ONTAX Libbs Farmacêutica Ltda. Solução injetável 6 mg/ml

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1 ONTAX Libbs Farmacêutica Ltda. Solução injtávl 6 mg/ml

2 ONTAX paclitaxl Solução injtávl 30 mg, 100 mg 150 mg APRESENTAÇÕES Solução injtávl com 30 mg d paclitaxl m mbalagm contndo 1 frasco-ampola com 5 ml. Solução injtávl com 100 mg d paclitaxl m mbalagm contndo 1 frasco-ampola com 16,7 ml. Solução injtávl com 150 mg d paclitaxl m mbalagm contndo 1 frasco-ampola com 25 ml. USO INTRAVENOSO USO ADULTO COMPOSIÇÃO 6 mg d paclitaxl m cada 1 ml d solução injtávl. Vículos: ólo d rícino (toxilato), ácido cítrico álcool tílico. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES Carcinoma d ovário 1: trapia d primira linha m combinação com um composto d platina para o tratamnto do carcinoma avançado d ovário. Trapia d sgunda linha para o tratamnto do carcinoma avançado d ovário. [ 1 CID C56 Noplasia maligna do ovário]. Câncr d mama 2 : tratamnto adjuvant do câncr d mama linfonodo positivo, administrado m squência a uma trapia padrão combinada. Tratamnto d primira linha após rcidiva da donça dntro d sis mss d trapia adjuvant. A trapia antrior dv incluir uma antraciclina, a mnos qu clinicamnt contraindicada. Trapia d primira linha m câncr avançado ou mtastático d mama, m combinação com trastuzumab, m pacints com suprxprssão do HER-2 m nívis d como dtrminado por imunohistoquímica. Trapia d sgunda linha após falha da quimiotrapia combinada para donça mtastática. A trapia antrior dv incluir uma antraciclina, a mnos qu clinicamnt contraindicada. [ 2 CID C50 Noplasia maligna da mama]. Câncr pulmonar d células não pqunas 3 : tratamnto d primira linha m combinação com um composto d platina ou como agnt único para o tratamnto do câncr pulmonar d células não pqunas m pacints qu não são candidatos a cirurgia /ou radiotrapia com potncial d cura. [ 3 CID C34 Noplasia maligna dos brônquios dos pulmõs]. Sarcoma d Kaposi 4 : tratamnto d sgunda linha no sarcoma d Kaposi rlacionado à AIDS. [ 4 CID B21.0 Donça plo HIV rsultando m sarcoma d Kaposi]. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Carcinoma d ovário - Trapia d primira linha: a sgurança ficácia do paclitaxl acompanhado por cisplatina m pacints com carcinoma d ovário avançado sm quimiotrapia prévia foram avaliadas m dois studos fas III multicêntricos, randomizados controlados. Em um studo do Intrgrupo conduzido pla Organização Europia d Psquisa Tratamnto d Câncr qu nvolv o Grupo Escandinavo NOCOVA, o Instituto Nacional d Câncr do Canadá o Grupo Escocês, 680 pacints com stágio da donça II B-C, III, ou IV (rsscção ampla ótima ou não ótima) rcbram infusão d paclitaxl 175 mg/m 2 m um príodo d três horas sguida por cisplatina 75 mg/m 2 (Tc) ou ciclofosfamida 750 mg/m 2 sguidos por cisplatina 75 mg/m 2 (Cc) por uma mdiana d sis ciclos. Embora o protocolo prmitiss uma trapia adicional, somnt 15% dos pacints rcbram ambos os fármacos por nov ou mais ciclos. Em um studo conduzido plo Grupo d Oncologia Gincológica (GOG), 410 pacints com Estágio III ou IV da donça (> 1 cm d donça rsidual após laparotomia para stadiamnto ou mtástas à distância) rcbram infusão d paclitaxl 135 mg/m 2 num príodo d 24 horas sguido por cisplatina 75 mg/m 2 ou, snão ciclofosfamida 750 mg/m 2 sguido por cisplatina 75 mg/m 2 por sis ciclos. Em ambos os studos, pacints tratados com paclitaxl m combinação com cisplatina tivram uma taxa d rsposta significativamnt maior, um tmpo maior para progrssão um tmpo d sobrvida maior, comparado com a trapia padrão. Estas difrnças também foram significativas para o subgrupo d pacints no studo do Intrgrupo com donça não otimamnt rsscada, mbora o studo não tnha sido totalmnt capacitado para anális d subgrupo (Tablas 1 2). O prfil d vntos advrsos para os pacints qu rcbram paclitaxl, m combinação com cisplatina nsts studos, foi qualitativamnt consistnt com o obsrvado na anális dos dados dos 812 pacints, tratados unicamnt com paclitaxl m dz studos clínicos. TABELA 1 Eficácia m Estudo Fas 3 m trapia d primira linha para Carcinoma d Ovário Intrgrupo Subgrupo d pacints com rsscção ampla não ótima GOG -111 T175/3ª c75 (n=218) C750 a c75 (n=227) T175/24ª c75 (n=196) C750 a c75 (n=214) Rsposta Clínica b (n=153) (n=153) (n=113) (n=127) Taxa (%) Valor d p c 0,016 0,04 Tmpo d progrssão Mdiana (mss) 13,2 9,9 16,6 13,0 Valor d p c 0,0060 0,0008 Razão d risco (HR) c 0,76 0,70 95% IC c 0,62-0,92 0,56-0,86 Sobrvida Mdiana (mss) 29,5 21,9 35,5 24,2 Valor d p c 0,0057 0,0002 Razão d risco (HR) c 0,73 0,64 95% IC c 0,58-0,91 0,50-0,81 a Dos d paclitaxl m mg/m 2 /duração da infusão m horas; doss d ciclofosfamida cisplatina m mg/m 2 b Pacints apnas com donças mnsurávis c Não stratificado para o Estudo d intrgrupo, Estratificado para Estudo GOG-111 HR do inglês Hazard Ratio ONTA_V

3 TABELA 2 Eficácia m Estudo Intrgrupo d Fas III m trapia d primira linha para Carcinoma d Ovário T175/3ª c75 (n=342) C750 a c75 (n=338) Rsposta Clínica b (n=162) (n=161) Taxa (%) TABELA 3 Eficácia m Estudo Fas 3 m trapia d sgunda linha para Carcinoma d Ovário Valor d p c 0, /3 175/24 135/3 135/24 (n=96) (n=106) (n=99) (n=106) Tmpo d progrssão Rsposta Clínica Mdiana (mss) 15,3 11,5 Taxa % 14,6 21,7 15,2 13,2 Valor d p c 0, % IC 8,5-23,6 14,5-31,0 9,0-24,1 7,7-21,5 Razão d risco (HR) c 0,74 Tmpo d Progrssão 95% IC c 0,63-0,88 Mdiana (mss) 4,4 4,2 3,4 2,8 Sobrvida 95% IC 3,0-5,6 3,5-5,1 2,8-4,2 1,9-4,0 Mdiana (mss) 35,6 25,9 Sobrvida Valor d p c 0,0016 Mdiana (mss) 11,5 11,8 13,1 10,7 Razão d risco (HR) c 0,73 95% IC 8,4-14,4 8,9-14,6 9,1-14,6 8,1-13,6 95% IC c 0,60-0,89 a Dos d paclitaxl m mg/m 2 /duração da infusão m horas; doss d ciclofosfamida cisplatina m mg/m 2 b Pacints apnas com donças mnsurávis c Não stratificado Câncr d ovário - Trapia d sgunda linha: dados d cinco studos clínicos fas I II (189 pacints), um studo d fas III multicêntrico, randomizado (407 pacints), assim como a anális dos dados d mais d 300 pacints nvolvidos m um programa d tratamnto d um cntro d rfrência foram usados para sustntar o uso do paclitaxl nos pacints qu tivram falha inicial ou subsqunt da quimiotrapia para carcinoma d ovário mtastático. Dois dos studos fas II (92 pacints) utilizaram uma dos inicial d 135 a 170 mg/m 2 na maioria dos pacints (> 90%), qu rcbram infusão contínua num príodo d 24 horas. As taxas d rsposta dsts dois studos foram 22% (IC d 95%: 11% a 37%) 30% (IC d 95%: 18% a 46%) com um total d sis rspostas compltas 18 parciais m 92 pacints. A duração mdiana da rsposta global nsts dois studos mdidos no primiro dia do tratamnto foi d 7,2 mss (faixa: 3,5-15,8 mss) 7,5 mss (faixa: 5,3-17,4 mss), rspctivamnt. A sobrvida mdiana foi d 8,1 mss (faixa: 0,2-36,7 mss) 15,9 mss (faixa: 1,8-34,5 mss). O studo d fas III tv um dsnho bifatorial comparou a ficácia sgurança do paclitaxl, administrado m duas doss difrnts (135 ou 175 mg/m 2 ) programaçõs (três ou 24 horas d infusão). A taxa d rsposta global para 407 pacints foi 16,2% (95% IC: 12,8% a 20,2%), com sis rspostas compltas 60 rspostas parciais. A duração da rsposta mdida no primiro dia d tratamnto foi d 8,3 mss (faixa: 3,2-21,6 mss). O tmpo mdiano da progrssão foi d 3,7 mss (faixa: 0,1-25,1 mss). A sobrvida mdiana foi d 11,5 mss (faixa: 0,2-26,3 mss). As taxas d rsposta, a sobrvida mdiana o tmpo mdiano d progrssão para os quatro braços stão na tabla 3. Análiss foram ralizadas conform planjado no dsnho do studo bifatorial dscrito no protocolo, comparando as duas doss (135 ou 175 mg/m 2 ), indpndntmnt do squma (três ou 24 horas) os dois squmas indpndntmnt da dos. Os pacints qu rcbram a dos d 175 mg/m 2 tivram uma taxa d rsposta similar aos qu rcbram a dos d 135 mg/m 2 : 18% vs. 14% (p=0,28). Não foi dtctada nnhuma difrnça na taxa d rsposta quando comparado o príodo d infusão d três horas com o príodo d 24 horas: 15% vs. 17% (p=0,50). Pacints qu rcbram a dos d 175 mg/m 2 d paclitaxl tivram um tmpo maior d progrssão do qu aquls qu rcbram a dos d 135 mg/m 2 d paclitaxl: mdiana d 4,2 contra 3,1 mss (p=0,03). O tmpo mdiano d progrssão para os pacints qu rcbram infusão d três horas contra 24 horas foi d 4,0 mss contra 3,7 mss, rspctivamnt. A sobrvida mdiana foi d 11,6 mss m pacints qu rcbram dos d 175 mg/m 2 d paclitaxl 11,0 mss m pacints qu rcbram a dos d 135 mg/m 2 (p=0,92). A sobrvida mdiana foi d 11,7 mss m pacints qu rcbram infusão d paclitaxl m um príodo d três horas d infusão 11,2 mss m pacints qu rcbram infusão m um príodo d 24 horas (p=0,91). Estas análiss statísticas dvm sr vistas com cautla dvido às múltiplas comparaçõs ralizadas. O paclitaxl prmancu ficaz m pacints qu dsnvolvram rsistência à trapia com platina (dfinido como tumor progrssivo ou rincidência do tumor dntro d sis mss após conclusão d trapia com platina), com taxas d rspostas d 14% na fas III 31% nas fass I II dos studos clínicos. O prfil dos vntos advrsos nst studo fas III foi consistnt com aqul obsrvado na anális d dados dos 812 pacints tratados m dz studos clínicos. Os rsultados dst studo randomizado suportam o uso d paclitaxl nas doss d 135 a 175 mg/m 2, administrados por infusão intravnosa num príodo d três horas. Estas doss administradas por infusão num príodo d 24 horas dmonstraram maior toxicidad. Entrtanto, o studo não tinha podr suficint para dtrminar s uma dtrminada dos squma produziram ficácia suprior. Câncr d mama Trapia adjuvant: um studo Intrgrupo d fas III (Cancr and Lukmia Group B [CALGB], Eastrn Cooprativ Oncology Group [ECOG], North Cntral Cancr Tratmnt Group [NCCTG] o Southwst Oncology Group [SWOG]) randomizou 3170 pacints com carcinoma d mama linfonodo positivo para trapia adjuvant com paclitaxl ou sm quimiotrapia adicional após quatro ciclos d doxorrubicina ciclofosfamida (AC). Est studo multicêntrico foi conduzido m mulhrs com linfonodos histologicamnt positivos após mastctomia ou mastctomia sgmntada disscação linfonodal. O studo fatorial 3 x 2 foi projtado para avaliar a ficácia sgurança d três nívis difrnts d doss d doxorrubicina (A) para avaliar o fito da adição d paclitaxl administrado após o término da trapia (AC). Após stratificação do númro d linfonodos positivos (1-3, 4-9, ou 10+), os pacints foram randomizados para rcbr 600 mg/m 2 d ciclofosfamida doxorrubicina na dos d 60 mg/m 2 (no dia 1), 75 mg/m 2 (m duas doss divididas nos dias 1 2) ou 90 mg/m 2 (m duas doss divididas nos dias 1 2 com suport profilático d G-CSF ciprofloxacino) a cada três smanas por quatro ciclos paclitaxl 175 mg/m 2 com infusão d três horas a cada três smanas por quatro ciclos adicionais ou sm quimiotrapia adicional. Os pacints com tumors positivos para rcptors hormonais positivos rcbram tratamnto subsqunt com tamoxifno (20 mg por dia por cinco anos); pacints qu passaram por mastctomia sgmntada ants do início do studo rcbram tratamnto radiotrápico na mama após a rcupração das toxicidads rlacionadas ao tratamnto. Por ocasião dsta anális, o acompanhamnto mdiano foi d 30,1 mss. Dos 2066 pacints com rcptor hormonal positivo, 93% rcbram tamoxifno. As análiss primárias d sobrvida livr d donça sobrvida global mprgaram modlos Cox multivariados, nos quais incluíram os sguints fators: administração d paclitaxl, dos d doxorrubicina, númro d linfonodos positivos, tamanho do tumor, mnopausa prsnça d rcptors d strogênio. Basado no modlo d sobrvida livr d donça, os pacints qu rcbram tratamnto AC sguido por paclitaxl tivram uma rdução d 22% no risco d rcorrência da donça comparado aos pacints randomizados com apnas o tratamnto AC (Razão d risco [HR] = 0,78, 95% IC: 0,67-0,91, p=0,0022). Os pacints também tivram uma rdução d 26% no risco d mort (HR = 0,74, 95% IC: 0,60-0,92, p=0,0065). Para sobrvida livr d donça sobrvida global, os valors d p não foram ajustados para análiss intrmdiárias. O aumnto da dos d doxorrubicina acima d 60 mg/m 2 não altrou o fito na sobrvida livr d donça ou na sobrvida global. Anális dos subgrupos: os subgrupos foram dfinidos através d variávis d importância prognóstica conhcida no carcinoma d mama, incluindo númro d linfonodos positivos, tamanho do tumor, status dos rcptors hormonais status da mnopausa. Estas análiss dvm sr intrprtadas com cuidado, uma vz qu o achado mais sguro é o rsultado do studo global. Em gral, uma rdução do risco similar à rdução global foi obsrvada com paclitaxl, tanto para a sobrvida livr d donça quanto para a sobrvida global, m todos os maiors subgrupos com apnas uma xcção, pacints com tumors com rcptors hormonais positivos aprsntaram uma mnor rdução no risco (HR = 0,92) para sobrvida livr d donça com paclitaxl do qu os outros grupos. Os rsultados d análiss do subgrupo stão dmonstrados na tabla a sguir: ONTA_V

4 TABELA 4 Anális dos subgrupos Estudo adjuvant no Carcinoma Mamário Sobrvida livr d donça Subgrupo pacint Nº pacints Nº rcorrências Razão d risco 95% IC Sobrvida global Nº morts Razão d risco 95% IC Nº linfonodos positivos ,72 (0,55-0,94) 107 0,76 (0,52-1,12) ,78 (0,61-0,99) 148 0,66 (0,47-0,91) ,93 (0,66-1,31) 87 0,90 (0,59-1,36) Tamanho do tumor (cm) ,79 (0,57-1,08) 67 0,73 (0,45-1,18) > ,79 (0,64-0,97) 201 0,74 (0,56-0,98) > ,75 (0,51-1,08) 72 0,73 (0,46-1,16) Mnopausa Pré ,83 (0,67-1,01) 187 0,72 (0,54-0,97) Pós ,73 (0,57-0,93) 155 0,77 (0,56-1,06) Rcptor Positivo a ,92 (0,73-1,16) 126 0,83 (0,59-1,18) Ngativo/dsconhcido b ,68 (0,55-0,85) 216 0,71 (0,54-0,93) a Positivo para rcptors d strogênio ou d progstrona b Ngativo ou não analisado para rcptors d strogênio ou d progstrona (ausência d ambos: n = 15 pacints) As análiss rtrospctivas dos subgrupos sugrm qu o fito bnéfico do paclitaxl foi claramnt stablcido m subgrupos rcptors ngativos, mas o bnfício m pacints rcptors positivos ainda não stá claro. Em rlação à mnopausa, o bnfício do paclitaxl é consistnt (vid Tabla 4). O prfil dos vntos advrsos para pacints qu rcbram paclitaxl após trapia AC foi consistnt com o obsrvado na anális dos dados dos 812 pacints tratados apnas com paclitaxl m dz studos clínicos. Após falha da quimiotrapia inicial: dados d 83 pacints avaliados m três studos abrtos fas II d 471 pacints incluídos m um studo randomizado fas III foram utilizadas para sustntar o uso d paclitaxl m pacints com carcinoma d mama mtastático. Estudos fas II abrtos: dois studos foram conduzidos com 53 pacints prviamnt tratados com no máximo um rgim quimiotrápico antrior. O paclitaxl foi administrado nsts dois studos com infusão d 24 horas com doss iniciais d 250 mg/m 2 (com suport G-CSF) ou 200 mg/m 2. As taxas d rspostas foram 57% (95% IC: 37% a 75%) 52% (95% IC: 32% a 72%), rspctivamnt. O trciro studo fas II foi conduzido m pacints prétratados xtnsivamnt qu aprsntaram falha na trapia com mdicamntos da class das antraciclinas qu tinham rcbido um mínimo d dois rgims d quimiotrapia para o tratamnto d donça mtastática. A dos d paclitaxl foi d 200 mg/m 2 com infusão d 24 horas suport G-CSF. Nov dos 30 pacints aprsntaram uma rsposta parcial, para uma taxa d rsposta d 30% (95% IC: 15% a 50%). Estudo fas III randomizado: st studo multicêntrico foi conduzido m pacints prviamnt tratados com um ou dois rgims quimiotrápicos. Os pacints foram randomizados para rcbr paclitaxl na dos d 175 mg/m 2 ou 135 mg/m 2 administrados num príodo d infusão d três horas. Em 471 pacints nvolvidos na psquisa, 60% aprsntaram donças sintomáticas com stado d dsmpnho insuficint por ocasião do início do studo (prformanc status) 73% pacints aprsntavam mtástas viscral. Ests pacints aprsntavam falha na quimiotrapia antrior tanto no tratamnto adjuvant (30%), como para a donça mtastática (39%) ou a ambos (31%). Sssnta st por cnto dos pacints aprsntavam xposição prévia a mdicamntos da class das antraciclinas 23% dls aprsntavam rsistência considrávl da donça a sta class d agnts. A taxa d rsposta global para os 454 pacints avaliávis foi d 26% (95% IC: 22% a 30%), com 17 rspostas compltas 99 rspostas parciais. A duração mdiana da rsposta avaliada dsd o primiro dia d tratamnto foi d 8,1 mss (faixa: 3,4-18,1 mss). No total d 471 pacints, o tmpo mdiano d progrssão foi d 3,5 mss (faixa: 0,03-17,1 mss). A sobrvida mdiana foi d 11,7 mss (faixa: 0-18,9 mss). As taxas d rsposta, sobrvida mdiana tmpo mdiano d progrssão para os dois braços do studo stão dmonstrados na tabla a sguir. TABELA 5 - Eficácia m câncr mamário após falha d quimiotrapia inicial ou dntro d sis mss d quimiotrapia adjuvant Rsposta taxa (prcntual) valor d p Tmpo d progrssão mdiana (mss) valor d p Sobrvida mdiana (mss) valor d p 175/3 (n=235) 28 4,2 11,7 0,135 0,027 0, /3 (n=236) 22,0 3,0 10,5 TABELA 6 Parâmtros d ficácia m studo fas III na trapia d primira linha no CNPCP Rsposta 25 (taxa prcntual) Valor d p b 0,001 Tmpo d progrssão 4,3 Mdiana (mss) Valor d p b 0,05 Sobrvida Mdiana (mss) Valor d p b 9,3 0,12 Um ano d sobrvida Prcntual d pacints T 135/24 c75 (n=198) T 250/24 c75 (n=201) 23 < 0,001 4,9 0,004 10,0 0,08 VP 100 a c75 (n=200) 12 2,7 7, a toposído (VP) 100 mg/m 2 foi administrado IV nos dias 1, 2 3 b Comparado à cisplatina/toposído O prfil dos vntos advrsos dos pacints qu rcbram apnas paclitaxl no studo fas III foi consistnt com o prfil obsrvado na anális d dados dos 812 pacints tratados m dz studos clínicos. Trapia d primira linha m câncr avançado ou mtastático d mama, m combinação com trastuzumab, m pacints com suprxprssão do HER-2 m nívis d como dtrminado por imunohistoquímica: há vidências suficints d qu a ficácia obsrvada com a combinação d trastuzumab paclitaxl na trapia d primira linha da donça mtastática rsulta d uma contribuição significativa tanto do trastuzumab quanto do paclitaxl. Os bnfícios supram os riscos dsta trapia m pacints com câncr d mama mtastático com suprxprssão d HER-2. Isso é dmonstrado através d uma mlhora significativa na ficácia m comparação ao paclitaxl isolado aos dados históricos sobr o ONTA_V

5 agnt isolado trastuzumab. Todos os subgrupos clinicamnt studados parcram s bnficiar do tratamnto com a associação do trastuzumab m trmos d taxa d rsposta tumoral tmpo para a progrssão da donça. Entrtanto, os pacints qu têm um scor d 3+ d suprxprssão d HER-2 aprsntaram maior bnfício qu aquls qu têm um scor d 2+. Câncr pulmonar d células não pqunas (CNPCP): m studo fas III, abrto, randomizado conduzido plo ECOG, 599 pacints foram randomizados com paclitaxl (T) na dosagm d 135 mg/m 2 com infusão d 24 horas m combinação com cisplatina (c) 75 mg/m 2, com paclitaxl (T) na dosagm d 250 mg/m 2 com infusão d 24 horas m combinação com cisplatina (c) 75 mg/m 2 com suport G-CSF, ou cisplatina (c) 75 mg/m 2 no dia 1, sguido por toposído (VP) 100 mg/m 2 nos dias 1, 2, 3 (control). As taxas d rsposta, o tmpo mdiano para progrssão, a sobrvida mdiana as taxas d um ano d sobrvida stão dscritos na tabla a sguir. Os valors d p forncidos não foram ajustados para múltiplas comparaçõs. Houv difrnças statisticamnt significativas a favor d cada um dos braços d paclitaxl + cisplatina, para a taxa d rsposta tmpo d progrssão da donça. Não houv difrnças statisticamnt significativas na sobrvida ntr o braço paclitaxl + cisplatina o braço cisplatina + toposído. No studo ECOG, o qustionário da Avaliação Funcional da Trapia d Câncr do Pulmão (FACT-L) tv st subscalas qu mdiram a avaliação subjtiva do tratamnto. Das st, a subscala dos sintomas spcíficos do câncr d pulmão favorcu o braço paclitaxl 135 mg/m 2 (24 horas) + cisplatina, comparado ao braço cisplatina + toposído. Para todos os outros fators, não houv difrnça ntr os grupos d tratamnto. O prfil dos vntos advrsos dos pacints qu rcbram paclitaxl m combinação com cisplatina no studo m gral foi consistnt com o prfil obsrvado na anális d dados dos 812 pacints tratados apnas com paclitaxl, m dz studos clínicos ralizados. Sarcoma d Kaposi (SK) rlacionado à AIDS: dados d dois studos abrtos fas II suportam o uso d paclitaxl como sgunda linha d tratamnto m pacints com sarcoma d Kaposi rlacionado à AIDS. Cinqunta nov dos 85 pacints nvolvidos nsts studos rcbram prviamnt trapia sistêmica, incluindo alfaintrfrona (32%), daunorrubicina lipossomal (31%), doxorrubicina lipossomal (2%) quimiotrapia com doxorrubicina (42%), sndo qu 64% haviam rcbido mdicamntos da class das antraciclinas. Oitnta cinco por cnto dos pacints pré-tratados progrdiram ou não tolraram a trapia sistêmica prévia. No studo CA , os pacints rcbram paclitaxl 135 mg/m 2 com infusão d três horas a cada três smanas (intnsidad da dos prtndida 45 mg/m²/smana). Os pacints rcbram 155 mg/m mg/m 2 m ciclos subsqunts, caso nnhuma toxicidad dos limitant foss obsrvada. Fators d crscimnto hmatopoiético não foram utilizados inicialmnt. No studo CA os pacints rcbram paclitaxl 100 mg/m 2 com infusão d três horas a cada duas smanas (intnsidad da dos prtndida 50 mg/m²/smana). Nst studo os pacints podriam rcbr fators d crscimnto hmatopoiético ants d iniciar a trapia com paclitaxl, ou st suport podria sr iniciado como indicado; a dos d paclitaxl não foi aumntada. A intnsidad da dos d paclitaxl utilizado nsta população foi mnor do qu a intnsidad da dos rcomndada para outros tumors sólidos. Todos os pacints aprsntavam donças dissminadas d baixo risco. Aplicando os critérios da scala (ACTG) para os pacints submtidos à trapia sistêmica prévia, 93% ram d baixo risco m rlação à xtnsão da donça (T1), 88% com a contagm d CD4 < 200 células/mm 3 (I1) considrando rspctivas donças sistêmicas 97% aprsntavam baixo risco (S1). Todos os pacints no studo CA aprsntavam um status do dsmpnho Karnofsky d 80 ou 90 no valor basal; no studo CA , havia 26 (46%) pacints com um status do dsmpnho Karnofsky d 70 ou pior no valor basal. Embora a intnsidad da dos planjada m dois studos tnha sido ligiramnt difrnt (45 mg/m 2 /smana no studo CA mg/m 2 /smana no studo CA ), a intnsidad da dos administrada foi d mg/m 2 /smana m ambos studos, com uma variação similar (20-24 a 51-61). Eficácia: a ficácia do paclitaxl foi avaliada através da rsposta tumoral cutâna, d acordo com os critérios da Emnda da ACTG também através da busca d vidências d bnfícios clínicos aos pacints m sis domínios d sintomas /ou condiçõs qu stivssm comumnt rlacionadas ao sarcoma d Kaposi rlacionado à AIDS. Rsposta tumoral cutâna: o objtivo da taxa d rsposta ra d 59% (95% IC: 46% a 72%) (35 d 59 pacints) m pacints com trapia sistêmica prévia. As rspostas cutânas foram primariamnt dfinidas como rbaixamnto d mais d 50% das lsõs prviamnt lvantadas. O tmpo mdiano d rsposta foi d 8,1 smanas a duração mdiana da rsposta mdida no primiro dia d tratamnto foi d 10,4 mss (95% IC: 7,0 a 11,0 mss) para os pacints qu prviamnt rcbram trapia sistêmica. O tmpo mdiano d progrssão foi d 6,2 mss (95% IC: 4,6 a 8,7 mss). Bnfícios clínicos adicionais: a maioria dos dados dos pacints bnficiados foi avaliada rtrospctivamnt (planos para sta anális não foram incluídos nos protocolos dos studos). No ntanto, as dscriçõs clínicas fotográficas indicaram bnfícios claros m alguns pacints, incluindo mlhora da função pulmonar m pacints com compromtimnto pulmonar, mlhora na dambulação, rsolução d úlcras diminuição d ncssidad d analgésicos m pacints com sarcoma d Kaposi nos pés mlhora d lsõs faciais dma m pacints com SK na fac, xtrmidads gnitália. Sgurança: o prfil dos vntos advrsos aprsntados plos pacints com AIDS avançada ou d baixo risco d sarcoma d Kaposi rlacionado à AIDS foi, m gral, smlhant ao obsrvado na anális d dados dos 812 pacints com tumors sólidos. Nos pacints imunossuprimidos, ntrtanto, é rcomndada uma mnor intnsidad d dos d paclitaxl trapia d apoio, incluindo fators d crscimnto hmatopoiético m pacints com nutropnia grav. Pacints com sarcoma d Kaposi rlacionado à AIDS podm aprsntar toxicidad hmatológica mais svra do qu m pacints com tumors sólidos. TABELA 7 Extnsão da donça no início do studo Prcntual d pacints TABELA 8 Mlhor Rsposta Global (Critério da Emnda ACTG) Prcntual d Pacints Trapia sistêmica prévia Trapia sistêmica prévia (n=59) (n=59) Viscral ± dma ± 42 Rsposta complta 3 oral ± cutâno Edma ou linfonodo 41 Rsposta parcial 56 ± oral ± cutâno Oral ± cutâno 10 Donça stávl 29 Somnt cutâno 7 Progrssão 8 Mort prcoc/toxicidad 3 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Dscrição: Ontax é um mdicamnto antinoplásico, cujo princípio ativo é o paclitaxl, dnominado quimicamnt d 4,10-diactato-2-bnxoato- 13-éstr d 5-bta,20poxi-1,2-alfa-4,7-bta-13 alfa-hxahidroxitax-11-no-9-ona com (2R,3S)-N-bnxoli-3-fnil-sosrina. O paclitaxl é obtido mdiant procsso smissintético d frmntação d células vgtais (Taxus bacatta), sua fórmula molcular é C 47 H 41 NO 14 su pso molcular 853,9. A strutura do paclitaxl consist d um complxo sistma d anl taxano ligado a um raro anl oxtano d quatro mmbros nas posiçõs C4 C5, a um éstr na cadia latral m C13. Esta cadia latral é ncssária para a citotoxicidad os fitos d paclitaxl sobr os microtúbulos. Mcanismo d ação: o paclitaxl é um novo agnt antimicrotúbulo qu promov a agrgação dos microtúbulos a partir dos dímros d tubulina. El stabiliza os microtúbulos prvnindo a dspolimrização, rsultando na inibição da dinâmica normal d rorganização da rd d microtúbulos ssncial para as funçõs clulars. O paclitaxl também induz a formação anormal ou fix d microtúbulos durant o ciclo clular múltiplos ástrs d microtúbulos durant a mitos. Farmacocinética: a farmacocinética do paclitaxl foi avaliada m uma séri d doss, até 300 mg/m 2, squmas d infusão, variando d três a 24 horas dmonstrou sr não linar saturávl com um aumnto dsproporcionalmnt grand dos valors d concntração máxima (C máx ) ára sob a curva (ASC) com o aumnto da dos, acompanhado por uma diminuição aparnt, rlacionada à dos, do claranc corpóro total. Após a administração intravnosa, o paclitaxl mostra um dclínio bifásico das concntraçõs plasmáticas. O dclínio rápido inicial rprsnta a distribuição para os compartimntos priféricos a liminação do fármaco. A última fas dv-s, m part, a um fluxo rlativamnt lnto do paclitaxl do compartimnto priférico. Em pacints tratados com doss d mg/m 2 administradas por infusõs d três 24 horas, a mia-vida final média variou d 13,1 a 52,7 horas o claranc corpóro total variou d 12,2 a 23,8 L/h/m². O volum médio d distribuição no stado d quilíbrio variou d L/m², indicando uma distribuição xtravascular xtnsa /ou ligação do paclitaxl aos tcidos. A variabilidad na xposição ONTA_V

6 sistêmica do paclitaxl, avaliada pla ASC (0- ) para ciclos d tratamnto sucssivos é mínima; não há vidências d acúmulo do paclitaxl quando administrado m múltiplos ciclos d tratamnto. Distribuição: m média, 89% do fármaco ncontra-s ligado às protínas séricas; a prsnça d cimtidina, ranitidina, dxamtasona ou difnidramina não altra a taxa d ligação protica do paclitaxl. Mtabolismo: studos in vitro com microssomos hpáticos humanos pdaços d tcidos dmonstraram qu o paclitaxl é mtabolizado fundamntalmnt ao 6alfa-hidroxipaclitaxl plo citocromo P450 isonzima CYP2C8; a dois mtabólitos mnors, o 3-p-hidroxipaclitaxl o 6alfa,3'-p-diidroxipaclitaxl plo CYP3A4. In vitro, o mtabolismo do paclitaxl a 6alfa-hidroxipaclitaxl foi inibido por vários agnts (vid 6. Intraçõs mdicamntosas ). O fito da disfunção rnal sobr a disposição do paclitaxl não foi studado. Excrção: após administração intravnosa d doss d 15 a 275 mg/m 2 d paclitaxl por uma, sis ou 24 horas d infusão, os valors médios d rcupração urinária cumulativa do fármaco inaltrado variaram d 1,3% a 12,6% da dos. Isto indica um claranc não-rnal xtnso d paclitaxl. Em cinco pacints qu rcbram doss radiomarcadas d 225 ou 250 mg/m 2 d paclitaxl por infusão d três horas, 14% da radioatividad foi rcuprada na urina 71% foi xcrtada nas fzs m 120 horas. A rcupração total da radioatividad variou d 56% a 101% da dos. O paclitaxl rprsntou uma média d 5% da radioatividad administrada rcuprada nas fzs, nquanto qu os mtabólitos, principalmnt o 6alfa-hidroxipaclitaxl, rspondram plo rstant. Insuficiência hpática: a disposição toxicidad da infusão d três horas d paclitaxl foram avaliadas m 35 pacints com variados graus d função hpática. Em comparação com os pacints com bilirrubina normal, a xposição plasmática ao paclitaxl m pacints com nívl d bilirrubina sérica anormal mnor ou igual a 2 vzs o limit suprior da normalidad (LSN), qu rcbram 175 mg/m 2, foi aumntada, mas não com aumnto aparnt na frquência ou svridad da toxicidad. Em cinco pacints com nívl d bilirrubina sérica total maior qu duas vzs LSN, houv uma incidência maior statisticamnt não significativa d milossuprssão grav, msmo com dos rduzida (110 mg/m 2 ), mas não foi obsrvado aumnto na xposição plasmática (vid 5. Advrtências prcauçõs Insuficiência hpática ). 4. CONTRAINDICAÇÕES Est mdicamnto é contraindicado m pacints com histórico d raçõs gravs d hiprsnsibilidad ao paclitaxl ou ao ólo d rícino (toxilato). Ontax não dv sr administrado m pacints com tumors sólidos qu aprsntm contagm d nutrófilos basal < células/mm³ ou pacints com sarcoma d Kaposi rlacionado à AIDS com contagm d nutrófilos basal ou subsqunt < células/mm³ (vid 8. Posologia modo d usar ). 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Cuidados d administração: Ontax dv sr administrado sob a suprvisão d um médico com xpriência na utilização d agnts quimiotrápicos. Dv sr administrado como infusão após diluição. Os pacints dvm sr tratados com corticostroids, anti-histamínicos antagonistas H 2 ants da administração d Ontax (vid 8. Posologia modo d usar ). Ontax dvrá sr administrado ants do composto d platina quando st for dado m combinação com um composto d platina. Anafilaxia raçõs gravs d hiprsnsibilidad: Anafilaxia raçõs gravs d hiprsnsibilidad ocorrram comumnt m pacints rcbndo paclitaxl. São caractrizadas por dispnia rqurndo broncodilatadors; hipotnsão ncssitando d tratamnto; angiodma ou urticária gnralizada. Estas raçõs são provavlmnt mdiadas por histamina. Raras raçõs fatais ocorrram m alguns pacints, apsar do pré-tratamnto. Todos os pacints dvm sr pré-tratados com corticostroids, difnidramina antagonistas H 2 (vid 8. Posologia modo d usar ). Em caso d uma ração d hiprsnsibilidad grav, a infusão d paclitaxl dv sr dscontinuada imdiatamnt o pacint não dv rcbr novo tratamnto com Ontax (vid 9. Raçõs advrsas ). Toxicidad hmatológica: a dprssão da mdula óssa (principalmnt nutropnia) é dpndnt da dos do squma posológico é a principal toxicidad dos limitant dntro d um rgim trapêutico. A monitoração frqunt do hmograma dv sr instituída durant o tratamnto com Ontax. Não dv sr administrado m pacints com contagm basal d nutrófilos < células/mm³ (< células/mm³ para pacints com sarcoma d Kaposi). Em caso d nutropnia grav (< 500 células/mm³) durant um ciclo d tratamnto com o mdicamnto, rcomnda-s uma rdução d 20% da dos m ciclos subsqunts (vid 9. Raçõs advrsas 8. Posologia modo d usar ). Toxicidad cardiovascular: foram obsrvados casos d hipotnsão, hiprtnsão bradicardia durant a administração d paclitaxl. Os pacints gralmnt são assintomáticos não rqurm tratamnto. Em casos gravs, pod sr ncssária a intrrupção ou a dscontinuação das infusõs d Ontax a critério médico. Rcomnda-s a monitoração frqunt dos sinais vitais, particularmnt durant a primira hora d infusão. A monitoração ltrocardiográfica contínua não é ncssária, xcto para os pacints com distúrbios sérios d condução. Quando Ontax for utilizado m combinação com trastuzumab ou doxorrubicina para tratamnto d câncr d mama mtastático, é rcomndada monitoração da função cardíaca. (vid 9. Raçõs advrsas ). Sistma nrvoso: a ocorrência d nuropatia priférica é frqunt, mas normalmnt não é grav. Rcomnda-s uma rdução da dos d 20% nos ciclos subsqunts d Ontax nos casos d nuropatia grav (vid 8. Posologia modo d usar 9. Raçõs advrsas ). Ontax contém álcool tílico (tanol). Dvm sr considrados os possívis fitos do álcool no SNC sus outros fitos, m todos os pacints. Crianças podm sr mais snsívis aos fitos do álcool qu os adultos (vid 5. Advrtências prcauçõs Uso pdiátrico ). Ração no local da injção: até o momnto, um tratamnto spcífico para as raçõs dvidas ao xtravasamnto é dsconhcido. Dada a possibilidad d xtravasamnto, é aconslhávl monitorar rigorosamnt o local da infusão quanto a uma possívl infiltração durant a administração do fármaco. Uso pdiátrico: a sgurança a ficácia d paclitaxl m pacints pdiátricos não foram stablcidas. Rlataram-s casos d toxicidad no SNC (raramnt associada à mort) m um studo clínico m pacints pdiátricos nos quais s administrou paclitaxl por infusão intravnosa durant três horas com doss ntr 350 mg/m mg/m 2. A toxicidad é provavlmnt dvida à alta dos d tanol, vículo constituint do Ontax, administrado m um curto príodo d infusão. O uso concomitant d anti-histamínicos pod intnsificar st fito. Embora um fito dirto do paclitaxl não possa sr dscartado, as altas doss utilizadas nst studo (duas vzs acima da dos rcomndada para adultos) dvm sr considradas na avaliação da sgurança d Ontax para uso nsta população. Uso griátrico: dos 2228 pacints qu rcbram paclitaxl m oito studos clínicos qu avaliaram sua sgurança ficácia no tratamnto d câncr d ovário avançado, carcinoma d mama ou câncr pulmonar d células não pqunas, 1570 pacints qu foram randomizados para rcbr paclitaxl m um studo d câncr adjuvant d mama, 649 pacints (17%) tinham 65 anos ou mais, incluindo 49 pacints (1%) com 75 anos ou mais. Na maioria dos studos, a milossuprssão grav foi mais frqunt m pacints idosos; m alguns studos, nuropatia grav foi mais comum m pacints idosos. Em dois studos clínicos m câncr pulmonar d células não pqunas, os pacints idosos tratados com paclitaxl aprsntaram uma maior incidência d vntos cardiovasculars. A avaliação d ficácia parcu similar m pacints idosos jovns; ntrtanto, a ficácia comparativa não pôd sr dtrminada com confiança dvido ao pquno númro d pacints idosos studados. Em um studo d tratamnto d primira linha d câncr d ovário, pacints idosos aprsntaram mnor sobrvida mdiana qu pacints jovns, mas nnhum outro parâmtro d ficácia favorcu o grupo jovm. Insuficiência hpática: pacints com insuficiência hpática podm aprsntar risco d toxicidad aumntado, particularmnt milossuprssão graus III-IV. O ajust d dos é rcomndado. Os pacints dvm sr bm monitorados quanto ao dsnvolvimnto d milossuprssão profunda. Carcinogêns, mutagêns, compromtimnto da frtilidad: o potncial carcinogênico do fármaco não foi studado. Dmonstrou-s qu paclitaxl é clastogênico in vitro (abrraçõs cromossômicas m linfócitos humanos) in vivo (tst d micronúclo m camundongos). O paclitaxl não foi mutagênico no tst d AMES ou no tst d mutação gnética CHO/HGPRT. Ocorru rdução da frtilidad do númro d implantaçõs ftos vivos m ratos qu rcbram paclitaxl. O paclitaxl mostrou-s mbriotóxico ftotóxico m colhos qu rcbram o fármaco durant a organogêns. Gravidz: Catgoria d risco na gravidz: D Est mdicamnto não dv sr utilizado por mulhrs grávidas sm orintação médica. Inform imdiatamnt su médico m caso d suspita d gravidz. O paclitaxl podrá causar danos ftais quando administrado a mulhrs grávidas. O fármaco mostrou sr mbriotóxico ftotóxico m colhos, além d diminuir a frtilidad m ratos. Não xistm studos m mulhrs grávidas. Mulhrs m idad rprodutiva dvm vitar a gravidz durant a trapia com paclitaxl. Caso paclitaxl sja utilizado durant a gstação ou s a ONTA_V

7 pacint ficar grávida nquanto stivr m tratamnto com o fármaco, a pacint dvrá sr informada sobr os prigos potnciais. Lactação: não s sab s o paclitaxl é xcrtado no lit humano. Rcomnda-s dscontinuar a amamntação nquanto durar a trapia com paclitaxl. 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - cisplatina: m studos clínicos combinados, a milossuprssão foi mais acntuada o claranc do paclitaxl foi rduzido m crca d 20% quando s administrou paclitaxl após a cisplatina, comparativamnt ao paclitaxl administrado ants da cisplatina. - Substratos, indutors, inibidors do citocromo P450 2C8 3A4: o mtabolismo d paclitaxl é catalisado plo citocromo P450, isonzimas CYP2C8 CYP3A4. Dv-s tr cuidado quando da administração d Ontax concomitantmnt com conhcidos substratos, indutors (x. rifampicina, carbamazpina, fnitoína, nfavirnz, nvirapina) ou inibidors (x. ritromicina, fluoxtina, gnfibrozila) do citocromo P450, isonzimas CYP2C8 CYP3A4. - doxorrubicina: fitos rlacionados à administração squncial, caractrizados por pisódios mais acntuados d nutropnia stomatit foram obsrvados com o uso combinado d paclitaxl doxorrubicina quando s administrou o paclitaxl ants da doxorrubicina por príodos d infusão mais longos do qu os rcomndados. Os nívis plasmáticos d doxorrubicina ( d su mtabólito ativo doxorrubicinol) podm aumntar quando paclitaxl doxorrubicina são utilizados m combinação. Entrtanto, dados d um studo utilizando doxorrubicina in bolus infusão d paclitaxl por três horas não mostraram fitos squnciais nos padrõs d toxicidad. 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Est mdicamnto dv sr mantido m tmpratura ambint (ntr 15 C 30 C) m sua mbalagm original protgido da luz. Os frascos-ampola d Ontax quando utilizados como multidos mantêm sua stabilidad física química por até 28 dias (após a sua primira utilização) s armaznados m tmpratura ambint até 25 C protgidos da luz até o final do prazo d validad do produto. As soluçõs diluídas, s prparadas como rcomndado são química fisicamnt stávis por até 27 horas m tmpratura ambint (ntr 15ºC 30 C) m condiçõs d iluminação ambint. As soluçõs diluídas não dvm sr rfrigradas. Númro d lot datas d fabricação validad: vid mbalagm. Não us mdicamnto com o prazo d validad vncido. Guard-o m sua mbalagm original. Ontax é uma solução límpida, transparnt, ligiramnt amarlada isnta d partículas visívis. Ants d usar, obsrv o aspcto do mdicamnto. Todo mdicamnto dv sr mantido fora do alcanc das crianças. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Todos os pacints dvm sr pré-mdicados ants da administração d Ontax para rduzir o risco da ocorrência d raçõs gravs d hiprsnsibilidad. Esta pré-mdicação pod corrspondr a 20 mg por via oral d dxamtasona (ou quivalnt), utilizados aproximadamnt 12 sis horas ants da administração do paclitaxl ou 20 mg por via intravnosa aproximadamnt 30 a 60 minutos ants d Ontax ; 50 mg d difnidramina (ou su quivalnt) por via intravnosa 30 a 60 minutos ants d Ontax cimtidina (300 mg) ou ranitidina (50 mg) por via intravnosa 30 a 60 minutos ants d Ontax. Ciclos rptidos d Ontax não dvm sr administrados a pacints com tumors sólidos até qu a contagm d nutrófilos sja d, plo mnos, 1500 células/mm³ a d plaqutas, células/mm³ (< 1000 células/mm 3 para pacints com sarcoma d Kaposi). Pacints qu tivram nutropnia grav (mnor qu 500 células/mm³) ou nuropatia priférica grav dvm sr submtidos a doss rduzidas m 20% nos ciclos subsqunts. A incidência d nurotoxicidad a gravidad da nutropnia aumntam com a dos dntro d um rgim. Nota: não s rcomnda o contato do concntrado não diluído com matriais ou dispositivos d plástico PVC (clorto d polivinila) usados no prparo das soluçõs para infusão. Para minimizar a xposição do pacint ao plastificant DEHP (di-(2-tilxil)ftalato), qu pod s dsprndr das pards das bolsas d infusão ou dos matriais d PVC utilizados, as soluçõs diluídas d Ontax dvm sr mantidas m frascos (d vidro ou polipropilno) ou m bolsas plásticas (d polipropilno ou poliolfina) administradas através d matriais d politilno (vid 8. Posologia modo d usar Prparação para administração intravnosa ). Posologia - Carcinoma d ovário: trapia combinada: para pacints qu não rcbram tratamnto antrior, o rgim posológico rcomndado a cada três smanas é a administração intravnosa d 175 mg/m 2 d Ontax por três horas, sguida pla administração d um composto d platina. Altrnativamnt, um rgim mais milodprssivo d Ontax pod também sr a administração intravnosa d uma dos d 135 mg/m 2 por 24 horas, sguida por um composto d platina, a cada três smanas. Monotrapia: m pacints antriormnt tratadas com quimiotrapia, o squma rcomndado corrspond a 175 mg/m 2 d Ontax administrados intravnosamnt por três horas, a cada três smanas. - Câncr d mama: trapia adjuvant: 175 mg/m 2 d Ontax administrados intravnosamnt por três horas, a cada três smanas por quatro ciclos m squência à trapia padrão combinada. Monotrapia, trapia d primira linha após rcidiva dntro d um príodo d sis mss da trapia adjuvant: 175 mg/m 2 d Ontax administrados intravnosamnt por três horas, a cada três smanas. Trapia d primira linha m câncr avançado ou mtastático d mama: m combinação com trastuzumab, a dos rcomndada d Ontax é 175 mg/m 2 administrados intravnosamnt por um príodo d três horas, com um intrvalo d três smanas ntr os ciclos. A infusão d Ontax dv sr iniciada no dia sguint da primira dos d trastuzumab ou imdiatamnt após as doss subsqunts d trastuzumab, caso a dos prcdnt d trastuzumab tnha sido bm tolrada. Monotrapia, trapia d sgunda linha após falha da quimiotrapia combinada para donça mtastática: 175 mg/m 2 d Ontax administrados intravnosamnt por três horas, a cada três smanas. - Câncr pulmonar d células não pqunas: trapia combinada: para pacints não tratados antriormnt, a dos rcomndada com três smanas d intrvalo ntr os ciclos é d 175 mg/m 2 d Ontax administrados intravnosamnt por três horas, sguida por um composto d platina, Altrnativamnt, um rgim mais milodprssivo d Ontax pod sr a administração intravnosa d 135 mg/m 2 por 24 horas, sguida por um composto d platina, com intrvalo d três smanas ntr os ciclos. Monotrapia: Ontax mg/m 2 administrado intravnosamnt por três horas, a cada três smanas. - Sarcoma d Kaposi rlacionado à AIDS: trapia d sgunda linha: a dos d Ontax rcomndada é d 135 mg/m 2 administrada intravnosamnt por três horas, com intrvalos d três smanas ntr os ciclos, ou 100 mg/m 2 administrados intravnosamnt por três horas, com intrvalos d duas smanas ntr os ciclos (intnsidad da dos mg/m 2 /smana). Com bas na imunodprssão obsrvada m pacints com donça avançada plo HIV, as sguints modificaçõs são rcomndadas nsts pacints: 1. a dos d dxamtasona, um dos três fármacos da prémdicação, dv sr rduzida para 10 mg por via oral. 2. O tratamnto com Ontax só podrá sr iniciado ou rptido s a contagm d nutrófilos for d, no mínimo, células/mm³. 3. A dos d Ontax nos ciclos subsqunts dv sr rduzida m 20% para os pacints com nutropnia grav (< 500 células/mm³ durant uma smana ou mais). 4. Concomitantmnt, o fator d crscimnto hmatopoiético (G-CSF) dv sr iniciado conform indicado clinicamnt. Ontax também pod sr administrado m uma dos d 80 mg/m 2 smanalmnt para tratamnto d câncr d ovário, câncr d mama sarcoma d Kaposi, como trapia d sgunda linha, lvando-s smpr m conta qu todos os pacints dvm sr prémdicados ants da administração d Ontax. Esta posologia parc star associada a uma mnor milotoxicidad com ficácia trapêutica similar à administração a cada 21 dias. - Insuficiência hpática: pacints com insuficiência hpática podm aprsntar risco d toxicidad aumntado, particularmnt milossuprssão graus III-IV. O ajust d dos é rcomndado. Os pacints dvm sr bm monitorados quanto ao dsnvolvimnto d milossuprssão profunda. ONTA_V

8 TABELA 9: Rcomndaçõs d dosagm m pacints com insuficiência hpática basadas m dados clínicos Grau d insuficiência hpática Nívis d transaminas Nívis d bilirrubina a Dos rcomndada b Infusão d 24 horas < 2 x LSN 2 - < 10 x LSN < 10 x LSN 10 x LSN Infusão d 3 horas < 10 x LSN < 10 x LSN < 10 x LSN 10 x LSN ou ou 1,5 mg/dl 1,5 mg/dl 1,6-7,5 mg/dl > 7,5 mg/dl 1,25 x LSN 1,26-2,0 x LSN 2,01-5,0 x LSN > 5,0 x LSN 135 mg/m mg/m 2 50 mg/m 2 Não rcomndado 175 mg/m mg/m 2 90 mg/m 2 Não rcomndado a Difrnças no critério para nívis d bilirrubina ntr infusão d três 24 horas s dvm a difrnças no dsnho do studo clínico. b As rcomndaçõs d dosagm são para o primiro curso da trapia; rduçõs d doss adicionais nos cursos subsqunts dvm sr basadas na tolrância individual. LSN = limit suprior da normalidad. - Prcauçõs quanto à prparação à administração: o paclitaxl é um fármaco citotóxico antinoplásico, portanto, Ontax dv sr manusado com cuidado. O uso d luvas é rcomndado. S a solução d Ontax ntrar m contato com a pl, lavar a rgião com água sabão, imdiata compltamnt. S houvr contato com mmbranas mucosas, dv-s nxaguá-las bm com água. Após xposição tópica, os vntos incluíram formigamnto, quimação rubor. Em casos d inalação, foram rlatadas dispnia, dor torácica, irritação nos olhos, dor d garganta náusas. Dada à possibilidad d xtravasamnto, é aconslhávl monitorar cautlosamnt o local da infusão quanto à possívl infiltração durant a administração do fármaco (vid 5. Advrtências prcauçõs Ração no local da injção). Ontax dv sr administrado através d um filtro com mmbrana microporosa d não mais qu 0,22 micra. O uso d filtros qu incorporm tubos curtos rvstidos d PVC por dntro por fora não rsulta m libração significativa d DEHP. - Condiçõs d manusio dispnsação: procdimntos para manusio dscart adquados d fármacos antinoplásicos dvm sr considrados 1-4. Para minimizar o risco d xposição dérmica, smpr us luvas imprmávis quando manusar frascos contndo Ontax. Isto inclui todas as atividads d manusio m situaçõs clínicas, farmácias, dpósitos srviço domiciliar, incluindo durant a abrtura da mbalagm inspção, transport dntro d uma instalação prparação administração da dos. - Risco d uso por via d administração não rcomndada: para sgurança ficácia dsta aprsntação, Ontax não dv sr administrado por vias não rcomndadas. A administração dv sr somnt pla via intravnosa. - Prparação para administração intravnosa: Ontax dv sr diluído ants da infusão até um volum final d 100 a 25 ml (frasco-ampola d 5 ml), 333 a 83,3 ml (frasco-ampola d 16,7 ml) 500 a 125 ml (frasco-ampola d 25 ml), atingindo uma concntração final d 0,3 a 1,2 mg/ml. Ontax dv sr diluído m uma das sguints soluçõs: solução injtávl d clorto d sódio a 0,9%, solução glicosada a 5%, solução com glicos a 5% clorto d sódio a 0,9%, ou m solução glicosada a 5% m solução d Ringr. Na prparação, as soluçõs podm mostrar turbidz, atribuída ao vículo da formulação. Não foram obsrvadas prdas significativas d potência após libração da solução através d dispositivos d administração intravnosa contndo um filtro d 0,22 micra. As soluçõs d Ontax dvm sr prparadas mantidas m frascos d vidro, polipropilno ou poliolfina. Dvm sr utilizados dispositivos d administração qu não contnham PVC, como os fitos d politilno (vid nota). As soluçõs diluídas são física quimicamnt stávis por até 27 horas m tmpratura ambint (ntr 15ºC 30 C) m condiçõs d iluminação ambint, dvndo as infusõs sr concluídas nst príodo d tmpo. Foram raros os rlatos d prcipitação com príodos d infusão mais longos do qu as três horas rcomndadas. Agitação xcssiva, vibração ou sacudidas podm induzir à prcipitação dvm sr vitadas. O quipamnto d infusão dv sr compltamnt lavado com o dilunt compatívl ants do uso. Dispositivos com pontas afiadas não dvm sr utilizados com os frascos d Ontax, pois podm causar o rompimnto da tampa, rsultando na prda da intgridad stéril da solução d Ontax. É rcomndada a inspção visual da solução diluída, na busca d partículas ou dscoloração ants da administração, smpr qu a solução o rcipint prmitirm. 9. REAÇÕES ADVERSAS A frquência a gravidad dos vntos advrsos são gralmnt similars ntr os pacints qu rcbram paclitaxl para o tratamnto d câncr d ovário, mama, carcinoma pulmonar d células não pqunas ou sarcoma d Kaposi. Entrtanto, pacints com sarcoma d Kaposi rlacionado à AIDS podm sofrr com maior frquência gravidad toxicidad hmatológica, infcçõs (incluindo infcçõs oportunistas) nutropnia fbril. Ests pacints ncssitam d mnor intnsidad d dos d cuidados d suport. Anális agrupada dos vntos advrsos ocorridos m studos com o agnt único Toxicidads Hmatológicas: A milodprssão foi a principal toxicidad dos-limitant d paclitaxl. Nutropnia, a mais important toxicidad hmatológica, foi dpndnt da dos do squma posológico, m gral, rapidamnt rvrsívl. Entr as pacints tratadas m um studo fas III no câncr d ovário como trapia d sgunda linha, com infusão d três horas, a contagm d nutrófilos rduziu-s abaixo d 500 células/mm³ m 14% dos pacints tratados com uma dos d 135 mg/m 2, comparado a 27% com uma dos d 175 mg/m 2 (p=0,05). Nutropnia grav (< 500 células/mm³) foi mais frqunt com infusão d 24 horas do qu com infusão d três horas; a duração da infusão tv um maior impacto na milodprssão do qu a dos. A nutropnia não parcu aumntar com a xposição cumulativa não parcu sr mais frqunt ou mais grav m pacints qu haviam s submtido à radiotrapia antrior. Ocorru fbr com frquência (12% d todos os ciclos d tratamnto). Episódios infcciosos ocorrram frquntmnt foram fatais m 1% d todos os pacints incluíram sps, pnumonia pritonit. Infcçõs no trato urinário no trato rspiratório suprior foram as complicaçõs infcciosas rlatadas com maior frquência. Na população d pacints imunodprimidos com stágio avançado d donça causada por HIV sarcoma d Kaposi rlacionado à AIDS m stágio avançado, 61% dos pacints rlataram plo mnos uma infcção oportunista. O uso d trapia d suport, incluindo o G-CSF, é rcomndado para pacints qu sofrm d nutropnia grav. 20% dos pacints aprsntaram quda na contagm d plaqutas abaixo d células/mm³ plo mnos uma vz durant o tratamnto; 7% tivram uma contagm d plaqutas < células/mm³ no momnto do su pior nadir. Episódios d hmorragia foram rlatados m 4% d todos os ciclos por 14% d todos os pacints, mas a maioria dos pisódios hmorrágicos ra localizada a frquência dsss vntos não foi rlacionada à dos ou ao squma posológico d paclitaxl. Obsrvou-s anmia (Hb < 11 g/dl) m 78% dos pacints, considrada grav (Hb < 8 g/dl) m 16% dos casos. Não s obsrvou nnhuma rlação consistnt ntr a dos ou o squma posológico a frquência d anmia. Raçõs d hiprsnsibilidad: todos os pacints rcbram pré-mdicação ants da trapia com paclitaxl (vid Advrtências prcauçõs ). A dos ou o squma posológico d paclitaxl não intrfrm na frquência na gravidad das raçõs d hiprsnsibilidad. No studo fas III para o tratamnto d sgunda linha do câncr d ovário, a infusão m três horas não foi associada a maior incidência d raçõs d hiprsnsibilidad, quando comparada a infusão d 24 horas. Raçõs d hiprsnsibilidad foram obsrvadas m 20% dos ciclos m 41% dos pacints. Essas raçõs foram gravs m mnos d 2% dos pacints 1% dos ciclos. Os sintomas mais frqunts obsrvados durant ssas raçõs gravs foram dispnia, rubor, dor no pito taquicardia. Dor abdominal, dor nas xtrmidads, diafors hiprtnsão também são notadas. Raçõs d hiprsnsibilidad mnors, principalmnt rubor raçõs cutânas, não ncssitaram d tratamnto não impdiram a continuação da trapia com paclitaxl. Calafrios dors nas costas m associação com raçõs d hiprsnsibilidad foram rportados. ONTA_V

9 Cardiovasculars: ocorru hipotnsão, durant as três primiras horas d infusão, m 12% d todos os pacints m 3% d todos os ciclos administrados. Ocorru bradicardia, durant as três primiras horas d infusão, m 3% d todos os pacints 1% d todos os ciclos. Anormalidads d condução cardíaca gravs foram rportadas m < 1% dos pacints durant o tratamnto com paclitaxl. Ests vntos incluíram síncop, anormalidads do ritmo cardíaco, hipotnsão trombos vnosa. S os pacints dsnvolvrm anormalidads significativas d condução durant a administração d paclitaxl, trapia apropriada dv sr instituída monitoramnto ltrocardiográfico contínuo dv sr ralizado durant a trapia subsqunt com paclitaxl. Fibrilação atrial taquicardia supravntricular foram rportadas. Rspiratórias: Pnumonia intrsticial, fibros pulmonar mbolismo pulmonar foram rportadas. Nurológicas: a frquência a gravidad d manifstaçõs nurológicas foram influnciadas por trapias prévias concomitants com agnts nurológicos. Em gral, a frquência a gravidad das manifstaçõs nurológicas foram doss-dpndnts m pacints rcbndo paclitaxl como agnt único. A frquência da nuropatia priférica aumnta com a dos cumulativa. Parstsia ocorr comumnt na forma d hiprstsia. A nuropatia priférica foi a causa da dscontinuação d paclitaxl m 1% d todos os pacints. Sintomas snsoriais normalmnt mlhoraram ou dsaparcram m alguns mss após a dscontinuação do mdicamnto. Nuropatias pré-xistnts rsultando d trapias antriors não são uma contraindicação para a trapia com paclitaxl. Outros vntos nurológicos gravs rlatados após a administração d paclitaxl, além da nuropatia priférica, foram raros (< 1%) incluíram pilpsia do tipo grand mal, síncop, ataxia ncfalopatia. Nuropatia autonômica rsultando m ílo paralítico foi rportada. Foram rlatados também distúrbios do nrvo óptico /ou visuais (scotomas cintilants), m particular nos pacints qu rcbram doss mais altas qu as rcomndadas. Ests fitos foram, m gral, rvrsívis. Raros rlatos na litratura sobr a anormalidad visual potncial m pacints têm sugrido lsão prsistnt do nrvo óptico. Ocorrram rlatos pós-comrcialização d ototoxicidad (prda d audição tinitus). Artralgia/mialgia: não há rlação consistnt ntr dos ou squma d tratamnto com paclitaxl a frquência ou gravidad d artralgia/mialgia. Sssnta por cnto dos pacints tratados aprsntaram artralgia/mialgia; 8% aprsntaram sintomas gravs. Gralmnt os sintomas são transitórios ocorrram dois ou três dias após administração d paclitaxl cssaram dntro d poucos dias. A frquência gravidad d sintomas musculosquléticos prmancram inaltradas durant o príodo d tratamnto. Hpáticas: Ncros hpática ncfalopatia hpática foram rlatadas. Gastrintstinais: náusas/vômitos, diarria mucosit d lvs a modradas foram rlatados muito comumnt por todos os pacints. Mucosit é dpndnt do squma posológico ocorr com maior frquência com infusõs d 24 horas do qu com infusõs d três horas. Obstrução gastrintstinal, prfuração intstinal, pancratit, colit isquêmica, dsidratação, sofagit, constipação ascits foram rportadas. Rlatos raros d ntrocolit nutropênica (tiflit), apsar da coadministração do G-CSF, foram obsrvados m pacints tratados com paclitaxl isolado m combinação com outros agnts quimiotrápicos. Raçõs no local da aplicação: durant a administração intravnosa, as raçõs no local da injção foram normalmnt lvs consistiram d dma, dor, ritma, flacidz, ndurcimnto localizados; ocasionalmnt xtravasamnto pod rsultar m clulit. Dscamação da pl /ou pling foram rlatados, algumas vzs rlacionados ao xtravasamnto. Dscoloração da pl também pod ocorrr. Estas raçõs foram obsrvadas com maior frquência com infusõs d 24 horas do qu com infusõs d três horas. A rcorrência d raçõs cutânas no local d um xtravasamnto antrior após a administração d paclitaxl m outro acsso vnoso foi rlatada. Evntos mais gravs, como flbit, clulit, ndurcimnto, sfoliação da pl, ncros fibros foram rportados. Em alguns casos, a ocorrência d ração no local da injção du-s durant uma infusão prolongada ou após um príodo d uma smana a dz dias. Outros vntos clínicos: a alopcia foi obsrvada m quas todos os pacints (87%). Foram obsrvadas altraçõs transitórias na pl, rsultants da ração d hiprsnsibilidad rlacionadas ao paclitaxl, porém, nnhuma outra toxicidad cutâna foi significativamnt associada à administração d paclitaxl. Altraçõs nas unhas (mudanças d pigmntação ou dscoloração do lito ungual) foram incomuns (2%). Edma foi rlatado m 21% dos pacints (17% dls sm dma basal); somnt 1% aprsntou dma grav nnhum pacint ncssitou d dscontinuação do tratamnto. O dma ra usualmnt focal rlacionado à donça. Obsrvou-s dma m 5% dos ciclos nos pacints normais não s rgistrou aumnto com o tmpo no studo. Anormalidads cutânas rlacionadas à radiação assim como rlatos d rupção maculopapulosa, prurido, síndrom d Stvns- Johnson, ncros pidérmica tóxica foram rportados. Rlatos d astnia mal-star também foram rcbidos como part da contínua vigilância da sgurança d paclitaxl. Trapia combinada - Ontax + trastuzumab: quando paclitaxl foi administrado com uma infusão d três horas m combinação com trastuzumab para tratamnto d primira linha d pacints com câncr d mama mtastático, os sguints vntos (sm lvar m considração a rlação com paclitaxl ou trastuzumab) foram rlatados mais frquntmnt do qu m rlação ao paclitaxl administrado como agnt único: insuficiência cardíaca, infcção, calafrios, fbr, toss, rash, artralgia, taquicardia, diarria, hiprtonia, pistax, acn, hrps simplx, frimnto acidntal, insônia, rinit, sinusit, ração no local da injção. Algumas dstas difrnças na frquência podm sr dvido ao númro duração aumntados d tratamntos com a combinação paclitaxl/trastuzumab vs. paclitaxl como agnt único. Evntos gravs foram rlatados a taxas similars para paclitaxl/trastuzumab paclitaxl como agnt único. A administração d trastuzumab m combinação com paclitaxl m pacints prviamnt tratados com antraciclinas rsultou m frquência gravidad aumntadas d disfunção cardíaca, m comparação com pacints tratados com paclitaxl, como agnt único raramnt foi associada com mort. Contudo com xcção dsts casos raros, pacints rspondram ao tratamnto médico apropriado. - Ontax + cisplatina: quando administrado por uma infusão d três horas para quimiotrapia d primira linha para o câncr d ovário, nurotoxicidad, artralgia/mialgia, hiprsnsibilidad foram rlatadas como mais frqunts gravs por pacints tratados com Ontax sguido d cisplatina do qu por pacints tratados com ciclofosfamida sguida d cisplatina. Milodprssão parcu sr mnos frqunt grav com Ontax sndo administrado por infusão d três horas sguido d cisplatina quando comparado com a trapia com ciclofosfamida sguida d cisplatina. Comparação d nurotoxicidad m studos cruzados (CA CA ) sugr qu, quando paclitaxl é administrado m combinação com cisplatina 75 mg/m 2, a incidência d nurotoxicidad grav é mais comum quando a dos d paclitaxl for 175 mg/m 2 m infusão d três horas (21%) do qu com a dos d 135 mg/m 2 ralizada m infusão d 24 horas (3%). - Ontax + doxorrubicina: insuficiência cardíaca congstiva foi rlatada na trapia combinada d paclitaxl doxorrubicina m pacints com câncr d mama mtastático sm tratamnto prévio sm quimiotrapia antrior. Casos d infarto do miocárdio foram raramnt rlatados. Disfunção cardíaca rdução da fração d jção vntricular squrda ou falha vntricular são rlatadas tipicamnt m pacints m tratamnto com paclitaxl qu rcbram outras quimiotrapias, principalmnt com antraciclinas. - Ontax + radiotrapia: pnumonit por radiação foi rlatada m pacints rcbndo radiotrapia concomitant. Evntos advrsos por frquência: a frquência dos vntos advrsos listada abaixo é dfinida usando o sguint: muito comum ( 10%); comum ( 1%, < 10%); incomum ( 0,1%, < 1%); raro ( 0,01%, < 0,1%); muito raro (< 0,01%); não conhcido (não pod sr stimado com bas nos dados disponívis). Infcçõs infstaçõs: muito comum: infcção. Incomum: choqu séptico. Raras: pnumonia, sps. Dsordns do sangu do sistma linfático: muito comuns: milossuprssão, nutropnia, anmia, trombocitopnia, lucopnia, fbr, sangramnto. Rara: nutropnia fbril. Muito raras: lucmia miloid aguda, síndrom milodisplásica. Dsordns do sistma imunológico: muito comuns: raçõs mnors d hiprsnsibilidad (principalmnt vrmlhidão rupção cutâna). Incomuns: raçõs significants d hiprsnsibilidad rqurndo tratamnto (x: hipotnsão, dma angionurótico, dsconforto rspiratório, urticária gnralizada, dma, dor nas costas, calafrios). Raras: raçõs anafiláticas (sguida d mort). Muito rara: choqu anafilático. Dsordns no mtabolismo nutrição: muito rara: anorxia. Não conhcido: síndrom d lis tumoral. Dsordns psiquiátricas: muito rara: stado d confusão. Dsordns do sistma nrvoso: muito comum: nurotoxicidad (principalmnt: nuropatia priférica). Rara: nuropatia motora (com fraquza mnor distal rsultant). Muito raras: nuropatia autonômica (rsultando m ílo paralítico hipotnsão ortostática), pilpsia do tipo grand mal, convulsõs, ncfalopatia, tontura, cfalia, ataxia. Dsordns nos olhos: muito raras: distúrbios rvrsívis do nrvo óptico /ou visuais (scotomas cintilants), particularmnt m pacints qu tnham rcbido doss maiors qu as rcomndadas, fotopsia, mbaçamnto visual. Não conhcido: dma macular. Dsordns no ouvido labirinto: ONTA_V

10 muito raras: prda da audição, tinitus, vrtigm, ototoxicidad. Dsordns cardíacas: muito comum: ECG anormal. Comum: bradicardia. Incomuns: cardiomiopatia, taquicardia vntricular assintomática, taquicardia com bigminismo, bloquio AV síncop, infarto do miocárdio. Muito raras: fibrilação atrial, taquicardia supravntricular. Dsordns vasculars: muito comum: hipotnsão. Incomuns: hiprtnsão, trombos, tromboflbit. Muito rara: choqu. Dsordns rspiratórias, torácicas do mdiastino: raras: dispnia, drram plural, insuficiência rspiratória, pnumonia intrsticial, fibros pulmonar, mbolia pulmonar. Muito rara: toss. Dsordns gastrintstinais: muito comuns: náusa, vômito, diarria, mucosit. Raras: obstrução intstinal, prfuração intstinal, colit isquêmica, pancratit. Muito raras: trombos msntérica, colit psudommbranosa, sofagit, constipação, ascit. Dsordns hpatobiliars: muito raras: ncros hpática (sguida d mort), ncfalopatia hpática (sguida d mort). Dsordns do tcido subcutâno da pl: muito comum: alopcia. Comuns: altraçõs transints lvs na pl unhas. Raras: prurido, rupção cutâna, ritma, flbit, clulit, sfoliação da pl, ncros fibros, radiation rcall.muito raras: síndrom d Stvns-Johnson, ncrólis pidérmica, ritma multiform, drmatit sfoliativa, urticária, onicólis (pacints m tratamnto dvm usar prottor solar nas mãos nos pés). Não conhcido: sclrodrmia, lúpus ritmatoso cutâno. Dsordns musculosquléticas, nos ossos tcidos d conxão: muito comuns: artralgia, mialgia. Não conhcido: lúpus ritmatoso sistêmico. Dsordns grais condiçõs do local da administração: comuns: raçõs no local da injção (incluindo dma, dor, ritma, ndurcimnto localizados). O xtravasamnto pod rsultar m clulit. Raras: astnia, mal-star, pirxia, dsidratação, dma. Invstigaçõs: comuns: lvação grav no AST (SGOT), lvação grav na fosfatas alcalina. Incomum: lvação grav na bilirrubina. Rara: aumnto da cratinina no sangu. Em casos d vntos advrsos, notifiqu ao Sistma d Notificaçõs m Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponívl m ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE Não xist antídoto conhcido qu possa sr utilizado m caso d suprdos d paclitaxl. As complicaçõs principais d uma suprdos consistm m dprssão da mdula óssa, nurotoxicidad priférica mucosit. A suprdos m pacints pdiátricos pod star associada à toxicidad aguda ao álcool tílico (vid 5. Advrtências prcauçõs Uso Pdiátrico ). Em caso d intoxicação ligu para , s você prcisar d mais orintaçõs. 11. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. NIOSH Alrt: Prvnting occupational xposurs to antinoplastic and othr hazardous drugs in halthcar sttings U.S. Dpartmnt of Halth and Human Srvics, Public Halth Srvic, Cntrs for Disas Control and Prvntion, National Institut for Occupational Safty and Halth, DHHS (NIOSH) Publication No OSHA Tchnical Manual, TED A, Sction VI: Chaptr 2. Controlling Occupational Exposur to Hazardous Drugs. OSHA, Availabl at: 3. Amrican Socity of Halth-Systm Pharmacists. ASHP guidlins on handling hazardous drugs. Am J Halth-Syst Pharm. 2006;63: Polovich M, Whit JM, Kllhr LO, ds Chmothrapy and biothrapy guidlins and rcommndations for practic. 2nd d. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Socity. MS nº: Farmacêutica rsponsávl: Cintia Dlphino d Andrad CRF-SP nº: Rgistrado por: LIBBS FARMACÊUTICA LTDA. Rua Josf Kryss, 250 São Paulo SP CNPJ: / Fabricado por: LIBBS FARMACÊUTICA LTDA. Rua Albrto Corria Francfort, 88 Embu SP Indústria brasilira Vnda sob prscrição médica. Uso rstrito a hospitais. Esta bula foi atualizada conform Bula Padrão aprovada pla Anvisa m 12/12/2013. ONTA_V

11 Histórico d altração para a bula Dados da submissão ltrônica Dados da ptição/notificação qu altra bula Dados das altraçõs d bulas Data do xpdint Nº xpdint Assunto Data do xpdint Nº do xpdint Assunto Data d aprovação Itns d bula Vrsõss (VP/VPS) Aprsntaçõs rlacionadas 14/ /05/ SIMILAR Notificação d Altração d Txto d Bula RDC 60/12 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO VP/VPS a 12/ /03/ SIMILAR Notificação d Altração d Txto d Bula RDC 60/12-2. RESULTADOSS DE EFICÁCIA - 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - 9. REAÇÕES ADVERSAS VP/VPS a 16/ /09/ SIMILAR Inclusão inicial d Txto d Bula RDC 60/12 a