Evolução dos linfomas não-hodgkin na criança: análise do estado nutricional e de outros fatores prognósticos

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1 400 Jornal /96/72-06/400 d Pdiatria - Vol. 72, Nº6, 1996 Jornal d Pdiatria Copyright 1996 by Socidad Brasilira d Pdiatria ARTIGO ORIGINAL Evolução dos linfomas não-hodgkin na criança: anális do stado nutricional d outros fators prognósticos Non-Hodgkin s lymphoma in childrn: analysis of nutritional status and othr prognostic factors Rosângla C. Alvim 1, Cláudio J. Msquita 2, Tatiana A. Crquira 3, Marcos B. Viana 4 Rsumo A influência do stado nutricional d outros fators prognósticos para a sobrvida d 43 crianças com linfoma não- Hodgkin foi invstigada num studo rtrospctivo. A idad mdiana foi d 5,3 anos. A maioria tinha donça abdominal avançada do tipo histológico difuso indifrnciado, sgundo a classificação d Rappaport. O tmpo mdiano d sguimnto foi d 4,7 anos (variação d 0,1 a 12,9). A probabilidad stimada d sobrvida aos 5 10 anos foi d 69,0% ± 7,0%. As variávis dsfavorávis foram complicaçõs mtabólicas, uso do protocolo LSA 2 L 2 (Sloan-Kttring Hospital), irrsscabilidad tumoral, idad infrior a dois anos stádios avançados (III IV). O stado nutricional não influnciou na duração da sobrvida. Ocorrram oito óbitos prcocs, cinco dos quais m pacints com donça abdominal irrsscávl tipo Burkitt altas dosagns d ácido úrico; todos haviam rcbido dos lvada, não fracionada, d ciclofosfamida nos primiros quatro anos do studo sofrram complicaçõs mtabólicas qu provavlmnt lvaram ao óbito. Os autors conclum qu a sobrvida obsrvada assmlha-s à da litratura ; o stado nutricional não influnciou na duração da sobrvida; a alta porcntagm d óbitos dos primiros dias do tratamnto dv tr sido causada plos fitos tóxico-mtabólicos da ciclofosfamida m alta dos não fracionada, mas outros fators advrsos stavam igualmnt prsnts. J. pdiatr. (Rio J.). 1996; 72(6): : linfomas não- Hodgkin, fators prognósticos, dsnutrição. Abstract Th influnc of th nutritional status and othr prognostic factors on th survival of 43 childrn with non-hodgkin s lymphoma was invstigatd in a rtrospctiv study. Th mdian ag was 5.3 yars. Most childrn had advancd abdominal disas and Rappaport s diffus undiffrntiatd typ. Th mdian tim of follow-up was 4.7 yars (0.1 to 12.9 yars). Th stimatd probability of 5 and 10-yar survival was 69% ± 7%. Th unfavorabl prognostic factors wr mtabolic disturbancs, tratmnt with th LSA 2 L 2 protocol, unrsctabl tumoral mass, ag blow 2 yars and stag III or IV disas. Th nutritional status did not influnc th outcom. Eight childrn did within th first days of hospital admission; fiv had xtnsiv abdominal Burkitt s typ lymphoma with lvatd uric acid concntration. All had bn tratd with nonfractionatd high-dos cyclophosphamid in th first four yars of th study and had mtabolic complications which probably ld to thir dath. Th authors conclud that th ovrall survival is similar to that rportd in th litratur; th nutritional status did not influnc th outcom; th high frquncy of arly dath in th first days of tratmnt was probably du to th toxic-mtabolic ffcts of nonfractionatd high-dos cyclophosphamid, but othr advrs factors wr clarly associatd. J. pdiatr. (Rio J.). 1996; 72(6): : non Hodgkin's lymphoma, prognostic factors, malnutrition. 1. Profssora Assistnt Mstr m Mdicina - Dpto. d Pdiatria da Faculdad d Mdicina da Univrsidad Fdral d Minas Grais. 2. Acadêmico do último ano da Faculdad d Mdicina da Univrsidad Fdral d Minas Grais. 3. Médica Rsidnt m Clínica Médica do Hospital Smpr - Blo Horizont/MG. 4. Profssor Titular Doutor m Mdicina - Dpartamnto d Pdiatria da Faculdad d Mdicina da Univrsidad Fdral d Minas Grais Srviço d Hmatologia do Hospital das Clínicas da Univrsidad Fdral d Minas Grais. Part dsta psquisa foi financiada plo CNPq / Pró-ritoria d Psquisa da UFMG. Introdução O diagnóstico, tratamnto acompanhamnto sistmatizados d crianças com donças hmatológicas tivram início no Hospital das Clínicas da Univrsidad Fdral d Minas Grais no ano d A dcisão d dsnvolvr st studo surgiu da ncssidad d avaliar os rsultados do tratamnto d crianças com Linfomas não- Hodgkin (LNH) acompanhadas plo Srviço d Hmatologia daqula Instituição há crca d 12 anos. A inclusão 400

2 Evolução dos linfomas não-hodgkin na criança... - Alvim, RC t alii Jornal d Pdiatria - Vol. 72, Nº6, no studo da anális do stado nutricional como possívl fator prognóstico para a sobrvida foi dcorrnt da obsrvação - compartilhada plos spcialistas da ára - d qu a dsnutrição dificultaria o tratamnto dssas crianças, sja diminuindo a tolrância à quimiotrapia, sja prdispondo a infcçõs mais frqünts mais gravs qu xigm hospitalizaçõs mais prolongadas. A qustão não rspondida ra s as dificuldads trazidas pla dsnutrição implicavam m mnor sobrvida dsss pacints. A influência dsfavorávl da dsnutrição na volução das lucmias linfoblásticas agudas foi dmonstrada m studos rcnts 1,2. No ntanto, são scassos na litratura rvisada por 10 anos os studos dss aspcto no qu s rfr aos LNH na infância, faltando, na maioria dos casos, anális statística adquada do significado dss possívl fator prognóstico. Para s avaliar o papl da dsnutrição como possívl fator prognóstico advrso, outras variávis nvolvidas foram studadas divrsas publicaçõs foram rvistas no intuito d comparar os rsultados ncontrados. Portanto, os objtivos do studo foram: vrificar o prognóstico gral dos LNH m 43 crianças tratadas no Hospital das Clínicas da Univrsidad Fdral d Minas Grais no príodo ; vrificar s o stado nutricional xrcu influência na sobrvida dsss pacints; analisar a intrrlação do stado nutricional com outros fators prognósticos, avaliando o impacto d cada um dls na duração da sobrvida. Métodos Casuística O studo dsnvolvu-s através da rvisão d prontuários. Os critérios d inclusão foram: idad infrior a 14 anos; LNH primário, ou sja, não scundário à noplasia prévia; diagnóstico cito-histológico d LNH fito m matrial tumoral, linfonodo priférico ou líquido noplásico; mdula óssa com porcntagm d blastos no máximo igual a 25% (os casos com taxas supriors foram considrados como lucmias linfoblásticas agudas xcluídos do studo). Após anamns xam físico complto, com idntificação da localização provávl do acomtimnto primário, foram ralizados: hmograma complto; dosagns séricas d dsidrognas láctica (LDH) (ralizada a partir d 1987), ácido úrico, uréia, cratinina, fosfatas alcalina transaminass; atividad d protrombina; studo radiológico do tórax; studo radiológico da fac do jolho nos pacints com tumoraçõs nssas rgiõs; tomografia computadorizada do abdom fac (ss xam não ra disponívl na Instituição nos primiros anos d acompanhamnto dos pacints foi, portanto, ralizado somnt m alguns casos); ultra-sonografia abdominal; aspiração d mdula óssa para milograma (uma aspiração, na maioria dos casos, na crista ilíaca postrior). O sistma d stadiamnto adotado foi o do St. Jud Childrn s Rsarch Hospital, proposto por Murphy m Nos pacints com tumors abdominais pqunos bm dlimitados foi ralizada rsscção tumoral total ou parcial; naquls com donças irrsscávis, a laparotomia foi fita para biópsia. Em alguns casos com ascit, procdu-s à paracnts studo citológico do líquido. Nos casos d aprsntação mdiastinal, a toracotomia não foi ncssária, já qu havia drram plural ou linfoadnomgalia suprficial significativa; foram ntão ralizados toracocnts studo citológico do líquido, ou biópsia linfonodal. Nos pacints com aprsntação facial, cutâna ou linfonodal suprficial foi fita biópsia do tumor ou do linfonodo. Fito o diagnóstico d LNH, foram ralizados milograma punção lombar para stadiamnto. Foi usada a classificação modificada d Rappaport 4. As lâminas d diagnóstico d 37 pacints foram rvistas para ss studo por dois profssors do Dpartamnto d Anatomia Patológica Mdicina Lgal da Faculdad d Mdicina da Univrsidad Fdral d Minas Grais. Em sis pacints ssa rvisão não foi possívl, já qu o diagnóstico havia sido fito m líquido plural ou ascítico as lâminas dtrioraram-s. Tratamnto d suport: nutrição parntral foi fita m alguns dos pacints com dsnutrição vidnt nos qu passaram por príodos mais prolongados d jjum por príodos variávis gralmnt curtos. Os pacints nutropênicos fbris com ou sm procssos infcciosos vidnts foram hospitalizados tratados com antibioticotrapia intravnosa visando grms agrssivos frqüntmnt oportunistas, sndo imprativa a tntativa d isolamnto do grm causador. As infcçõs por hrps-vírus foram diagnosticadas clinicamnt tratadas com aciclovir. A associação trimthoprim-sulfamtozaxol foi usada d forma intrmitnt para profilaxia d infcção plo Pnumocistis carinii. Antibioticotrapia profilática nos príodos d nutropnia, para prvnção d outros procssos infcciosos, não foi fita por falta d suport na litratura quanto a ssa conduta m crianças. Todos os pacints rcbram tratamnto para strongiloidías ascaridías, indpndntmnt do isolamnto dsss parasitas nas fzs. Os pacints com taxas d hmoglobina infriors a 10,0 g/dl ao diagnóstico rcbram concntrados d hmácias. Um pacint com nutropnia svra rcbu concntrados d lucócitos na tntativa d controlar uma spticmia. O uso d outros hmodrivados não foi ncssário. A indicação d transfusão d concntrados d hmácias durant o rstant do tratamnto ficou na dpndência d cada caso. Todos os pacints rcbram hidratação vnosa abundant (dois a três litros/m²) alopurinol nos primiros dias. Hmodiális ants do início da quimiotrapia foi ralizada m alguns dos pacints com função rnal compromtida. Alcalinização urinária com bicarbonato d sódio foi usada m todos os pacints nos primiros anos do studo, mas postriormnt ssa conduta foi individualizada, dpndndo da massa tumoral da dosagm do

3 402 Jornal d Pdiatria - Vol. 72, Nº6, 1996 ácido úrico d cada pacint. Essas condutas foram sistmatizadas m forma d protocolo a partir d Tratamnto quimiotrápico: até o ano d 1987, o protocolo adotado plo Srviço d Hmatologia para todos os LNH foi uma modificação do protocolo LSA 2 L 2, utilizado no Mmorial Sloan-Kttring Cancr Cntr 5,6, administrado num tmpo total idal d 118 smanas, dtalhado na Figura 1. Os pacints qu sofrram rcidivas rcbram, a partir dlas, protocolos altrnativos qu não srão abordados. Três pacints continuaram su tratamnto m outra Instituição; dois foram tratados com o protocolo proposto por Ziglr m , o outro com um protocolo não idntificado. A partir d l987, o Srviço d Hmatologia adotou, com algumas modificaçõs, os protocolos do Grupo Cooprativo Almão Brlin-Frankfurt-Münchn (BFM), usados difrntmnt caso o LNH foss do tipo histológico indifrnciado ou linfoblástico, já qu a imunofnotipagm não ra disponívl no studo como lmnto dtrminant para dcisão trapêutica. Esss protocolos são os Evolução dos linfomas não-hodgkin na criança... - Alvim, RC t alii msmos usados no tratamnto das lucmias linfoblásticas agudas, conform as Figuras 2 3 8,9. O intrvalo idal ntr os blocos nas donças indifrnciadas foi d 15 dias, a contar do início do bloco antrior, intrvalo ss frqüntmnt alargado dvido à dprssão mdular causada plo ciclo antrior. A fas d manutnção das donças linfoblásticas constou da administração d 6-mrcaptopurina mthotrxat orais, nas dosagns rspctivas d 50mg/m²/dia 20 mg/ m²/smana, stndndo-s até qu fossm compltados dois anos d tratamnto. Para quaisqur dos squmas mprgados, o uso da quimiotrapia xigiu prcauçõs spciais: não ultrapassagm da dos acumulada d 500 mg/m² d daunorrubicina; hidratação vnosa concomitant ao uso d ciclofosfamida; modificaçõs trapêuticas dvido a ração alérgica a alguma droga. Variávis analisadas: foram analisadas as sguints variávis xplicativas: idad, sxo, stado nutricional (vr a sguir), procdência, aprsntação tumoral primária, tipo d intrvnção cirúrgica nas donças abdominais, tipo histológico, stádio, númro d lucócitos d INDUÇÃO CONSOLIDAÇÃO Prdnisona v.o. (60 mg/m 2 /dia) Mthotrxat Intratcal * Mthotrxat Intratcal Daunorrubicina i.v. (40 mg/m 2 ) Vincristina i.v. (1,5 mg/m 2 ) Ciclofosfamida i.v. (1200 mg/m 2 ) dias * 12mg, 10mg, 8mg 6mg, rspctivamnt, m crianças com idad suprior a três anos, ntr dois três anos, ntr um dois anos, infrior a um ano. 6-mrcaptopurina v.o. (75 mg/m 2 /dia) Citosina-arabinosid subcutâna (100 mg/m 2 /dia m 2 doss) smanas PROFILAXIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL MANUTENÇÃO Mthotrxat Intratcal 6-mrcaptopurina v.o. (25 mg/m 2 /dia) Radiotrapia craniana * Mthotrxat v.o. (10 mg/m 2 /dia) Ciclofosfamida i.v. (600 mg/m 2 ) Citosina-arabinosid subcutâna (100 mg/m 2 ) Daunorrubicina i.v. (40 mg/m 2 ) * 6-mrcaptopurina v.o. (300 mg/m 2 /dia) Vincristina i.v. (1,5 mg/m 2 ) ** smanas * dos total d 24 Gy 18 Gy, rspctivamnt, m crianças com idad igual ou suprior, infrior a dois anos. smanas * foi substituída por ciclofosfamida quando atingiu a dos d 500 mg/ m 2. ** rinicia-s ss squma, sqüncialmnt, até atingir o tmpo d manutnção d 104 smanas. Figura 1 - Protocolo LSA 2 L 2 modificado, do Mmorial Sloan-Kttring Cancr Cntr

4 Evolução dos linfomas não-hodgkin na criança... - Alvim, RC t alii Jornal d Pdiatria - Vol. 72, Nº6, PRÉ-FASE BLOCO B Prdnisona v.o. (30 mg/m 2 /dia) MADIT * Vincristina i.v. (1,5 mg/m 2 ) Ciclofosfamida i.v. (200 mg/m 2 ) Dxamtasona v.o. (10 mg/m 2 /dia) Vincristina i.v. (1,5 mg/m 2 ) Adriamicina i.v. (25 mg/m 2 ) Mthotrxat i.v. (500 mg/m 2 )* Ácido folínico i.v. (12 mg/m 2 ) dias * MADIT - Mthotrxat (msmas doss citadas no LSA2L2) + citosina-arabinosid (30 mg/m 2, máximo d 50 mg) + dxamtasona ( 2 mg / m 2, máximo d 2 mg) injtados intratcalmnt. MADIT Ciclofosfamida i.v. (200 mg/m 2 ) dias * 1/10 da dos m "push" 9/10 m infusão contínua d 24 horas. BLOCO A MANUTENÇÃO Dxamtasona v.o. (10 mg/m 2 /dia) Vincristina i.v. (1,5 mg/m 2 ) Tniposid i.v. (100 mg/m 2 ) Citosina-arabinosid i.v. (300 mg/m 2 /dia) m 2 doss Mthotrxat i.v. (500 mg/m 2 ) Ácido folínico i.v. (12 mg/m 2 ) MADIT Ciclofosfamida i.v. (200 mg/m 2 ) bloco B bloco A dias Prdnisona v.o. (60 mg/ m 2 / dia) Mthotrxat i.v. (300 mg/m 2 ) MADIT Vincristina i.v. (1,5 mg/m 2 ) Ciclofosfamida i.v. (1000 mg/m 2 ) dias d cada ciclo d manutnção * rinicia-s ss squma, sqüncialmnt, até atingir o tmpo idal d manutnção d 40 smanas. Figura 2 - Protocolo BFM modificado, para LNH do tipo histológico indifrnciado linfócitos ao diagnóstico, dosagns séricas iniciais d ácido úrico d cratinina, protocolo quimiotrápico, nutrição parntral, complicaçõs mtabólicas clínicas / ou laboratoriais. O protocolo Ziglr foi analisado junto ao BFM por tr caractrísticas mais smlhants a st do qu m rlação ao LSA 2 L 2, com xcção da anális das complicaçõs mtabólicas, m qu foi incluído junto ao protocolo LSA 2 L 2 por ambos usarm ciclofosfamida não fracionada. A anális d algumas variávis prognósticas não foi fita por stas não srm disponívis na Instituição durant todo o studo (caractrizaçõs imunofnotípica citognética) ou part dl (dosagm sérica d LDH). Avaliação do stado nutricional: Os scors Z para pso statura tivram como rfrência as curvas gradas a partir dos dados do National Cntr of Halth Statistics. Os cálculos foram fitos plo subprograma Nutritional Anthropomtry do pacot statístico EPI INFO 11. Foi adotado um ponto d cort para a caractrização da dsnutrição m Z = -2,0 (dois dsvios padrão abaixo da mdiana da população rfrência), conform orintação da Organização Mundial da Saúd 12. Métodos statísticos: o stimador do produto-limit d Kaplan-Mir para a função d sobrvida foi utilizado para analisar a influência d cada variávl na duração da sobrvida global 10. O tst do logrank foi utilizado para comparação statística ntr as curvas d crianças prtncnts a difrnts stratos d uma variávl. Os pacints vivos na época da anális (23/12/1993) ou qu abandonaram o tratamnto foram considrados cnsurados. A possívl associação d variávis prognósticas foi tstada plo tst do qui-quadrado. Quando uma das células das tablas contingnciais continha um valor sprado mnor qu cinco, mprgou-s o tst xato d Fishr, adotando-s smpr o valor bicaudal d p.

5 404 Jornal d Pdiatria - Vol. 72, Nº6, 1996 Evolução dos linfomas não-hodgkin na criança... - Alvim, RC t alii INDUÇÃO Prdnisona v.o. (60 mg/m 2 ) Vincristina i.v. (1,5 mg/m 2 ) Daunorrubicina i.v. (25 mg/m 2 ) L-asparginas i.m. ( u./m 2 ) Ciclofosfamida i.v. (1 g/m 2 ) 6-Mrcaptopurina v.o. (60 mg/m 2 ) Citosina-arabinosid i.v. (75 mg/m 2 ) FASE I FASE II MADIT smanas CONSOLIDAÇÃO MADIT Mthotrxat i.v. (500 mg/m 2 ) Ácido folínico i.v. (12 mg/m 2 ) 6-mrcaptopurina v.o. (25 mg/m 2 ) Citosina-arabinosid i.v. (300 mg/m 2 ) Tniposid i.v. (150 mg/m 2 ) smanas Figura 3 - Protocolo BFM modificado para LNH do tipo histológico linfoblástico O modlo multivariado d Cox 13 foi utilizado para ajustar a influência na sobrvida d variávis associadas. Foram considrados statisticamnt significativos valors d p < 0,05. Para fito d discussão, foram igualmnt rlatadas as probabilidads situadas ntr 0,05 0,1. Casuística: os pacints studados foram 43 crianças com LNH diagnosticadas plo Srviço d Hmatologia no príodo d 02/02/1981 a 23/09/1992, tratadas acompanhadas até 23/12/1993. O tmpo mdiano d sguimnto para os pacints qu não voluíram para o óbito foi 4,7 anos (0,1 a 12,9 anos). A distribuição dos casos por príodos trianuais foi 28%, 28%, 23% 21%. A rlação masculino/fminino foi d 2,3. A idad mdiana foi 5,3 anos, sndo qu 79% das crianças tinham ntr dois 10 anos, 14% mais d 10 anos 7% mnos d dois anos d idad. Trinta quatro pacints (79,1 %) procdram d zona urbana, oito (18,6 %) d zona rural uma (2,3 %) não tv sua procdência sclarcida nos prontuários. Vint nov pacints (67,0%) foram considrados utróficos 14 (33,0%) dsnutridos quanto ao scors ZPESO. Quanto aos scors ZEST, 4 (9,3%) ram dsnutridos, sndo qu sis crianças não tinham afrição da statura. Em 69,8% dos pacints a aprsntação primária foi abdominal, m 11,6% mdiastinal, m 4,7% abdominal + mdiastinal, m 9,3% facial, m 2,3% linfonodal suprficial m 2,3% cutâna. Nas cinco aprsntaçõs mdiastinais foi fita punção d líquido plural m duas biópsia d linfonodo suprficial m três. Nas quatro aprsntaçõs

6 Evolução dos linfomas não-hodgkin na criança... - Alvim, RC t alii Jornal d Pdiatria - Vol. 72, Nº6, faciais na cutâna foi fita biópsia das lsõs. Em 50% dos pacints com tumoração abdominal prdominant foi fita biópsia, m 25% rsscção total, m 9,4% rsscção parcial m 12,6% punção d líquidos noplásicos. Das crianças com aprsntação tumoral abdominal, sis aprsntavam invaginação intstinal. Quanto ao stadiamnto, 26% dos casos ram d stádios localizados (4,7% I 21,0% II) 74,3% d stádios avançados (67,3% III 7,0% IV). O padrão histológico foi difuso m todos os casos: 60,5% indifrnciados (53,5% Burkitt 7,0% não-burkitt), 30,2% linfoblásticos, 4,7% histiocíticos 4,7% inclassificávis. A lucomtria inicial variou d a , com mdiana d /mm³. O númro inicial d linfócitos variou d 398 a , com mdiana d 3.360/mm³. As dosagns d ácido úrico tivram variação d 1,7 a 22,0 mdiana d 6,0 mg/dl, com 64,1% dos valors sndo infriors 35,9% iguais ou supriors a 7,0 mg/dl. As dosagns d cratinina (variação d 0,2 a 3,5 mdiana d 0,82) foram iguais ou infriors a 1,2 mg/dl m 86% dos pacints supriors m 14%. O squma BFM foi utilizado m 18 pacints (41,8%), o LSA2L2 m 20 (46,4%) o squma Ziglr m 2 (4,7%). Um pacint rcbu squma qu não s ncaixou m protocolo conhcido. Dois pacints (4,7%) falcram ants do início da quimiotrapia. O uso d trimthoprim-sulfamtozaxol para profilaxia d acomtimnto plo Pnumocistis carinii foi fito m todas as crianças qu rcbram o squma BFM, com xcção d quatro. Onz pacints (25,6 %) fizram nutrição parntral na primira intrnação por príodos d tmpo variávis. Dz pacints (23,2 %) sofrram intrcorrências mtabólicas d tipo gravidad variávis. Dois dls fizram hmodiális ants do início do tratamnto. Rsultados Evolução: a Tabla 1 rsum a volução gral até 23/ 12/1993 dos 43 pacints admitidos no studo. A rmissão complta nos primiros 30 dias d tratamnto foi d 76%. Excluindo-s os oito pacints qu falcram prcocmnt, a rmissão foi d 95%. Tabla 1 - Evolução gral dos 43 pacints com LNH admitidos no studo Total d pacints admitidos no studo 43 Óbitos ants do início da quimiotrapia 02 Óbitos durant a fas inicial da quimiotrapia 06 Rsistência primária à quimiotrapia óbito 01 Total d pacints qu alcançaram a rmissão 34 Rcaídas com óbito 03 Óbito m rmissão 01 Sm follow-up 02 Ainda sob tratamnto 01 Atualmnt m rmissão complta sm quimiotrapia 27 A Tabla 2 rsum os 13 óbitos o momnto m qu ocorrram. Tabla 2 - Momnto d ocorrência dos 13 óbitos dos pacints com LNH, m rlação à quimiotrapia Óbito m rlação à quimiotrapia N % Ants do início 2 15,3 No início da indução 6 46,2 Rsistência primária 1 7,7 Em rmissão 1 7,7 Em rcidiva 3 23,1 Total ,0 As duas crianças qu falcram ants do início da quimiotrapia foram admitidas m prcário stado gral, ram portadoras d donça abdominal xtnsa, diagnosticada por biópsia, do tipo histológico indifrnciado. Das sis crianças qu falcram nos primiros oito dias d quimiotrapia, cinco aprsntavam donça abdominal irrsscávl do tipo Burkitt, tinham dosagns d ácido úrico supriors a 7,0 mg/dl, foram tratadas nos primiros quatro anos do studo, rcbram o protocolo LSA 2 L 2 tivram complicaçõs mtabólicas gravs. A anális d algumas variávis com possívl papl prognóstico dsfavorávl na volução dssas cinco crianças qu falcram prcocmnt, m rlação ao total das 16 crianças com grands massas irrsscávis do tipo histológico indifrnciado qu rcbram quimiotrapia, mostrou valor statístico advrso para o uso d protocolos (LSA 2 L 2 Ziglr) com ciclofosfamida m dos alta não fracionada (p = 0,034), conform mostra a Tabla 3. Tabla 3 - Associação dos óbitos com a forma d administração da ciclofosfamida nas 16 crianças com LNH portadoras d grands massas não rsscadas do tipo histológico indifrnciado* Ciclofosfamida Ciclofosfamida Total não fracionada fracionada óbito não óbito * p = 0,034 Total A criança qu falcu m rmissão tinha donça facial do tipo Burkitt, ntrou m rmissão tardiamnt falcu no quinto mês d quimiotrapia, aprsntando pancitopnia provávl spticmia. As três crianças qu falcram m rcidiva tinham donça do tipo linfoblástico, sndo duas mdiastinais uma abdominal xtnsa com acomtimnto do sistma nrvoso cntral.

7 406 Jornal d Pdiatria - Vol. 72, Nº6, 1996 Evolução dos linfomas não-hodgkin na criança... - Alvim, RC t alii Sobrvida: a curva d sobrvida global dos 43 pacints, sgundo o método d Kaplan-Mir, stá aprsntada na Figura 4. A probabilidad stimada d sobrvida global (simplsmnt dsignada por sobrvida daqui por diant) foi 69,0% ± 7,0% a partir dos três anos d diagnóstico, já qu a curva, após st intrvalo, torna-s uma rta paralla ao ixo do tmpo (platau). O maior tmpo d sguimnto foi 12,9 anos. % S o b r v i v n t s Sobrvida global das 43 crianças com LNH n = 43 Tmpo (anos) Figura 4 - Curva d sobrvida das 43 crianças com LNH acompanhadas plo Srviço d Hmatologia do Hospital das Clínicas da UFMG no príodo Anális dos indicadors nutricionais Escor Z para o pso (ZPESO): considrando-s o ponto d cort d Z = -2,0 (dois dsvios padrão abaixo da mdiana para idad sxo) para avaliação da dsnutrição, a sobrvida das 14 crianças dsnutridas foi 71,5% ± 12,1%, das 29 crianças utróficas 68,2% ± 8,9 % (p = 0,91). As curvas d sobrvida d acordo com o stado nutricional são mostradas na Figura 5. Escor Z para a statura (ZEST): considrou-s também o ponto d cort d Z = -2,0, foram xcluídas as sis crianças m cujos prontuários não havia anotação dss dado. A sobrvida foi 50,0% ± 25,0% para os quatro pacints com ZEST < -2,0 74,9% ± 7,7% para as 33 crianças com ZEST > -2,0 (p = 0,205). As curvas d sobrvida stão ilustradas na Figura 6. As variávis qu s mostraram associadas com o stado nutricional d forma statisticamnt significativa foram o tipo d intrvnção cirúrgica abdominal (50% das crianças dsnutridas 10% das crianças utróficas fizram rsscção tumoral total, com p = 0,01) a prsnça d complicaçõs mtabólicas (35% das crianças utróficas tivram complicaçõs mtabólicas, nnhum dos dsnutridos as tivram, com p = 0,02). Utilizando o modlo multivariado d Cox, o stado nutricional, ajustado para ssas duas variávis significativas, prmancu como fator prognóstico não significativo (p = 0,64 p = 0,93, rspctivamnt). A anális das variávis grais qu influnciaram na duração da sobrvida mostrou: a) complicaçõs mtabólicas: a sobrvida dos 30 pacints sm complicaçõs mtabólicas foi 78,4% ± 7,9%, nquanto a dos 11 pacints qu as aprsntaram foi 54,6% ± 15,0% (p = 0,047); b) rsscabilidad tumoral: a sobrvida dos oito pacints com donça abdominal nos quais foi possívl rsscção total foi 100,0%, nquanto qu os 24 qu sofrram outros tipos d intrvnçõs cirúrgicas aprsntaram sobrvida d 62,5% ± 9,9% (p = 0,057); c) protocolo quimiotrápico: a sobrvida dos 20 pacints qu rcbram o protocolo Ziglr ou BFM foi 84,4% ± 8,3%, dos 20 qu rcbram o protocolo LSA 2 L 2 foi 58,4% ± 11,3% (p = 0,061); d) idad: a sobrvida das três crianças com idad infrior a dois anos foi 33,3% ± 27,2%, das 40 com dois ou mais anos d idad 71,5% ± 7,3% (p = 0,09); ) stadiamnto: os 11 pacints com donças localizadas mostraram sobrvida d 90,0% ± 9,5%, os 32 com donças avançadas 62,0% ± 8,7% (p = 0,1). As sguints variávis não s mostraram statisticamnt significativas: lucomtria ao diagnóstico, local d rsidência, ralização d nutrição parntral, tipo histológico, sxo, aprsntação primária númro d linfócitos ao diagnóstico. % S o b r v i v n t s Sobrvida d acordo com os scors ZPESO Z < -2.0 n = 14 Z > -2.0 n = 29 p = 0,91 Tmpo (anos) Figura 5 - Curva d sobrvida das 43 crianças com LNH acompanhadas plo Srviço d Hmatologia do Hospital das Clínicas da UFMG no príodo , d acordo com o stado nutricional, tndo como indicador o scor z (dsvio padrão standardizado) do pso para a idad sxo. Ponto d cort m z = -2 Não houv associação significativa ntr o stado nutricional as variávis: protocolo quimiotrápico, aprsntação tumoral primária, stadiamnto, númro inicial d linfócitos ou d lucócitos, tipo histológico, idad rmissão tumoral imdiata.

8 Evolução dos linfomas não-hodgkin na criança... - Alvim, RC t alii Jornal d Pdiatria - Vol. 72, Nº6, % S o b r v i v n t s Sobrvida m rlação ao stado nutricional, considrando-s os scors ZEST ZEST > -2.0 ZEST < -2.0 n = 33 Tmpo (anos) Anális d associação d outras variávis: foi ncontrada associação ntr algumas variávis, mas não srão citadas por srm óbvias ou prvisívis. A associação protocolo quimiotrápico x intrvnção cirúrgica abdominal mostrou uma tndência d significado statístico (p = 0,092), com 42% dos pacints qu rcbram o protocolo BFM tndo fito rsscção tumoral total, nquanto 12% dos qu rcbram o protocolo LSA 2 L 2 haviam sido submtidos a ss procdimnto. Discussão O númro d pacints do studo aproximou-s do d vários outros ralizados m crianças. Muitos dos grands studos publicados como pdiátricos abrangm adolscnts até msmo pacints com até 21 anos d idad, nquanto st só incluiu crianças com até 13 anos. S o studo tivss sido multi-institucional, a amostra sria maior, mas crtamnt tria qu sr considrado o important fito intr-institucional d uma anális rtrospctiva. Podm sr considrados adquados, m rlação à anális statística aos dados da litratura, o tmpo d sguimnto (mdiana d 4,7 tmpo máximo d acompanhamnto d 12,9 anos, xcluindo-s os pacints qu voluíram para o óbito) o númro d pacints sm follow-up (2/43 = 4,7%). O númro rlativamnt uniform d donças diagnosticadas por triênio contribuiu para uma mlhor homognidad da amostra. Foram ncontradas mdiana d idad mais baixa (5,3 anos) porcntagns mais altas d aprsntação abdominal (74,5%) d tipos histológicos indifrnciados (61,0%) m rlação a dados da litratura 3,14,17. Uma xplicação plo mnos parcial para ssas difrnças d achados pod sr o fato d o prsnt studo não contr pacints com idad suprior a 13 anos, o qu faz rduzir a mdiana d idad aumntar a frqüência d donças abdominais do tipo indifrnciado. Madanat t al., , m um studo n = 4 p = 0,205 Figura 6 - Curva d sobrvida d 37 crianças com LNH acompanhadas plo Srviço d Hmatologia do Hospital das Clínicas da UFMG no príodo , d acordo com o stado nutricional, tndo como indicador o scor z (dsvio padrão standardizado) da statura para a idad sxo. Ponto d cort m z = -2 ralizado na Jordânia m 24 crianças (idad d três a 12 anos) com Linfomas d Burkitt, ncontram a média d idad d quatro anos considram-na infrior à da litratura. Os studos brasiliros d Andra t al., , m crianças d dois a 14 anos d idad com donça abdominal, d Salls t al., , m crianças com até 12 anos d idad com Linfomas d Burkitt, rlatam rspctivamnt a média d idad d 5,5 sis anos. Mrc mnção a citação d Hutchison t al., , d studo m 16 crianças com idad infrior a três anos, na qual foram ncontrados 38% d tipos indifrnciados, 25% linfoblásticos 37% histiocíticos. A rmissão complta nos primiros 30 dias d tratamnto, obtida m 76% dos pacints, é satisfatória, apsar d um pouco infrior à da litratura. S s dsconsidrassm as crianças qu falcram nos primiros dias d tratamnto, a taxa d rmissão complta sria d 95%. A sobrvida global d 69,0% ± 7,0% também pod sr considrada satisfatória na comparação com a litratura. A curva mostrada na Figura 4 dmonstra qu quas todos os óbitos ocorrram logo após o diagnóstico. Como os três pacints qu rcidivaram morrram, o tmpo d sobrvida iguala-s ao tmpo d rmissão complta a partir d três anos d acompanhamnto, xcção fita para um pacint qu rcidivou, mas s curou. Esss dados stão d acordo com a litratura, principalmnt com rlação às donças do tipo histológico indifrnciado, nas quais as rcidivas são prcocs, ou sja, os pacints qu sobrvivm por dois anos provavlmnt stão curados. Quas todos os 13 óbitos ocorrram nos primiros dois anos d tratamnto, sndo qu oito dls na primira smana após o diagnóstico. Conform já rlatado, cinco ram portadors d massas irrsscávis do tipo Burkitt. A anális statística dmonstrou qu, das variávis analisadas, foi o uso da ciclofosfamida m alta dos não fracionada a qu influiu dsfavoravlmnt, acarrtando toxicidad mtabólica ltal. Apsar d rlatados na litratura como possívis ocorrências, nos studos m crianças tratando principalmnt d rsultados d sobrvida há pouca mnção a óbitos prcocs suas causas. Portanto, parc qu as complicaçõs mtabólicas ltais consqünts ao uso da ciclofosfamida não fracionada não são frqünts, o qu lva a crr qu outros fators dvm tr influnciado na volução dsfavorávl dssas crianças, como por xmplo a ainda pouca xpriência do Srviço d Hmatologia com o protocolo LSA 2 L 2 as limitaçõs na disponibilidad manusio das mdidas d suport, tanto assim qu todos sss óbitos ocorrram nos primiros anos do studo. A partir d 1987, o Srviço d Hmatologia adotou os protocolos BFM, qu trazm o bnfício d tratar donças cito-histológicas imunológicas difrnts com squmas quimiotrápicos difrnts, além d fracionar a ciclofosfamida. A anális d fators prognósticos m um studo rtrospctivo d 12 anos é dificultada plo fato d qu, m um príodo d tmpo tão prolongado, o tratamnto passa

9 408 Jornal d Pdiatria - Vol. 72, Nº6, 1996 Evolução dos linfomas não-hodgkin na criança... - Alvim, RC t alii por modificaçõs m todos os sus aspctos, isso implica m mudanças dos fators studados. Outra dificuldad ncontrada é qu, por constituírm os LNH um grupo d donças biologicamnt htrogênas, sua anális m conjunto pod dtctar fators prognósticos advrsos não por si msmos, mas por starm prsnts ou não m pacints com donças d naturzas biológicas difrnts. Foram variávis significativas m rlação à sobrvida as complicaçõs mtabólicas, o uso do protocolo LSA2L2, a irrscabilidad tumoral, a idad infrior a dois anos os stádios avançados. As duas primiras variávis podm sr comntadas juntas, já qu o númro lvado d óbitos ocorridos nos primiros dias do tratamnto provavlmnt foi influnciado plo uso d ciclofosfamida m dos alta não fracionada qu lvou a complicaçõs mtabólicas, dvndo s lvar m conta outras causas provávis da pior volução daqulas crianças. Com rlação ao papl da xérs tumoral na volução da donça abdominal, sua anális s confund com a do próprio volum tumoral, ou sja, a qustão qu s coloca é s a massa tumoral dtrmina sua própria rsscabilidad, m última instância, a volução, ou s a rsscção cirúrgica tm papl primário indpndnt. Andra t al., , rlatando o fato d trm ncontrado, m anális multivariada, valor prognóstico favorávl na rsscção tumoral abdominal, comntam qu ss fito favorávl pod rprsntar uma associação vrdadira, mas pod também star rlacionado a um julgamnto plo cirurgião do risco da intrvnção cirúrgica. Laquaglia t al., , studaram 68 crianças, 51% dlas com donça abdominal avançada, tndo ncontrado papl favorávl na anális univariada para a xérs tumoral, mas não na multivariada; os autors concluíram um papl favorávl da xérs dos tumors localizados, sndo a possibilidad d ralizá-la biologicamnt dtrminada. Com rlação à influência da baixa idad, o pquno númro d pacints com mnos d dois anos não prmit conclusõs mais dfinitivas. Na maioria dos trabalhos ralizados m crianças não s faz anális dssa variávl, sndo qu alguns studos analisados não inclum crianças mnors d dois ou até msmo d três anos d idad. Murphy t al., , Laquaglia t al., , não ncontraram valor prognóstico da idad. Hutchison t al., , rviram 16 crianças com LNH idad infrior a três anos ncontraram 62,5% d rmissão complta 37,5% d sobrvivnts a longo prazo livr d donça. Finalmnt, o fato d os stádios avançados trm mostrado uma tndência d significado statístico dsfavorávl na sobrvida stá d acordo com grand númro d studos da litratura. Algumas variávis tivram ntr si uma associação statisticamnt significativa, mas prvisívl, não srão comntadas. Mrc mnção a d protocolo trapêutico x tipo d intrvnção abdominal, qu rvlou qu 42% dos pacints qu rcbram o protocolo BFM haviam fito rsscção tumoral total, nquanto 12% dos qu rcbram LSA 2 L 2 pudram sr submtidos a ss procdimnto, com p = 0,092. Como o uso do protocolo LSA 2 L 2 (ciclofosfamida não fracionada) a irrsscabilidad tumoral na donça abdominal foram ncontrados como sndo fators dsfavorávis, o ncontro dssa associação coloca a ncssidad d s analisar o valor prognóstico indpndnt d cada uma dssas variávis. A ausência d significado statístico nas associaçõs tipo histológico x aprsntação tumoral primária, tipo histológico x idad aprsntação tumoral primária x idad não ncontra suport na litratura, m qu a maioria dos pacints com donças linfoblásticas são crianças mais vlhas com acomtimnto mdiastinal, nquanto as donças d tipos indifrnciados são m sua maioria abdominais. A anális dos indicadors nutricionais não mostrou influência na sobrvida nm msmo tndência para tal. Os rsultados podm star compromtidos plo tamanho rlativamnt pquno da amostra, mas aprsntaram-s muito distants d valors statísticos significativos. O achado d associação d dsnutrição com rsscabilidad tumoral total com a incidência mnor d complicaçõs mtabólicas não intrfriu nos rsultados, conform ficou dmonstrado pla anális multivariada. A litratura é farta na citação da procupação dos spcialistas com rlação à possívl influência do stado nutricional na volução dos LNH. Com rlação à ralização da anális statística dssa variávl, são scassos os studos na rvisão fita do príodo , através dos sistmas Mdlin LILACS, acrscntando-s publicaçõs antriors slcionadas. Uma dficiência qu s coloca m alguns studos são os métodos inadquados usados para a caractrização da dsnutrição. Alguns studos rfrm-s à hipoalbuminmia, analisada ou só citada como sndo fator prognóstico advrso na volução dos linfomas, fazndo ou não uma corrlação dirta dssa dosagm com o stado nutricional. Indpndntmnt d sua anális rotinira d su papl significativo ou não, a hipoalbuminmia não pod sr considrada como sinônimo d dsnutrição, já qu fators não nutricionais podm aftar sus valors. Mrc mnção a publicação d Andra t al., , qu, m um studo comparativo d dois protocolos trapêuticos m 74 crianças com donça abdominal avançada, ncontraram a dsnutrição como fator prognóstico advrso na volução dos pacints. A avaliação da dsnutrição foi fita com dados clínicos, antropométricos laboratoriais. Esss autors dmonstraram o papl advrso da dsnutrição, mas usaram critérios m part subjtivos, o qu pod tr ocasionado avaliaçõs imprcisas. Lobato-Mndizábal t al., Viana t al., , ralizaram studos prospctivos m crianças com lucmias linfoblásticas agudas concluíram qu as crianças dsnutridas rcidivaram mais frqüntmnt na mdula óssa. Apsar d sss dois studos não podrm srvir d rfrência para a prsnt anális, por tratarm d donças com fators prognósticos difrnts, trazm contribuiçõs importants por srm pioniros no studo da influência do stado nutricional na volução d noplasias hmatológicas, usando métodos statísticos adquados.

10 Evolução dos linfomas não-hodgkin na criança... - Alvim, RC t alii Jornal d Pdiatria - Vol. 72, Nº6, As conclusõs tiradas plos autors são, portanto: 1) a sobrvida global dos 43 pacints studados (69,0% ± 7,0%) é smlhant aos rsultados da litratura; 2) o stado nutricional não influnciou na duração da sobrvida; 3) as variávis analisadas qu mostraram papl prognóstico advrso na sobrvida foram complicaçõs mtabólicas, irrsscabilidad dos tumors abdominais, uso do protocolo LSA 2 L 2 do Mmorial Sloan-Kttring Cancr Cntr, idad infrior a dois anos donças d stádios avançados. Alguns dsss fators stivram, no ntanto, associados ntr si. Os rsultados da prsnt anális stão sujitos às rstriçõs próprias aos studos ralizados m tmpos prolongados (qu inclum modificaçõs trapêuticas ncssárias a cada época), dvndo também srm ncarados como studos statísticos ralizados m um grupo d donças biologicamnt htrogênas; 4) a maior part dos óbitos ocorru nos primiros dias d tratamnto. Das variávis analisadas qu influnciaram dsfavoravlmnt na volução dsss pacints, o uso do protocolo LSA 2 L 2 com ciclofosfamida m dos alta não fracionada foi a qu mostrou valor statístico significativo. A ausência na litratura d rlatos d porcntagns significativas d complicaçõs mtabólicas ltais consqünts ao uso dss protocolo xig uma rflxão no sntido d qu outros fators associados a sss pacints dvm tr também influído m sua volução dsfavorávl, principalmnt porqu o studo abrangu um príodo rtrospctivo d 12 anos, o qu faz incluir tratamntos quimiotrápicos d suport não smlhants. Agradcimntos Aos colgas do Srviço d Hmatologia do Hospital das Clínicas da Univrsidad Fdral d Minas Grais, pla colaboração no lvantamnto dos dados; aos profssors Nivaldo Hartung Toppa Lúcia Porto Fonsca d Castro, do Dpartamnto d Anatomia Patológica Mdicina Lgal da Faculdad d Mdicina da Univrsidad Fdral d Minas Grais, pla rvisão cito-histológica das lâminas; à acadêmica Trza Sbastião Noguira, plo auxílio na sparação das lâminas para rvisão cito-histológica. Rfrências bibliográficas 1. Lobato-Mndizábal E, Ruiz-Argülls GJJ, Marín-Lópz, A. Lukamia and nutrition I: Malnutrition is an advrs prognostic factor in th outcom of tratmnt of patints with standard-risk acut lymphoblastic lukamia. Luk Rs 1989; 13: Viana MB, Murao M, Ramos G t al. Malnutrition as a prognostic factor in lymphoblastic lukamia: a multivariat analysis. Arch Dis Childh 1994; 71: Murphy SB. Classification, staging and nd rsults of tratmnt of childhood non-hodgkin s lymphomas: dissimilaritis from lymphomas in adults. 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11 410 Jornal d Pdiatria - Vol. 72, Nº6, Laquaglia MP, Stolar CJH, Krailo M t al. Th rol of surgry in abdominal non-hodgkin s lymphoma: xprinc from th Childrn s Cancr Study Group. J Pdiat Surg 1992; 27: Murphy SB, Fairclough DL, Hutchison R, Brard CW. Non- Hodgkin s lymphomas of childhood: an analysis of th histology, staging and rspons to tratmnt of 338 cass at a singl institution. J Clin Oncol 1989; 7: Evolução dos linfomas não-hodgkin na criança... - Alvim, RC t alii Endrço para corrspondência: Dra. Rosângla Carrusca Alvim Rua David Campista, Ap Bairro Florsta CEP Blo Horizont, MG Fon: (031) Fax: (031)

12 /96/72-06/411 Jornal d Pdiatria Copyright 1996 by Socidad Brasilira d Pdiatria Jornal d Pdiatria - Vol. 72, Nº6, ARTIGO ORIGINAL Escor prditivo das complicaçõs infcciosas do Kala-azar na criança Prdictiv scor of infctious complications on Kalazar of child Dioclécio Campos Júnior* Rsumo Foram studadas 54 crianças portadoras d kala-azar com a finalidad d stablcr, através da anális multivariada, um critério prditivo do risco d complicação infcciosa no curso da donça. A amostra foi dividida m dois grupos sgundo a ocorrência ou não dsta complicação. O modlo statístico mprgado foi o da anális discriminant d Fishr, sgundo o método d Wilks. As variávis qu rvlaram podr discriminant ntr os dois grupos foram: frqüência cardíaca, contagm d glóbulos brancos no sangu priférico, númro absoluto d linfócitos, númro absoluto d plaqutas nívis sanguínos d transaminas glutâmico-oxalacética. O scor d discriminação para o risco d complicação infcciosa foi calculado para cada pacint a partir da quação discriminant dfinida, obtndo-s uma porcntagm d classificação corrta dos casos, m cada grupo, da ordm d 75,93%, com 80,6% d acrto quanto à prvisão do risco studado. O método rvlous, pois, ficaz como instrumnto prditivo d complicação infcciosa no curso do kala-azar na criança, podndo contribuir para maior sgurança no tratamnto dsta donça. J. pdiatr. (Rio J.). 1996; 72(6): : kala-azar, calazar, complicaçõs infcciosas, critérios prditivos, cálculo do risco, lishmanios viscral. Abstract Th rports on fifty four childrn undr thirtn yars old with viscral lishmaniasis wr valuatd to find a prdiction critrion for th risk of infctious complications on th cours of this disas. Th childrn wr dividd into two groups according th prsnc or absnc of infctious complications. Th statistic modl adoptd was th Fishr Discriminant Analysis by th mthod of Wilks. Th variabls prsnting a good discriminant powr wr: hart rat, whit blood clls count, blood lymphocyts count, platlts count and glutamicoxalactic transaminas. Th discriminant scor for th risk of infctious complications in ach cas was stimatd by mans of th dfind discriminant function, rsulting in 75.93% of corrct classification in ach group, with 80.60% of corrct prdiction of th risk. This procdur is thn valid as a prdiction instrumnt for infctious complications on th cours of kalazar in childrn and may contribut to improv th quality of tratmnt of this disas. J. pdiatr. (Rio J.). 1996; 72(6): : viscral lishmaniasis, kalazar, infctious complications, prdiction critria, risk calculation. Introdução O tratamnto das donças m gral vm s aprimorando muito m virtud d um mlhor conhcimnto dos fators d risco qu intrfrm na sua volução. O dsnvolvimnto d métodos objtivos para a formulação d prognósticos tm prmitido uma organização mais apurada dos procdimntos trapêuticos sua utilização mais racional no intuito d s controlar a intrvnção das variávis qu dtrminam os riscos d morbidad mortalidad m cada caso 1. * Profssor Adjunto. Doutor m Pdiatria. Dpartamnto d Pdiatria da Faculdad d Ciências da Saúd - Univrsidad d Brasília - DF. O progrsso da biostatística, aliado aos rcursos da informática, grou instrumntal d grand alcanc na busca d stimativas d riscos na anális d variávis prditivas d dtrminadas condiçõs mórbidas, frqüntmnt rsponsávis plo curso dsfavorávl das donças 2. O kala-azar é uma patologia grav, m plna xpansão no Brasil 3. Su diagnóstico conta com rcursos d razoávl prcisão, mas su tratamnto é marcado por situaçõs d difícil control, como é o caso das complicaçõs dcorrnts d infcçõs sobrvindas na sua volução 4. Assim, a possibilidad d s prvr o risco ral d complicaçõs infcciosas pod sr d intrss prático 411