Comparação entre três esquemas de indução da ovulação para inseminação intra-uterina com relação à espessura endometrial e taxa de gravidez

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1 RESUMO Comprção entre três esquems de indução d ovulção pr inseminção intr-uterin com relção à espessur endometril e tx de grvidez 7 Artigos Originis Comprison between three protocols for ovultion Induction in cycles of intruterine insemintion nd relted endometril thickness nd pregnncy rte chieved in ech protocol João Pedro Junqueir Cetno 1, An Márci de Mirnd Cot 2, Éric Becker Alves de Sous 3, Rívi Mr Lmit 4, Leonrdo Augusto Meyer de Mores 5, Lucin Pompermyer Teodoro Aguir 6, Ricrdo Melo Mrinho 7 Objetivo: comprr s txs de grvidez e s espessurs endometriis médis obtids com utilizção de três esquems de indução d ovulção pr inseminção intr-uterin (IIU). Métodos: form vlidos retrospectivmente 110 ciclos de IIU, sendo estes divididos em três grupos, de cordo com o protocolo de indução d ovulção utilizdo: 100 mg de citrto de clomifeno (CC) do 3º o 7º di do ciclo (grupo CC, n=24); crescentou-se o esquem do grupo CC 75 UI de gondotrofin menopáusic humn (hmg) nos dis 3, 5 e 7 do ciclo (grupo CC+hMG, n=29) e hmg isoldo, 75 UI do 3º o 8º di do ciclo (grupo hmg, n=57). Pr nálise esttístic foi utilizdo o teste t de Student pr comprção entre médis e o teste χ 2 pr comprção entre proporções. Resultdos: médi de idde ds pcientes no início do trtmento foi de 33,3 nos (23 40 nos), sendo similr nos três grupos. A espessur endometril médi no di d plicção d gondotrofin coriônic humn (hcg) foi significtivmente mior no grupo hmg (10,2±0,2 mm) em comprção à obtid nos grupos CC e CC + hmg (7,9±0,4 e 8,7±0,2 mm, respectivmente, p<0,001). A tx de gestção clínic médi foi de 18,2%, sendo semelhnte nos três grupos (grupo CC=12,5%; grupo CC+hMG=24,1%; grupo hmg=19,3%). Conclusão: observou-se mior espessur endometril médi com o uso isoldo de hmg em comprção o uso isoldo de CC ou à ssocição CC+hMG. Não form observds diferençs significtivs entre s txs de gestção clínic obtids com os três esquems de indução d ovulção utilizdos (CC isoldo, ssocição de CC e hmg e hmg isoldo). PALAVRAS-CHAVES: Inseminção intr-uterin; Indução d ovulção; Espessur endometril ABSTRACT Purpose: to compre pregnncy rtes nd men endometril thickness obtined with three protocols for induction of ovultion in cycles of intruterine insemintion (IUI). Methods: one hundred nd ten IUI cycles were retrospectively evluted in the study, divided into three groups, ccording to the used ovultion induction protocols: 100 mg clomiphene citrte (CC) on dys 3 to 7 of the cycle (CC group, n=24), 100 mg/dy CC on dys 3 to 7 of the cycle + 75 IU/dy of humn menopusl gondotrophin (hmg) on dys 3, 5 nd 7 of the cycle (CC+hMG group, n=29), nd 75 IU/dy of hmg on dys 3 to 8 of the cycle (hmg group, n=57). Sttisticl nlysis ws performed using Student s t test to compre the mens nd the χ 2 test to compre the rtes. Results were considered sttisticlly significnt t p<0.05. Results: the ptients verge ge t the onset of the first cycle ws yers (men ge, 33.3 yers). There were no sttisticlly significnt differences between groups. The men endometril thickness on the dy of the humn chorionic gondotrophin (hcg) dministrtion ws significntly higher in the hmg group (10.2±0.2 mm), s compred with the CC nd CC+hMG group (7.9±0.4 nd 8.7±0.2 mm, respectively, p<0.001). The overll clinicl pregnncy rte ws 18.2%, nd there were no sttisticlly significnt differences between the groups (CC group=12.5%; CC+hMG group=24.1% nd hmg group=19.3%). Conclusion: the results indicte higher men endometril thickness in the hmg group s compred with the CC group nd the CC+hMG group. There were no significnt differences between clinicl pregnncy rtes obtined with ech protocol (CC, CC+hMG nd hmg). KEYWORDS: Intruterine insemintion; Ovultion induction; Endometril thickness Clínic Pró-Crir / Hospitl Mter Dei Belo Horizonte/MG 1 Diretor Clínico 2,3,4 Membros do corpo clínico 5 Responsável pelo lbortório de Reprodução Assistid 6 Embriologist 7 Diretor Científico Correspondênci: João Pedro Junqueir Cetno Ru Alvreng Peixoto, 1379 Snto Agostinho Belo Horizonte MG Telefone/Fx: (31) e-mil: joopedro@pro-crir.com.br Recebido em: 28/6/2004 Aceito com modificções em: 3/1/2005

2 8 Cetno JPJ, Cot AMM, Sous ÉBA, Lmit RM, Mores LAM, Aguir LPT, Mrinho RM Introdução A inseminção intr-uterin (IIU) tem sido utilizd no trtmento de pcientes com disfunção ovultóri, ftor msculino leve moderdo, ftor cervicl, infertilidde sem cus prente e endometriose 1. As txs de gestção, por ciclo, com o uso d IIU vrim de 8 22%, utilizndo os diversos esquems de indução d ovulção 2-4. Em relção às vntgens d utilizção de drogs indutors d ovulção em ciclos de IIU, met-nálise que vliou eficáci d indução d ovulção previmente à IIU demonstrou mior tx de gestção em pcientes que utilizrm gondotrofins em comprção àquels não trtds com estimulção ovrin 5. Outr revisão 6 vliou o uso do citrto de clomifeno (CC) em csis com infertilidde sem cus prente, relizndo ou não IIU, e demonstrou mior tx de gestção por ciclo de IIU com utilizção do CC em comprção os ciclos não estimuldos. Qundo se compr utilizção de CC ou gondotrofins pr indução d ovulção em ciclos de IIU, os resultdos observdos são bstnte divergentes. Alguns utores demonstrm resultdos semelhntes com utilizção dos dois esquems 7-9. No entnto, outros estudos reltm txs de gestção superiores com utilizção isold de gondotrofins 5,10. A tendênci de obtenção de melhores resultdos com utilizção isold de gondotrofins em comprção o uso do CC e o questionmento respeito do benefício em se utilizr o CC em ciclos de IIU tlvez possm estr relciondos o efeito ntiestrogênico do CC sobre o muco cervicl e o endométrio. Há consenso n litertur no que diz respeito à correlção entre espessur endometril e esquem de indução d ovulção utilizdo, observndo-se mior espessur endometril com utilizção de gondotrofins em comprção à utilizção do CC 11. No entnto, não está estbelecid relção entre espessur endometril e txs de gestção. Segundo Dickey et l. 12 e Tomlinson et l. 13, espessur endometril é um ftor preditivo positivo pr o sucesso d IIU. Por outro ldo, Tsi et l. 14 e Ozçkir et l. 15 não observrm ssocição entre espessur endometril e txs de gestção. O objetivo do presente estudo foi comprr s txs de grvidez clínic e s espessurs endometriis médis obtids com utilizção de três esquems de indução d ovulção pr IIU utilizndo-se CC, CC ssocido gondotrofin menopáusic humn (hmg) ou pens hmg. Métodos Form vlidos retrospectivmente 110 ciclos de IIU relizdos em 61 pcientes. As pcientes form tendids no período de jneiro dezembro de 2002 n Clínic Pró-Crir/Mter Dei (Belo Horizonte). A relizção do estudo foi provd pel Comissão de Étic em Pesquis do Hospitl Mter Dei. Todos os csis form submetidos um propedêutic básic de infertilidde que incluí obrigtorimente espermogrm com morfologi estrit, histerosslpingogrfi e dosgens hormonis (prolctin, TSH e FSH). Os 110 ciclos de IIU form divididos em três grupos de cordo com o protocolo de indução d ovulção utilizdo: grupo CC, 24 ciclos; grupo CC+hMG, 29 ciclos, e grupo hmg, 57 ciclos. As pcientes que receberm CC isoldo (grupo CC) utilizrm 100 mg de CC do 3º o 7º di do ciclo menstrul. No grupo CC+hMG, ssociou-se hmg o CC, n dose de 75 UI um mpol) no 3º, 5º e 7º di do ciclo menstrul. Nos ciclos com utilizção isold de hmg (grupo hmg), s pcientes receberm 75 UI (um mpol) o di, durnte seis dis consecutivos, prtir do 3º di do ciclo menstrul. Ns pcientes dos grupos CC+hMG e hmg, doses dicionis de hmg form dministrds em lguns csos, de cordo com o desenvolvimento foliculr observdo com ultr-sonogrfi endovginl. A monitorizção d indução d ovulção foi relizd por meio de ultr-sonogrfi endovginl, inicid entre o 8º e o 10º di do ciclo menstrul, com intervlo de dois dis entre cd exme. Form vlidos o número e o diâmetro médio dos folículos, ssim como espessur e morfologi do endométrio. Form considerdos pr nálise esttístic os prâmetros ultr-sonográficos observdos no di d dministrção d gondotrofin coriônic humn (hcg). N contgem do número de folículos form incluídos pens os folículos com diâmetro médio mior que 14 milímetros. Pr vlição do endométrio, considerou-se distânci entre s dus interfces endometriis no ponto de mior espessur. Qundo er evidencido pelo menos um folículo com diâmetro médio mior que 18 mm, s pcientes recebim UI de hcg e IIU er relizd em torno de 36 hors pós. As pcientes permnecerm em repouso por um período de 15 minutos. Não foi relizdo nenhum suporte de fse lúte. As mostrs seminis form preprds por meio ds técnics de swim-up ou de grdientes de densidde (Isolte ). Form considerds mostrs

3 Comprção entre três esquems de indução d ovulção pr inseminção intr-uterin... 9 de melhor prognóstico quels com mis de cinco milhões de espermtozóides do tipo A d OMS (Orgnizção Mundil de Súde) por mililitro de sêmen pós o prepro seminl. A dosgem de β-hcg pr dignóstico de grvidez foi relizd 14 dis pós IIU. Um ultrsonogrfi endovginl foi relizd 15 dis pós, pr confirmção d grvidez. Os ddos form comprdos por um nálise esttístic univrid, sendo utilizdo o teste t de Student pr comprção entre médis e o teste χ 2 pr comprção entre proporções, sendo considerdo esttisticmente significtivo um p<0,05. Resultdos A médi de idde ds pcientes no início do trtmento foi de 33,3 nos (23 40 nos), sendo similr nos três grupos (Tbel 1). O tempo médio de infertilidde foi significtivmente menor no grupo hmg (3,0 nos) em relção os grupos CC (3,5 nos) e CC+hMG (4,7 nos), não hvendo diferenç significtiv entre os grupos CC e CC+hMG (Tbel 1). A incidênci de infertilidde primári foi semelhnte nos três grupos (70,8% no grupo CC, 72,4% no grupo CC+hMG e 71,9% no grupo hmg) (Tbel 1). Tbel 1 Idde, tempo e clssificção d infertilidde. Grupo CC Grupo CC + hmg Grupo hmg Idde Tempo de infertilidde Tipo Primári Secundári 33,4±4,6 3,5±0,8 17 (70,8%) 7 (29,2%) 33,1±4,3 4,7±0,5 b 21 (72,4%) 8 (27,6%) 33,4±4,5 3,0±0,3,b 41 (71,9%) 16 (28,1%) p = 0,016; b p = 0,002; CC = citrto de clomifeno; hmg = gondotrofin menopáusic humn. A cus de infertilidde mis freqüente pr indicção d IIU foi o ftor msculino leve moderdo (Tbel 2). As crcterístics do sêmen pós o prepro form semelhntes entre os grupos (Tbel 2). Não se observou diferenç entre os grupos com relção o número de folículos com diâmetro médio mior que 14 mm no di d dministrção do hcg (Tbel 3). A espessur endometril médi obtid foi de 7,9±0,4 mm, 8,7±0,2 mm e 10,2±0,2mm nos grupos CC, CC+hMG e hmg, respectivmente, sendo significtivmente mior no grupo que utilizou pens gondotrofin (grupo hmg) em comprção os grupos CC e CC+hMG (p<0,001; Tbel 3). A tx de gestção clínic médi foi de 18,2%, sendo semelhnte nos três grupos (grupo CC=12,5%; grupo CC+hMG=24,1%; grupo hmg=19,3%; Tbel 3). Tbel 2 Cus d infertilidde e prâmetros do espermogrm pós cpcitção espermátic. Cus Ftor ovultório Ftor msculino ESCA Endometriose Abortmento recorrente Espermogrm pós cpcitção >5 milhões tipo A OMS <5 milhões tipo A OMS Grupo CC 2 (8,3%) 16 (66,7%) 4 (16,7%) 2 (8,3%) 0 (0%) 19 (79,2%) 5 (20,8%) Grupo CC + hmg 9 (31%) 12 (41,4%) b 3 (10,3%) 3 (10,3%) 2 (6,9%) 22 (75,9%) 7 (24,1%) p = 0,03; b p = 0,03; CC = citrto de clomifeno; hmg = gondotrofin menopáusic humn; ESCA = Esterilidde sem cus prente. Grupo hmg 7 (12,3%) 37 (64,9%) b 7 (12,3%) 4 (7%) 2 (3,5%) 44 (77,2%) 13 (22,8%) Tbel 3 Espessur endometril, número de folículos e tx de gestção clínic em ciclos de inseminção intr-uterin utilizndo-se diferentes esquems de indução d ovulção. Endométrio (mm) Número de folículos Tx de gestção clínic Grupo CC 7,9 ± 0,4 2,8 ± 1,0 12,5% p<0,001; b p<0,001; CC = citrto de clomifeno; hmg = gondotrofin menopáusic humn. Grupo CC + hmg 8,7 ± 0,2 b 2,9 ± 0,3 24,1% Grupo hmg 10,2 ± 0,2,b 3,0 ± 0,2 19,3%

4 10 Cetno JPJ, Cot AMM, Sous ÉBA, Lmit RM, Mores LAM, Aguir LPT, Mrinho RM Discussão A indução d ovulção seguid de IIU é trtmento simples, com poucs complicções e de bixo custo, presentndo tx de gestção stisftóri qundo bem indicdo. O CC e s gondotrofins são s drogs mis utilizds pr terpi de indução d ovulção em ciclos de IIU. Os resultdos deste estudo não demonstrrm diferençs significtivs entre s txs de gestção clínic por ciclo de IIU obtids com os diferentes esquems de indução d ovulção utilizdos (12,5, 24,1 e 19,3% com CC, CC+hMG e hmg, respectivmente). Estes resultdos são semelhntes os obtidos por Check et l. 7 (18,2% com CC e 13,3% com hmg) e por Ecochrd et l. 8 (11,1% com CC e 10,7% com hmg isoldo, p=0,9). No entnto, Mtorrs et l. 10 reltrm tx de gestção significtivmente mior com utilizção de gondotrofins em comprção o uso do CC (14,4% versus 6,1%, p=0,004; OR: 2,6; IC 95%: 1,3 5,1). Assim como em outros estudos 11, observouse neste estudo que espessur endometril médi er mior com utilizção isold de gondotrofin em comprção à espessur endometril médi obtid com os outros dois esquems de indução d ovulção. O fto de se ter observdo menor espessur endometril médi com o uso do CC isoldo (7,9±0,4 mm) ou ssocido o hmg (8,7±0,2 mm) pode ser explicdo pelo efeito ntiestrogênico do CC sobre o endométrio. Gonen e Csper 11 demonstrrm espessur endometril mior em pcientes que utilizrm hmg isoldo em comprção o grupo que utilizou ssocição CC e hmg. Segundo Dickey et l. 12, espessur endometril está inversmente relciond às doses de CC utilizds. Estes utores tmbém observrm menor espessur endometril médi em pcientes que utilizrm CC em ssocição o hmg em comprção às pcientes que utilizrm pens hmg (7,9 mm vs 9,4 mm). De cordo com Tsi et l. 14, Ozçkir et l. 15 e Nuoju-Huttunen et l. 16, não há influênci significtiv d espessur endometril sobre s txs de gestção. Nuoju-Huttunen et l. 16, o vlirem os ftores prognósticos relciondos à IIU e à indução com CC ssocido o hmg em 924 ciclos, não demonstrrm ssocição entre espessur endometril e tx de gestção por ciclo. No estudo de Tsi et l. 14, espessur endometril no grupo ds mulheres que engrvidrm e ns que não engrvidrm foi, respectivmente, 12,1±2,6 mm e 11,0±2,9 mm (p>0,05), não tendo sido, portnto, espessur endometril um prâmetro preditivo do sucesso do trtmento. No entnto, outros estudos demonstrrm relção entre espessur endometril médi e tx de gestção. Tomlinson et l. 13, em nálise retrospectiv de 260 ciclos de IIU, vlirm os preditores pr o sucesso do trtmento. Dentre s vriáveis nlisds, observou-se que espessur endometril, número de folículos, tempo de infertilidde e porcentgem de espermtozóides progressivos form os principis preditores de sucesso d IIU. Dickey et l. 12, o nlisrem espessur endometril e tx de gestção em 474 ciclos de IIU, não observrm nenhum grvidez em pcientes com endométrio com menos de 6 mm de espessur. A tx de gestção por ciclo foi de 12,6% em pcientes com endométrio 9 mm e de 6,9% em pcientes com espessur endometril entre 6 e 8 mm 12. No presente estudo, observou-se mior espessur endometril médi com o uso isoldo de hmg em comprção o uso isoldo de CC ou à ssocição CC + hmg. Não form observds diferençs entre s txs de gestção clínic obtids com os três esquems de indução d ovulção utilizdos (CC isoldo, ssocição de CC e hmg e hmg isoldo). Como médi de idde, o número de folículos e o resultdo pós cpcitção do sêmen form semelhntes nos três grupos, podemos supor que tendênci à menor tx de gestção observd no grupo CC (CC isoldo) poss estr relciond à menor espessur endometril médi observd neste grupo. Referêncis 1. Allen NC, Herbert CM 3 rd, Mxson WS, Rogers BJ, Dimond MP, Wentz AC. Intruterine insemintion: criticl review. Fertil Steril. 1985; 44: Sunde A, Khn JA, Molne K. Intruterine insemintion: Europen collbortive report. Hum Reprod. 1988; 3 (Suppl 2): Peterson CM, Htsk HH, Jones KP, Poulson AM Jr, Crrell DT, Urry RL. Ovultion induction with gondotropins nd intruterine insemintion compred with in vitro fertiliztion nd no therpy: prospective, nonrndomized, cohort study nd met-nlysis. Fertil Steril. 1994; 62: Brzechff PR, Dneshmnd S, Buylos RP. Sequentil clomiphene citrte nd humn menopusl gondotrophin with intruterine insemintion: the effect of ptient ge on clinicl outcome. Hum Reprod. 1998; 13: Hughes EG. The effectiveness of ovultion induction nd intruterine insemintion in the tretment of persistent infertility: met-nlysis. Hum Reprod. 1997; 12:

5 Comprção entre três esquems de indução d ovulção pr inseminção intr-uterin Hughes EG, Vndekerckhove P. Clomiphene citrte versus plcebo or no tretment. In Unexplined Subfertility [computer progrm]. Oxford: Updte Softwre; 1996 (Review n. 2). 7. Check JH, Dvies E, Adelson H. A rndomized prospective study compring pregnncy rtes following clomiphene citrte nd humn menopusl gondotrophin therpy. Hum Reprod. 1992; 7: Ecochrd R, Mthieu C, Royere D, Blche G, Rbilloud M, Czyb JC. A rndomized prospective study compring pregnncy rtes fter clomiphene citrte nd humn menopusl gondotropin before intruterine insemintion. Fertil Steril. 2000; 73: Dickey RD, Tylor SN, Lu PY, Srtor BM, Rye PH, Pyrsk R. Reltionship of follicle numbers nd estrdiol levels to multiple implnttion in 3,608 intruterine insemintion cycles. Fertil Steril. 2001; 75: Mtorrs R, Diz T, Corcostegui B, Rmón O, Pijon JI, Rodriguez-Escudero FJ. Ovrin stimultion in intruterine insemintion with donor sperm: rndomized study compring clomiphene citrte in fixed protocol versus highly purified urinry FSH. Hum Reprod. 2002; 17: Gonen Y, Csper RF. Sonogrphic determintion of possible dverse effect of clomiphene citrte on endometril growth. Hum Reprod. 1990; 5: Dickey RP, Olr TT, Tylor SN, Curole DN, Mtulich EM. Reltionship of endometril thickness nd pttern to fecundity in ovultion induction cycles: effect of clomiphene citrte lone nd with humn menopusl gondotropin. Fertil Steril. 1993; 59: Tomlinson MJ, Amissh-Arthur JB, Thompson KA, Ksrie JL, Bentick B. Prognostic indictors for intruterine insemintion (IUI): sttisticl model of IUI success. Hum Reprod. 1996; 11: Tsi HD, Chng CC, Hsieh YY, Lee CC, Lo HY. Artificil insemintion. Role of endometril thickness nd pttern, of vsculr impednce of the spirl nd uterine rteries, nd of the dominnt follicle. J Reprod Med. 2000; 45: Ozçkir HT, Göker EN, Terek MC, et l. Reltionship of follicle number, serum estrdiol level, nd other fctors to clinicl pregnncy rte in gondotropin-induced intruterine insemintion cycles. Arch Gynecol Obstet. 2002; 266: Nuoju-Huttunen S, Toms C, Bloigu R, Tuomivr L, MrtikinenH. Intruterine insemintion tretment in subfertility: n nlysis of fctors ffecting outcome. Hum Reprod. 1999; 14: