiriu grndes vnços ós introdução d teri ntirretrovirl otente (HAART) que roiciou um drmátic redução d mortlidde e d moridde ssocids à doenç 3. O no de 1996 foi um mrco n históri d infecção elo HIV e divide dus ers: ré e ós-haart 4. Até 1996, erm relizdos o dignóstico recoce do HIV e o trtmento ds infecções oortunists. Aós 1996, com o dvento d HAART, ocorreu um evolução significtiv no controle d doenç, com consequente umento n sorevid e melhor n qulidde de vid dos infectdos elo HIV 5. O uso d HAART não só elevou execttiv de vid dos cientes, ms reduziu significtivmente revlênci ds infecções oortunists, resultndo n emergênci de doençs crônics e condições relcionds ftores de risco comuns à oulção gerl e esse gruo. As comlicções crdiovsculres ssocids à infecção elo HIV e relcionds os efeitos dversos dos gentes ntirretroviris tornrm-se mis frequentes 6. Aesr dos enefícios iniciis d HAART, estudos têm mostrdo que o trtmento com esses medicmentos está ssocido lterções metólics como liodistrofi (redistriuição d gordur cororl), resistênci insulínic, hierglicemi e disliidemi, com consequente elevção do risco r terosclerose 7,8. Aesr de o conhecimento d doenç e d eidemiologi d terosclerose ser limitdo n oulção infectd elo HIV, doenç crdiovsculr ode ocorrer or rzões similres às d oulção gerl. Entretnto, é imortnte verificr se infecção elo HIV e s lterções metólics ssocids com HAART odem celerr o rocesso terotromótico 9. Vários estudos verificrm ssocição d HAART com o risco de eventos crdiovsculres. O estudo DAD mostrou umento d incidênci de infrto gudo do miocárdio ós long exosição à medicção ntirretrovirl, demonstrndo elevção do risco de infrto de 0,3% ré-haart, r 1,07% nos cientes receendo HAART. Além disso, foi identificdo umento do risco de doenç cererovsculr em 1,26% ós o uso d HAART 9. As esttins são gentes de escolh no trtmento d hiercolesterolemi, em como d hiertrigliceridemi, um vez que reduzem em 18% 55% s concentrções sérics do LDL-colesterol e em 7% 30% s concentrções dos triglicérides, lém de roorcionr um umento de 5% 10% do HDL-colesterol. A miori dos gentes desse gruo é metolizd elo citocromo P 450, o qul tmém metoliz os iniidores d rotese (IP). Dess form, ode ocorrer umento dos níveis ds esttins lsmátics, ocsionndo toxicidde musculr esquelétic, heátic e outros efeitos dversos. Portnto, deve ser dd referênci r esttins que tuem em sítios de metolizção distintos, como rvsttin, fluvsttin e rosuvsttin, evitndo-se quels com metolizção exclusiv elo citocromo P 450, como sinvsttin. A torvsttin ode ser usd com cutel, e existem ddos fvoráveis, orém limitdos, com rosuvsttin 10. Os firtos são derivdos do ácido fírico e utilizdos como gentes de rimeir escolh no trtmento d disliidemi mist. Atum como gonists do PPAR-lf, modulndo genes que umentm exressão d lise lioroteic e ds olioroteíns A I e A II, e reduzindo olioroteín C III. O gemfirosil, reresentnte desse gruo, é em tolerdo, reduzindo significtivmente o colesterol totl e os triglicérides, esecilmente qundo ssocido com torvsttin. A nicin reduz o LDL-colesterol e ument o HDL-colesterol, ms tem muitos efeitos colteris como flushing, rurido, hierglicemi e hetotoxicidde 1. Considerndo-se que tulmente Aids dev ser ordd como doenç crônic, controlável com HAART, torn-se imortnte o trtmento dos efeitos dversos dess teri, r que os cientes não evolum com comlicções terosclerótics recoces, já reltds n litertur ós o dvento d HAART. Métodos Este estudo foi relizdo rosectivmente, medinte o seguimento clínico multoril de mostr constituíd or um totl de 648 cientes ortdores de HIV em HAART. Os cientes form comnhdos no eríodo de , nos multórios de infectologi e de crdiologi do Hositl Universitário d UFMS e do Centro de Doençs Infecto-Prsitáris, mos em Cmo Grnde (MS), Brsil. Aós nmnese, com ênfse n históri crdiovsculr, incluindo os rinciis ftores de risco r doenç terosclerótic (hiertensão rteril sistêmic, tgismo, disliidemi, dietes ou intolerânci glicose, oesidde viscerl e históri fmilir de terosclerose recoce), os cientes form sumetidos exme físico comleto, incluindo ddos ntroométricos, índice de mss coróre, circunferênci dominl e ectoscoi r vlição de liotrofi e/ou liocumulção ssocids à HAART. Todos os cientes comnhdos neste estudo form sumetidos vlição crdiometólic. N rimeir consult, ós nmnese e exme físico, form solicitdos os exmes comlementres de rotin que incluírm: glicemi de jejum, erfil liídico, hormônio tireoide estimulnte (TSH), cretinofosfoquinse (CPK), trnsminses heátics (TGO e TGP) e cretinin. Os cientes com disliidemi ersistente, mesmo ós orientção de mudnç de estilo de vid (MEV), form divididos em três gruos, sendo indicdo o uso de cirofirto e/ou rosuvsttin: Gruo I: com hiertrigliceridemi cim de 300 mg/dl; Gruo II: com LDL-colesterol cim ds mets estelecids elo NCEP, considerndo-se estimtiv do risco crdiovsculr elo Escore de Frminghm: LDL< 100 mg/dl r os cientes com lto risco (>20%), LDL < de 130 mg/dl Arq Brs Crdiol. 2012; [online].hed rint, PP.0-0

3 Rosuvsttin e cirofirto em cientes com HIV se risco moderdo (10% 20%) e LDL< de 160 mg/dl se risco ixo (< 10%); Gruo III: com disliidemi mist (colesterol e triglicérides elevdos). Em todos os gruos os cientes form trtdos frmcologicmente, sendo tmém orientd MEV como medid codjuvnte. No Gruo I foi utilizdo o cirofirto, em doses que vrirm de mg/di, sendo dose de 200 mg utilizd somente em csos de hiertrigliceridemi grve (concentrções cim de mg/dl), ou qundo 100 mg de cirofirto form insuficientes r reduzir triglicérides ixo de 400 mg/dl. No Gruo II foi utilizd rosuvsttin, em doses que vrirm de mg/di; e no Gruo III, que vliou os cientes com disliidemi mist, form ssocidos cirofirto e rosuvsttin, ns mesms doses utilizds nos Gruos I e II. Não form relizds medids direts de LDL-colesterol, sendo esse estimdo ens el equção de Friedewld. Portnto, nos csos de cientes que resentrm triglicérides cim de 400 mg/dl, esses receerm inicilmente cirofirto e tiverm sus concentrções de LDL colesterol revlids. Pr demonstrr eficáci do trtmento hiolieminte form relizds três revlições ds concentrções sérics de líides, ós 30, 60 e 90 dis, sendo então considerdo r vlição esttístic o mior nível sérico dos líides (triglicérides ou colesterol) resentdo ré-teri hiolieminte, e menor concentrção séric tingid ós os 90 dis de trtmento. A segurnç do trtmento hiolieminte, em relção às ossíveis toxiciddes heátic e musculr, foi determind or meio de dosgens serids ds enzims TGO, TGP e CPK, os 30, 60 e 90 dis ós o início dos gentes redutores de líides. Os ddos clínicos referentes à tolerilidde dos cientes os gentes utilizdos form otidos ns consults de controle, relizds cd mês no seguimento multoril, sendo questiondos sintoms relciondos o relho digestivo (disesi, náuses, vômitos, eigstrlgi, dirrei, oc sec e fltulênci) e o sistem musculoesquelético (milgi ou frquez musculr). Form excluídos cientes que resentssem qulquer dos seguintes critérios listdos seguir: Estr em uso de outros gentes que udessem interferir no erfil liídico: corticosteroides, diuréticos tizídicos, etloquedores, estrogênios ou ndrogênios; Ser ortdor de disfunção hormonl tireoiden, surrrenl ou de diete melito; Necessitr de modificção d HAART no decorrer d vlição; Ser ortdor de hetite révi o uso do hiolieminte. Ser ortdor de insuficiênci renl, com tx de filtrção glomerulr (TFG) ixo do norml, vlid elo critério de estudo Modifiction of Diet in Renl Disese (MDRD), onde TFG= 186 [cretinin séric (mg/dl)] -1,154 [idde] -0,203 [0,742 se ciente for do sexo feminino] [1,21 se o ciente for negro] Os resultdos referentes à comrção entre os gruos deste estudo form nlisdos or meio de testes de esttístic não rmétric, um vez que s mostrs de ddos ds vriáveis mensurds neste estudo não ssrm no teste de normlidde de Kolmogorov e Smirnov. A correlção entre sexo e o gruo exerimentl, e tmém entre etni e o gruo exerimentl, foi vlid or meio do teste do qui-qudrdo. A comrção dos níveis de líides, ntes e ós o trtmento, foi relizd or meio do teste de Wilcoxon. A comrção entre os gruos exerimentis, em relção às vriáveis idde, ercentul de redução/elevção de líides, foi relizd or meio do teste de Kruskl-Wllis, seguido elo ós-teste de Dunn. A comrção entre gêneros, em relção à tx de líides, foi relizd or meio do teste de Mnn-Whitney. Os resultdos referentes à comrção entre os râmetros utilizdos r monitorizção de toxicidde heátic ou musculr, elo uso dos gentes hioliemintes, form nlisdos or meio de testes de esttístic não rmétric, um vez que s mostrs de ddos ds vriáveis mensurds neste estudo não ssrm no teste de normlidde de Kolmogorov e Smirnov. A comrção entre os gruos exerimentis, em relção às vriáveis TGO, TGP e CPK dos cientes, foi relizd or meio do teste de Kruskl-Wllis, seguido elo ós-teste de Dunn. A relção entre os níveis de TGO, TGP e CPK nos gruos exerimentis foi vlid or meio do teste do qui-qudrdo. A comrção entre gruos exerimentis, em relção o ercentul de cientes com TGO, TGP e CPK elevds, foi relizd or meio do teste z de distriuição. Os demis resultdos ds vriáveis vlids nestes estudos form resentdos n form de esttístic descritiv ou n form de tels e gráficos. A nálise esttístic foi relizd utilizndo-se o softwre SigmStt, versão 2.0, considerndo relções, correlções e diferençs significtivs qundo o vlor de fosse menor que 0, Resultdos Dentre os 648 cientes com Aids em HAART vlidos, 346 resentvm disliidemi refrtári MEV e form divididos em três gruos. O Gruo I foi constituído de 200 cientes com hiertrigliceridemi trtdos com cirofirto. O Gruo II foi constituído de 79 cientes com hiercolesterolemi trtdos com rosuvsttin; e o Gruo III foi constituído or 67 cientes com hiertrigliceridemi e hiercolesterolemi trtdos com cirofirto ssocido rosuvsttin. Não houve diferenç significtiv entre os gruos, em relção idde, sexo e etni dos cientes, conforme ddos n Tel 1. Qunto os regimes de HAART, nos três gruos houve redomínio de cientes em uso de HAART contendo IP, tendo sido ssim distriuídos: no Gruo I, 62,0% (n = 124) com IP e 38,0% (n = 76) com iniidor d trnscritse revers não nucleosídeo (ITRNN); no Gruo II, 64,6% (n = 51) com IP e 35,4% (n = 28) com ITRNN; e no Gruo III, 70,1% (n = 49) com IP e 29,9% (n = 20) com ITRNN. Arq Brs Crdiol. 2012; [online].hed rint, PP.0-0

4 Rosuvsttin e cirofirto em cientes com HIV Tel 1 Distriuição dos cientes (frequênci reltiv e solut) conforme sexo, etni e idde Vriáveis Gruos Totl I II III Sexo - % (n) Msculino Feminino 71,1 (n = 246) 28,9 (n = 100) 73,0 (n = 146) 27,0 (n = 54) 64,6 (n = 51) 35,4 (n = 28) Idde (nos) médi±erro drão d médi 0,387 73,1 (n = 49) 26,9 (n = 18) 44,44 ± 0,57 43,56 ± 0,72 45,58 ± 1,18 45,72 ± 1,43 Etni - % (n) 0,517 Brnc 33,8 (n = 117) 36,0 (n = 72) 30,4 (n = 24) 31,3 (n =21) Prd 58,4 (n = 202) 55,5 (n = 111) 62,0 (n = 49) 62,7 (n = 42) Negr 7,8 (n = 27) 8,5 (n = 17) 7,6 (n = 6) 6,0 (n = 4) Os resultdos referentes às dosgens de líides, ntes e ós o trtmento hiolieminte, r os gruos I, II e III, estão resentdos n Tel 2 e Figur 1. Os ercentuis de redução ou de elevção dos líides, ntes e ós o trtmento hiolieminte, estão resentdos n Tel 3 e Figur 2. Aens no Gruo II houve diferenç entre os sexos, esecificmente em relção o HDL-colesterol (teste de Mnn-Whitney, = 0,023), onde os cientes do sexo feminino resentrm redução dess vriável com o trtmento (3,98 ± 2,11%), enqunto os cientes do sexo msculino resentrm um elevção do HDL colesterol (2,71 ± 2,16%) com o trtmento, conforme ddos resentdos n Tel 4. N comrção entre os gruos houve diferenç em relção os níveis de TGO (teste de Kruskl-Wllis, = 0,002), e esses form significtivmente miores nos gruos I e III, qundo comrdos os níveis do Gruo II (ós-teste de Dunn, < 0,05). Em relção os níveis de TGP, não houve diferenç entre os gruos (teste de Kruskl-Wllis, = 0,172). Qunto os níveis de CPK, n comrção entre gruos, houve diferenç (teste de Kruskl-Wllis, = 0,032); orém, no ós-teste, comrndo os gruos, dois dois, não houve diferenç significtiv entre eles (ós-teste de Dunn, > 0,05), conforme ddos resentdos n Tel 5. Qundo considerdos os diferentes regimes de HAART, não houve diferençs significtivs ns resosts hioliemintes nte os gentes vlidos. Nenhum dos cientes resentou TGO ou TGP cim de três vezes o limite suerior d normlidde, nem CPK cim de dez vezes o limite suerior d normlidde. Discussão O umento do risco crdiovsculr tornou-se um rolem imortnte ós introdução d HAART em 1996 r o trtmento d Aids, em rzão ds comlicções metólics otencilmente terogênics ssocids ess teri (disliidemi e resistênci insulin). Vários estudos verificrm ssocição d teri ntirretrovirl com o risco de eventos crdiovsculres. Bum e cols. 12 encontrrm um risco de eventos crdiovsculres de 4,8 ± 1,7 em 10 nos elo escore de Frminghm nos cientes HIV ositivos usuários de teri ntirretrovirl. Bergensen e cols. 13 encontrrm revlênci de 11,9% de risco crdiovsculr cim de 20% (lto risco) entre cientes usuários d HAART, enqunto no gruo controle revlênci foi de 5,3%. Além disso, no mesmo gruo oservou-se um umento n revlênci de ngin de eito nos cientes receendo HAART em relção o gruo controle de 5,2% 13. O estudo DAD verificou um umento n incidênci de infrto gudo do miocárdio de 0,3%, ssndo r 1,07% nos cientes HIV ositivos receendo HAART. Identificou, ind, um umento do risco de doenç cererovsculr de 1,26% ós utilizção do esquem ntirretrovirl 14,15. A utilizção dos esquems ntirretroviris intensificou tendênci o umento dos níveis de triglicérides e à redução do HDL-colesterol, que já ocorrim nos cientes ortdores do vírus HIV. Os níveis de triglicérides, qundo fetdos, odem tingir vlores sueriores mg/dl, ssocidos o umento do risco de ncretite e de terosclerose. Este estudo oservou um umento médio de 130,15 mg/dl nos níveis de triglicérides. Segundo litertur, os níveis de colesterol totl e de LDL-colesterol umentm em médi 30 mg/dl, ms existe um imortnte vrição individul. Kumr e cols. oservrm um umento de 28% r o colesterol totl e de 96% r os triglicérides 16. Oservou-se neste estudo um umento de 33 mg/dl nos vlores do colesterol totl; contudo, o umento no LDL-colesterol foi de ens 16,29 mg/dl. Arq Brs Crdiol. 2012; [online].hed rint, PP.0-0

5 Rosuvsttin e cirofirto em cientes com HIV Tel 2 Perfil liídico ntes e ós trtmento hiolieminte Triglicérides (mg/%) Momento em relção o trtmento Gruos Antes* Aós* Gruo I 630,74 ± 33,62 248,88 ± 8,95 <0,001 Gruo II 206,67 ± 9,89 184,04 ± 7,53 0,002 Gruo III 892,87 ± 84,85 242,82 ± 16,60 <0,001 Colesterol totl (mg %) Momento em relção o trtmento Gruos Antes* Aós* Gruo I 238,12 ± 4,87 217,18 ± 3,68 <0,001 Gruo II 272,17 ± 4,08 206,99 ± 2,74 <0,001 Gruo III 325,15 ± 9,37 211,66 ± 4,63 <0,001 HDL colesterol (mg %) Momento em relção o trtmento Gruos Antes* Aós* Gruo I 33,87 ± 0,56 38,89 ± 0,65 <0,001 Gruo II 46,63 ± 1,50 46,09 ± 1,42 0,531 Gruo III 38,57 ± 1,41 42,87 ± 1,13 0,002 LDL colesterol (mg %) Momento em relção o trtmento Gruos Antes* Aós* Gruo I 126,70 ± 2,88 131,47 ± 3,01 0,164 Gruo II 184,10 ± 3,18 123,91 ± 2,58 <0,001 Gruo III 213,60 ± 7,95 125,39 ± 3,54 <0,001 *Os resultdos estão exressos em médi ± erro drão d médi. Domingos e cols. vlirm s revlêncis de lguns ftores de risco crdiovsculr, dentre eles tgismo, hiertensão e históri fmilir de terosclerose recoce. Form oservds revlêncis de 15,4% r tgismo e de 14,7% r hiertensão rteril sistêmic. Oservrm-se revlêncis de 31% 47% r hiercolesterolemi, e de 47% 71% r hiertrigliceridemi, sendo tl vrição deendente do regime de HAART utilizdo, cometendo com mior frequênci os usuários de HAART contendo IP 17. Pcientes infectdos elo HIV resentm lterções imortntes ns concentrções de líides lsmáticos. Esse fenômeno é mis intenso qundo o ciente está sendo sumetido HAART, esecilmente se o regime incluir IP. Inicilmente form descrits redução nos níveis de HDL-colesterol e elevção dos triglicérides, trduzindo rovvelmente um resost inflmtóri inesecífic 18. Aós introdução d HAART contendo IP, foi oservd notável elevção dos triglicérides, do colesterol totl e um intensificção n redução do HDL-colesterol 19. Os mecnismos que exlicm esses resultdos recem estr relciondos modificções no metolismo liídico 20. O sítio de ligção elo qul os IP se ligm o HIV ossui estrutur moleculr similr lgums roteíns envolvids no metolismo liídico. Ess semelhnç ermite iniição rcil ou totl desss roteíns elo IP, fetndo o metolismo de líides, deendendo, rovvelmente, d exressão gênic dos recetores envolvidos 19. Crr e cols. rouserm um teori sed n homologi estruturl entre o sítio ctlítico d enzim rotese do HIV e dus roteíns humns imortntes no metolismo de líides: roteín 1 de ligção do ácido retinoico citolsmático (CRABP-1) e roteín relciond o recetor de LDL colesterol (LRP), de tl modo que os gentes ntirretroviris d clsse dos IP tmém iniirim imortntes ets do metolismo humno. Eventulmente, os IP determinrim interrução do metolismo do ácido retinoico e reduzirim tividde do recetor eroxissom roliferdor tivdo tio gm (PPAR-σ), o qul tem el-chve n diferencição de diócitos e otose desss céluls, em dição à melhor eriféric d sensiilidde à insulin. Os resultdos finis desses efeitos serim o umento d lierção de liídios n circulção e hiertrigliceridemi. A iniição d LRP, or su vez, resultri em menor ctção de triglicérides elo fígdo Arq Brs Crdiol. 2012; [online].hed rint, PP.0-0

6 Rosuvsttin e cirofirto em cientes com HIV Triglicérides (mg/%) Momento em relção o trtmento Antes Aós HDL colesterol (mg/%) Colesterol totl (mg/%) LDL colesterol (mg/%) I II III Gruo Fig. 1 Txs de triglicérides, colesterol totl, HDL-colesterol e LDL-colesterol, ntes e ós o trtmento hiolieminte. Cd colun reresent médi e rr, o erro drão d médi. Letrs diferentes indicm diferenç significtiv entre os momentos de nálise (teste de Wilcoxon, vrindo entre <0,001 e 0,002) e tmém em redução n tx de clivgem de triglicérides em ácidos grxos e glicerol que ocorreri el tividde do comlexo endotelil lise-lioroteico (LRP-LPL). A hiertrigliceridemi seri resonsável el elevd resistênci insulínic, que em indivíduos suscetíveis oderi ocsionr o diete melito tio 2. A iniição d enzim citocromo P450 3A, et comum no metolismo dos iniidores d rotese e do ácido retinoico, tmém contriuiri r ess discrsi metólic 20. Outro mecnismo roosto seri que os IP, or similridde moleculr, cometirim elo sítio de ligção dos recetores heáticos dos remnescentes de quilomicrons. Assim sendo, ocorreri um umento equilirdo dos níveis de colesterol totl e de triglicérides relciondo com ermnênci dos remnescentes de quilomícrons no lsm. Prlelmente, esss lterções conduzirim o umento d resistênci insulin e, consequentemente, elevrim revlênci de diete melito tio 2 e de hiertensão rteril sistêmic nesses cientes 20. As elevds revlêncis dos ftores de risco r doenç terosclerótic oservds neste estudo demonstrm de modo inequívoco imortânci de medids reventivs ness oulção esecífic de cientes. Disliidemi grvd el HAART, resente em 64,5% dos cientes, teve su revlênci elevd em quse dus vezes em relção à oservd n oulção gerl, 32,4% 21,22. Arq Brs Crdiol. 2012; [online].hed rint, PP.0-0

7 Rosuvsttin e cirofirto em cientes com HIV Tel 3 Percentuis de redução ou de elevção ds txs de líides ntes e ós trtmento hiolieminte Triglicérides Gruos Redução com o trtmento (%)* Gruo I 54,85 ± 1,05 Gruo II 4,98 ± 3,14 <0,001 Gruo III 64,96 ± 2,01 Colesterol totl Gruos Redução com o trtmento (%)* Gruo I 6,46 ± 1,22 Gruo II 23,39 ± 0,93 <0,001 Gruo III 33,23 ± 1,43 HDL-colesterol Gruos Elevção com o trtmento (%)* Gruo I 17,95 ± 2,03 Gruo II 0,34 ± 1,61 <0,001 Gruo III 18,82 ± 4,93 LDL-colesterol Gruos Redução com o trtmento (%)* Gruo I -9,36 ± 2,59 Gruo II 32,19 ± 1,29 <0,001 Gruo III 38,66 ± 1,83 *Os resultdos estão exressos em médi ± erro drão d médi. Múltilos estudos científicos evidencim correlção entre os ftores de risco r terosclerose, isoldmente ou como rte d síndrome metólic. Se o ortdor de Aids sumetido à teri ntirretrovirl e com redisosição genétic resent ess síndrome com revlênci elevd, grvd elo efeito dverso de gentes e em fix etári jovem, ode-se inferir que esse gruo é de risco otencil r eventos terotromóticos, esecilmente considerndo-se um segundo mecnismo tmém resente, elevção de medidores inflmtórios ssocid o HIV e à síndrome metólic. A rtir d introdução d HAART, em 1996, muitos estudos vêm sendo relizdos, ojetivndo, soretudo estelecer correlção entre Aids, HAART e morimortlidde crdiovsculr. Bozzette e cols. 23 vlirm doenç coronrin e cererovsculr, retrosectivmente, no eríodo comreendido entre os nos 1996 e 2001, cuj csuístic incluiu cientes sumetidos HAART, sendo oservd revlênci de 7,9%. O estudo de coorte DAD, relizdo or Friis-Moller e cols. 15 com ddos otidos entre 1999 e 2002, incluindo cientes, oservrm 126 eventos coronrinos e umento do risco reltivo em 1,26 or no de exosição HAART 15. Moore e cols. 24 vlirm ocorrênci de infrto do miocárdio ou ngin instável em cientes em HAART, or um eríodo de oito nos, e oservrm incidênci de 5,9 eventos/1.000 essos/no no gruo exosto HAART versus 2,0/1.000 essos/no n nálise do gruo controle de cientes sem Aids 24. Distúrios do metolismo de liídios umentm em dus três vezes o risco crdiovsculr em cientes infectdos elo HIV. Novs estrtégis ojetivndo revenção e o trtmento desses distúrios emergentes são necessáris 25. Dentre os oucos estudos rosectivos demonstrndo ordgem d disliidemi nesse gruo esecífico de cientes, ens lguns gentes redutores de líides uderm ser vlidos té o momento, incluindo esecilmente quels de mis fácil cesso, que nem semre são s de melhor qulidde em termos de eficáci e tolerilidde. Aós tis considerções, há elo menos dois sectos mis imortntes que recism ser discutidos n indicção e escolh do trtmento frmcológico com medicmentos hioliemintes nesses cientes. O rimeiro refere-se o grvmento e à severidde d disliidemi oservd nesses csos, o que imõe necessidde de gentes com excelente otênci, visndo o lcnce ds mets reconizds elo NCEP/ATP. O segundo secto, tmém eculir desse gruo, refere-se à ssocição de múltilos medicmentos de uso contínuo, não só r doenç de se (Aids), ms tmém r s comoriddes ssocids el. Foi demonstrdo que o uso do cirofirto, d rosuvsttin ou d cominção de mos é efetivo, seguro e em tolerdo nos indivíduos com infecção elo HIV sumetidos HAART, devendo ser considerdo como ossível viés n nálise de tis ddos o fto do estudo não ter sido rndomizdo. Qunto o secto de segurnç, deve ser ressltdo que curt durção Arq Brs Crdiol. 2012; [online].hed rint, PP.0-0

8 Rosuvsttin e cirofirto em cientes com HIV 25 Gruo I Gruo II Gruo III ** ** Percentul de elevção/redução (%) ** * ** * *** *** Triglicérides Colesterol totl HDL colesterol LDL colesterol Vriável vlid Fig. 2 Percentul de elevção/redução d tx de triglicérides, colesterol totl, HDL-colesterol e LDL-colesterol, em relção os momentos ntes e ós trtmento hiolieminte. Cd colun reresent o ercentul médio e rr, o erro drão d médi. *Diferenç significtiv em relção os gruos I e II; **Diferenç significtiv em relção o gruo II; ***Diferenç significtiv em relção o gruo I (teste de Kruskl-Wllis, <0,050, seguido elo ós-teste de Dunn, <0,050) do seguimento é ftor limitnte n nálise dos resultdos otidos elo resente estudo. Nos cientes sumetidos HAART, os cuiddos em relção à osologi dministrd devem ser muito miores do que n oulção gerl, ojetivndo-se semre otenção de eficáci com ixs doses, evitndo-se dess form elevção do otencil de toxicidde, soretudo heátic e renl, tmém ssocid os ntirretroviris. Knnel e Giordno 26 oservrm redução de 30% no colesterol totl e de 60% nos níveis de triglicérides, em cientes que receerm torvsttin ssocid gemfirosil. Clz e cols. 27 mostrrm reduções de 40,7% e de 21,9% r triglicérides e colesterol totl, resectivmente, em 69 cientes trtdos com firtos. Stein e cols. 28 demonstrrm em estudo dulo-cego controldo com lceo que rvsttin resultou em redução de 20,8% no LDL-colesterol. Rosuvsttin, o mis novo e otente gente dentre s esttins, sem interções conhecids com os IP (não us vi do citocromo P450 ssim como rvsttin e fluvsttin), rece ser romissor no trtmento de disliidemi nos infectdos elo HIV 29. Estudos demonstrndo segurnç e eficáci d rosuvsttin são eserdos nos róximos nos. É imortnte notr que muitos IP intergem com o sistem do citocromo P450 e odem fetr o otencil de toxicidde de outros medicmentos 30. Plcios e cols. 31 demonstrrm significtiv redução de 27% no colesterol totl e de 37% no LDL-colesterol com torvsttin 10 mg/di, orém ess esttin tmém é metolizd elo sistem citocromo P450, devendo seu uso ser evitdo nos cientes receendo regimes de HAART contendo IP 31. Esttins e firtos resentm elevdo otencil r toxicidde heátic e musculr. Monitormento multoril deve ser relizdo, incluindo níveis sis ds trnsminses heátics e d cretinofosfoquinse, s quis devem ser revlids em qutro seis semns, nos cientes receendo esses gentes redutores de líides 30. Qunto à tolerânci os gentes usdos nos três gruos vlidos, houve reltos isoldos de milgi (três csos), sendo todos cientes do Gruo II (rosuvsttin), orém nenhum deles ssocido à elevção d cretinofosfoquinse e, ortnto, sem crcterizr rdomiolise; disesi foi citd or ens cinco cientes, sendo três do Gruo I (cirofirto) e dois do Gruo III (cirofirto e rosuvsttin). Em relção o otencil r toxiciddes heátic e musculr, tmém não form oservds elevções em número significtivo de csos. Qundo ocorrerm elevções, tnto Arq Brs Crdiol. 2012; [online].hed rint, PP.0-0

9 Rosuvsttin e cirofirto em cientes com HIV Tel 4 Percentul de redução/elevção dos líides ntes e ós trtmento hiolieminte, conforme sexo Gruo I Vrição (%)* Sexo Vriável Feminino Msculino Triglicérides 54,16 ± 2,15 55,11 ± 1,20 0,927 Colesterol totl 9,11 ± 2,20 5,49 ± 1,45 0,244 HDL-colesterol -12,55 ± 3,58-19,95 ± 2,43 0,182 LDL-colesterol -2,97 ± 4,12-11,72 ± 3,19 0,141 Gruo II Sexo Vriável Feminino Msculino Triglicérides 6,11 ± 4,09 4,36 ± 4,34 0,996 Colesterol totl 22,74 ± 1,32 23,74 ± 1,26 0,894 HDL-colesterol 3,98 ± 2,11-2,71 ± 2,16 0,023 LDL-colesterol 30,60 ± 2,08 33,06 ± 1,64 0,445 Gruo III Sexo Vriável Feminino Msculino Triglicérides 59,83 ± 4,22 66,84 ± 2,24 0,115 Colesterol totl 34,74 ± 2,61 32,67 ± 1,71 0,484 HDL-colesterol -10,34 ± 7,38-21,94 ± 6,15 0,777 LDL-colesterol 39,74 ± 3,63 38,26 ± 2,13 0,777 *Os resultdos estão exressos em médi ± erro drão d médi. ds trnsminses como d cretinofosfoquinse, esss não ultrssrm os limites máximos de tolerânci reconizdos elo NCEP/ATP como critérios de susensão desses gentes. Os ddos otidos or este estudo demonstrm, ortnto, que os erfis frmcológicos do cirofirto e d rosuvsttin são dequdos em eficáci, segurnç e tolerilidde, odendo tis gentes ser considerdos efetivos no controle d disliidemi secundári HAART. Reltos de disliidemi e de eventos crdiovsculres ssocidos HAART são cd vez mis frequentes e, ortnto, se o trtmento tinge sus mets no controle dess comlicção, tl fto se refletirá n redução d morimortlidde crdiovsculr, roorcionndo melhor qulidde de vid e elevção n sorevid dos cientes com Aids. Conclusões Qunto o trtmento d disliidemi, cirofirto e rosuvsttin isoldos ou comindos mostrrm-se eficzes, seguros e em tolerdos no gruo de cientes com HIV sumetidos HAART. Oservrm-se ercentuis de redução de líides e de elevção do HDL-colesterol similres os oservdos n oulção gerl A necessári ssocição de esttins e firtos nesse gruo de cientes com disliidemi mist grvd elos gentes ntirretroviris, lém de rtificr otencilizção n eficáci redutor de triglicérides e de colesterol com concomitnte elevção do HDL, foi útil n desmistificção, resente inclusive entre médicos esecilists em crdiologi e metologi, de que tl ssocição sej otencilmente tóxic e de risco r o ciente. Há risco de hetotoxicidde e de miotoxicidde sim, ms em revlêncis muito ixs, sendo indisensável monitorizção clínico-lortoril do ciente em trtmento hiolieminte, soretudo n vigênci d HAART. Além d teri medicmentos, mudnç de estilo de vid, incluindo cessção do tgismo, diet dequd e tividde físic eróic são ontos críticos e de grnde imcto n otenção ds mets de líides considerds reventivs de terosclerose. Switching thery ou modificção do regime de HAART el sustituição de um ou mis gentes ode ser considerdo oção r controle dos efeitos metólicos dversos, emor mnutenção do controle virl dev ser o ojetivo rincil do trtmento 32. Trtmento frmcológico d disliidemi (usulmente com esttins e/ou firtos) e d intolerânci glicose (com gentes insulinossensiilizdores) estrá indicdo qundo mudnç de estilo de vid e switching thery são inefetivos ou não licáveis. Aesr d usênci de estudos eidemiológicos definitivos, já existem evidêncis indirets suficientes r suor-se que ess oulção está exost risco mis elevdo de doenç crdiovsculr. Portnto, mis estudos são necessários r definir se s mets desejáveis de líides, Arq Brs Crdiol. 2012; [online].hed rint, PP.0-0

10 Rosuvsttin e cirofirto em cientes com HIV Tel 5 Níveis médios de TGO, TGP e CPK ós trtmento hiolieminte TGO * Gruos (U/I) Gruo I 34,37 ± 0,94 Gruo II 29,21 ± 0,90 0,002 Gruo III 36,60 ± 1,74 TGP * Gruos (U/I) Gruo I 49,46 ± 1,24 Gruo II 46,91 ± 1,69 0,172 Gruo III 52,25 ± 2,36 CPK * Gruos (U/I) Gruo I 159,70 ± 6,17 Gruo II 132,41 ± 6,09 0,032 Gruo III 174,49 ± 13,49 *Os resultdos estão exressos em médi ± erro drão d médi. de glicemi e de ressão rteril visndo à revenção de terosclerose serim s mesms tulmente dotds r oulção gerl. Potencil Conflito de Interesses Declro não hver conflito de interesses ertinentes Fontes de Finncimento O resente estudo não teve fontes de finncimento externs. Vinculção Acdêmic Este rtigo é rte de tese de doutordo de Hmilton Domingos el Universidde Federl de Mto Grosso do Sul - UFMS. Referêncis 1. Hjjr LA, Clderro D, Yu PC, Giulino I, Lim EMD; Brro G, et l. Mnifestções crdiovsculres em cientes com infecção elo vírus d imunodeficiênci humn. Arq Brs Crdiol. 2005;85(5): Escritório ds Nções Unids sore Drogs e Crime (UNODC). Reltório UNAIDS sore eidemi glol de Aids 2008 do Progrm Conjunto ONU. [Acesso em 2012 jn 20]. Disonível em htt:// rzil/t/ressrelese_ htm. 3. Dourdo I, Vers MA, Brreir D, de Brito AM. [Tendêncis d eidemi de AIDS no Brsil ós teri ntirretrovirl]. Rev Súde Púlic. 2006;40 sul: Yunis NA, Stone VE. Crdic mnifesttions of HIV/AIDS: A review of disese sectrum nd clinicl mngement. J AIDS Hum Retrovirol. 1998;18(2): Brro G, Kltt EC. Highly ctive ntiretrovirl thery nd crdiovsculr comlictions in HIV-infected tients. Curr Phrm Des. 2003;9(18): Prendergst BD. HIV nd crdiovsculr medicine. Hert. 2003;89(7): Crr A, Cooer DA. Adverse effects of ntiretrovirl thery. Lncet. 2000;356(9239): Yu PC, Clderro D, Lim EM, Crmelli B. Teri hiolieminte em situções eseciis: Síndrome d imunodeficiênci dquirid. Arq Brs Crdiol. 2005;85(sul 5): Meht N, Reilly M. Atherosclerotic crdiovsculr disese risk in the HAARTtreted HIV-1 oultion. HIV Clin Trils. 2005;6(1): Sosito AC, Crmelli B, Fonsec FA, Bertolmi MC, Afiune Neto A, Souz AD, et l.; Sociedde Brsileir de Crdiologi. IV Diretriz rsileir sore disliidemis e revenção d terosclerose. Arq Brs Crdiol. 2007;88(sul 1): Shott S. Sttistics for helth cre rofessionls. Phildelhi: WB Sunders Comny; Bum MK, Rfie C, Li S, Xue L, Sles S, Pge JB, et l. Coronry hert disese (CHD) risk fctors nd metolic syndrome in HIV-ositive drug users in Mimi. Am J Infect Dis. 2006;2(3): Bergensen BM, Sndvik L, Bruun JN, Tonstd S. Elevted Frminghm risk score in HIV-ositive tients on highly ctive ntiretrovirl thery: results from Norwegin study of 721 sujects. Eur J Clin Microiol Infect Dis. 2004;23(8): Geo KA, Fleishmn JA, Conviser R, Reilly ED, Korthuis PT, Moore RD, et l. Rcil nd gender disrities in receit of highly ctive ntiretrovirl thery ersist in multistte smle of HIV tients in J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;38(1): Friis-Moller N, Weer R, Reiss P, Thieut R, Kirk O, d Arminio Monforte A, et l.; DAD study grou. Crdiovsculr disese risk fctors in HIV tients -- ssocition with ntiretrovirl thery: results from the DAD Study. AIDS. 2003;17(8): Arq Brs Crdiol. 2012; [online].hed rint, PP.0-0

11 Rosuvsttin e cirofirto em cientes com HIV 16. Kumr P, Rodriguez-French A, Thomson M. Prosective study of hyerliidemi in ART-nive sujects tking comivir/cvir (COM/ ABC), COM/nelfinvir (NFV), or stvudine (d4t) lmivudine (3TC) / NFV (ESS 40002). [strct]. 9 th Conference on Retroviruses nd Oortunistic Infections; Ferury 24-48, Settle, WA. 17. Domingos H, Cunh RV, Pnigo AM, Mrtins DM, Elkhoury EB, Souz AS. Metolic effects ssocited to the highly ctive ntiretrovirl thery (HAART) in AIDS tients. Brz J Infect Dis. 2009;13(2): Sosito AC, Crmelli B, Srtori AM, Rmires JA. The liorotein rofile in HIV Infected tients. Brz J Infect Dis. 1997;1(6): Crmelli B, de Bernoche CY, Srtori AM, Sosito AC, Sntos RD, Monchini MC, et l. Hyerliidemi relted to the use of HIV rotese inhiitors: nturl history nd results of tretment with fenofirte. Brz J Infect Dis. 2001;5: Crr A, Smrs K, Chisholm DJ, Cooer DA. Pthogenesis of HIV1- rotese inhiitor ssocited eriherl liodystrohy, hyerliidemi nd insulin resistnce. Lncet. 1998;351(9119): Loes HF. Síndrome metólic: um ordgem multidiscilinr. São Pulo: Atheneu; Souz MF, Roch FM, Mlt DC, Moris Neto OL, Silv Jr JB. Eidemiologi ds doençs do relho circultório no Brsil: um nálise d tendênci d mortlidde. Rev Soc Crdiol Estdo de São Pulo. 2006;16(1): Bozzette SA, Ake CF, Tm HK, Chng SW, Louis TA. Crdiovsculr nd cererovsculr events in tients treted for humn immunodeficiency virus infection. N Engl J Med. 2003;348(8): Moore RD, Keruly JC, Lucs G. Incresing incidence of crdiovsculr disese in HIV- infected ersons in cre [Astrct 132]. 10th Conference on retroviruses nd oortunistic infections. Boston, USA; Henry K, Melroe H, Hueesch J, Hermundson J, Simson J. Atorvsttin nd gemfirozil for rotese-inhiitor-relted liid normlities. Lncet. 1998;352(9133): Knnel WB, Giordno M. Long-term crdiovsculr risk with rotese inhiitors nd mngement of the dysliidemi. Am J Crdiol. 2004;94(7): Clz L, Mnfredi R, Chiodo F. Use of firtes in the mngement of hyerliidemi in HIV infected tients receiving HAART. Infection. 2002;30(1): Stein JH, Merwood MA, Bellehumeur JL, Aeschlimnn SE, Korcrz CE, Underkke GL, et l. Effects of rvsttin on lioroteins nd endothelil function in tients receiving humn immunodeficiency virus rotese inhiitors. Am Hert J. 2004;147(4):E Clz L, Colngeli V, Mnfredi R, Legnni G, Tmellini L, Pocterr D, et l. Rosuvsttin for the tretment of hyerliidemi in HIV-infected tients receiving rotese inhiitors: ilot study. AIDS. 2005;19(10): Stein JH. Mnging crdiovsculr risk in tients with HIV infection. J Acquir Immun Defic Syndr. 2005;38(2): Plcios R, Sntos J, González M, Ruiz J, Vldivielso P, Márquez M, et l. Efficcy nd sfety of torvsttin in the tretment of hyercholesterolemi ssocited with ntiretrovirl thery. J Acquir Immune Def Synd. 2002;30(5): Brro G, Boccr F. Crdiovsculr disese in AIDS. 2 nd ed. Miln: Sringer; Arq Brs Crdiol. 2012; [online].hed rint, PP.0-0