Descritores: Streptococcus pneumoniae; Farmacorresistência bacteriana; Pneumonia/epidemiologia.

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1 Artigo revisão Resistênci Antimicrobin do Pneumococo os Antibióticos Bet-Lctâmicos Pneumococcl Antimicrobil Resistnce to Bet-Lctm Antibiotics Mri de Fátim B. P. Mrch 1 RESUMO A resistênci ntimicrobin os bet-lctâmicos represent um desfio n prátic diári do pneumologist, hj vist lt frequênci de infecções respirtóris que requerem su prescrição. Nest revisão, enftiz-se fix etári pediátric, principlmente os menores de cinco nos, que ind hoje presentm elevds morbidde e mortlidde por pneumoni dquirid n comunidde por pneumococos e que podem se beneficir do uso de ntibióticos bet-lctâmicos. Apesr de elevd prevlênci de resistênci do pneumococo os ntibióticos bet- -lctâmicos ser observd em diversos píses, o mesmo não ocorre no Brsil. A resistênci elevd do pneumococo à penicilin é rr em nosso meio e, do ponto de vist prático, não se observm diferençs significtivs n evolução clínic ou n grvidde ds infecções pulmonres cusds por ceps resistentes ou suscetíveis à penicilin. A resistênci ou sensibilidde intermediári tmbém não represent um limitção o uso d penicilin porque corresponde ceps d bctéri que necessitm de níveis séricos mis elevdos do ntibiótico, os quis já são normlmente obtidos com s doses usds hbitulmente pr o trtmento. Conclui-se que o trtmento ds infecções respirtóris guds, como pneumoni dquirid n comunidde, em nosso meio, é eficz com penicilin e seus derivdos, tnto nível mbultoril qunto hospitlr. Descritores: Streptococcus pneumonie; Frmcorresistênci bcterin; Pneumoni/epidemiologi. ABSTRACT Antimicrobil resistnce to bet-lctm ntibiotics represents chllenge in dily pulmonology prctice, becuse of the high frequency of respirtory infections tht require the prescription of those ntibiotics. In this chpter, we focus on peditric ptients, especilly those under five yers of ge, mong whom the morbidity nd mortlity relted to community-cquired pneumococcl pneumoni remin high nd who cn benefit from the use of betlctm ntibiotics. Although the prevlence of pneumococcl resistnce to bet-lctm ntibiotics is high in vrious other countries, it is not so in Brzil. High pneumococcl resistnce to penicillin is rre in Brzil, nd, from prcticl point of view, there re no significnt differences in the clinicl course or severity of pulmonry infections cused by penicillin-resistnt or penicillin-susceptible strins. The intermedite susceptibility or resistnce lso imposes no restrictions on the use of penicillin, becuse it corresponds to strins of bcteri tht require higher serum levels of the ntibiotic, which re typiclly chieved t the stndrd doses. We conclude tht tretment of cute respirtory infections such s community cquired pneumoni, in our midst, is effective with penicillin nd its derivtives, both s outptient hospitl. Keywords: Streptococcus pneumonie; Drug resistnce, bcteril; Pneumoni/epidemiologi. 1. Fculdde de Medicin, Universidde Federl do Rio de Jneiro, Rio de Jneiro (RJ) Brsil. Não há qulquer conflito de interesse entre os utores. Endereço pr correspondênci: Mri de Fátim B P Mrch. Ru Otávio Crneiro, 143, 6º ndr, Icrí, CEP: , Niterói, RJ, Brsil. Tel: E-mil: fmrch@uol.com.br. Pulmão RJ 2013;22(3):9-13 9

2 AS PNEUMONIAS NA INFÂNCIA E O PNEUMOCOCO A pneumoni dquirid n comunidde (PAC) pode ser clinicmente definid pel presenç de sinis e sintoms de pneumoni, como tosse, febre, tquipnei, dispnei, dor torácic/bdominl referid e estertores crepitntes à uscult respirtóri, podendo ocorrer n crinç previmente sudável devido à infecção dquirid for do hospitl, ou sej, n comunidde (1-4). As diretrizes ncionis e interncionis elbords pr normtizção do dignóstico e trtmento ds PAC reforçm importânci dos chdos clínicos retrção torácic (subcostl) e umento d FR vlorizndo-os mis do que s normliddes rdiológics pr o dignóstico d doenç (1,2,4,5). O Consenso Britânico, por exemplo, tmbém fornece mesm orientção, ms crescentou hipertermi (febre persistente ou repetid > 38,5 C) e distinção entre os sinis presentes em lctentes dos encontrdos em crinçs miores (1). Em resumo, consider-se como PAC n infânci o chdo de sinis e sintoms clínicos comptíveis, sem necessrimente estrem ssocidos lterções rdiológics (1,4). A rdiogrfi de tórx não é necessári pr confirmção d doenç em pcientes que serão trtdos mbultorilmente (1,6). El pode ser solicitd em csos de dúvid dignóstic e n vlição d extensão do processo. Hvendo sinis clínicos de grvidde, recomend-se vlição rdiológic d PAC. Afirm-se tmbém que não é necessári relizção de rdiogrfi de tórx de controle de cur pr csos com bo evolução. A evolução clínic de csos de PAC trtdos mbultorilmente, nos quis o dignóstico é relizdo clinicmente, segundo critérios como idde, medid d FR (Qudro 1) e outros, não difere entre pcientes que form submetidos ou não exme rdiológico pr o dignóstico (5,7). Qudro 1 - Definição de vlores de frequênci respirtóri elevd pr o dignóstico de pneumoni dquirid n comunidde. Idde Vlores elevdos de FR (tquipnei), ciclos/min < 2 meses meses nos 40 Adptdo de Tvres (7). A etiologi bcterin ds PAC nos píses em desenvolvimento é mis comum que virl. Os gentes mis encontrdos estão descritos n Tbel 1 (7). O Streptococcus pneumonie (pneumococo) é o principl gente etiológico ds PAC em crinçs té 5 nos, inclusive nos csos complicdos com derrme pleurl. Em segundo lugr, destc-se o Hemophilus influenze. A infecção por Stphylococcus ureus deve ser considerd nos pcientes grves, desnutridos, com hospitlizção prévi, com menos de 2 nos de idde, ou com lesões cutânes que possm tur como port de entrd. Crinçs com mis de 5 nos e do- lescentes podem ser cometidos por pneumonis típics, isto é, quels por Mycoplsm pneumonie ou Chlmydophil pneumonie. Esses evoluem com um qudro clínico mis prolongdo, dor de grgnt no início do processo, tosse persistente, febre eventul e, às vezes, dores rticulres e otlgi (8). Tbel 1 - Etiologi ds pneumonis dquirids n comunidde em píses em desenvolvimento. Idde Agente etiológico < 2 meses Etiologi pouco conhecid Streptococcus pneumonie Hemophilus influenz Stphylococcus ureus Enterobctéris Estreptococos do grupo A e B Chlmydi trchomtis Ureplsm urelyticum Vírus respirtórios Citomeglovírus 2 meses 5 nos S. pneumonie H. influenze Vírus respirtórios S. ureus Enterobctéris > 5 nos S. pneumonie Mycoplsm pneumonie Chlmydophil pneumonie Adptdo ds referêncis 4,7 e 10. Considerndo-se importânci do pneumococo, estudos clínicos e bcteriológicos reforçm indicção de ntibióticos bet-lctâmicos, como penicilin e seus derivdos, como medicmentos de primeir linh pr o trtmento ds PAC nível mbultoril (moxicilin) e hospitlr (penicilin cristlin). Apesr de elevd prevlênci de resistênci do pneumococo os ntibióticos bet-lctâmicos ter sido observd em diversos píses, o mesmo não ocorre no Brsil. A resistênci elevd do pneumococo à penicilin é rr em nosso meio e, do ponto de vist prático, não se observm diferençs significtivs n evolução clínic ou n grvidde ds infecções pulmonres cusds por ceps resistentes ou suscetíveis penicilins. A resistênci ou sensibilidde intermediári tmbém não represent um limitção o uso ds penicilins porque corresponde ceps d bctéri que necessitm de níveis séricos mis elevdos do ntibiótico, os quis já são normlmente obtidos com s doses usds hbitulmente pr o trtmento (2). Nos últimos nos, como será discutido mis dinte, com modificção dos níveis de concentrção inibitóri mínim (CIM) utilizdos pr definição de pneumococo sensível, de resistênci intermediári e de elevd resistênci, pode-se firmr que não há resistênci do pneumococo à penicilin e seus derivdos no Brsil, trtndo-se de PAC. Assim, s penicilins e seus derivdos continum sendo os ntibióticos de escolh (9). 10 Pulmão RJ 2013;22(3):9-13

3 RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA DOS ANTIBIÓTI- COS BETA-LACTÂMICOS Os ntibióticos bet-lctâmicos, penicilins e ceflosporins, por exemplo, crcterizm-se pel presenç de um nel bet-lctâmico em su estrutur, o que é fundmentl pr su tividde ntimicrobin. A penicilin foi o primeiro ntibiótico, descobert em 1929 por Fleming, e té hoje é eficz pr o trtmento de váris infecções. A prtir del, s penicilins semissintétics, como moxicilin, form produzids. Agem inibindo síntese d prede celulr ds bctéris em crescimento, cusndo su lise osmótic. Especificmente, bloqueim reção de trnspeptidção que ocorre for d membrn celulr, impedindo união de cdeis que formm o mucopeptídeo d prede celulr, trvés d ligção entre penicilin e s enzims (proteíns ligdors de penicilin) que ctlism reção. Portnto, ção d penicilin e de seus derivdos só se observ em bctéris em reprodução, formndo prede celulr, que morrem por lise osmótic pel entrd de águ n célul sem su prede celulr norml. Dess form, resistênci dos pneumococos à penicilin deve-se lterções n finidde ds proteíns ligdors de penicilin o ntibiótico, decorrente de lterções cromossômics d bctéri. Diferentemente de outrs bctéris, resslt-se que resistênci do pneumococo à penicilin não envolve produção de enzims bet-lctmses, que destroem o nel bet-lctâmico do ntibiótico, intivndo-o (3,10). O gru de resistênci de cd cep de pneumococo pode ser medido pelo nível d CIM de penicilin cpz de inibir ção do pneumococo. Até recentemente, ceps com CIM mior que 2 μg/ml erm considerds com resistênci elevd á penicilin; ceps com CIM de 0,12 1 μg/ml, com resistênci intermediári; e quels com CIM bixo de 0,06 μg/ml erm considerds sensíveis. Posteriormente, observou-se que, mesmo com níveis de CIM comptíveis com elevd resistênci, os pcientes com PAC presentvm melhor clínic, o que gerou váris pesquiss que cbrm por contribuir pr modificção dos vlores de CIM e, consequentemente, d clssificção ds ceps dos pneumococos, de cordo com o Clinicl nd Lbortory Stndrds Institute (11), como pode ser observdo no Qudro 2. Qudro 2 - Clssificção ds ceps de pneumococo de cordo com concentrção inibitóri mínim (CIM) d penicilin segundo os critérios do Clinicl nd Lbortory Stndrds Institute (CLSI) de 2007 (ntigo) e 2008 (tul). Critérios do CLSI Adptdo de Wolkers et l. (11). CIM, μg/ml Suscetível Intermediário Resistente Antigo 0,06 0,12 1,00 2 Atul 2 4 > 8 Os novos vlores de CIM permitem firmr que muits ceps considerds resistentes ou de resistênci intermediári, trvés dos ntigos vlores de CIM (in vitro), hoje são considerds muits vezes como sensíveis, em concordânci com os ddos clínicos dos pcientes (in vivo). A resistênci do pneumococo à penicilin foi descrit pel primeir vez em 1967 n Austráli, no escrro de um pciente portdor de imunodeficiênci que fzi uso de muitos ntibióticos (10). Novos csos form surgindo o longo do tempo, lcnçndo níveis elevdos prtir d décd de 90. Estudos feitos em píses desenvolvidos mostrm cd vez mis o umento d resistênci pneumocócic à penicilin, chegndo 50% de incidênci de bctéris resistentes. N Chin, observrm-se mudnçs e dptções do sorotipo 14, que se tornou mis virulento e resistente com o pssr do tempo. A elevd resistênci tmbém ocorre nos EUA, com índices de resistênci pneumocócic à penicilin que chegm 33-36%. N Espnh, entre 2002 e 2007, consttou-se um umento d resistênci bcterin, ms sem crescimento n tx de mortlidde em pcientes com PAC por pneumococo. Um estudo multicêntrico relizdo n Améric do Sul foi elbordo pr esclrecer se o uso de penicilin n rotin ind er eficz pr o trtmento ds PAC (9). Form compnhds crinçs internds com PAC grve e trtds inicilmente com penicilin. Houve flh terpêutic em 21% dos csos, sem evidêncis de ssocição entre flh e resistênci bcterin observd in vitro, ssim como bix letlidde. Esse mesmo grupo de trblho publicou, em 2009, um estudo que mostrou que não houve isolmento de ceps com CIM mior que 4 μg/ml nqueles csos. Assim, concluiu-se que penicilin er eficz pr o trtmento d PAC n Améric Ltin (2). Os novos pontos de corte de CIM pr clssificção do gru de resistênci ntimicrobin de ceps invsivs de pneumococo form comprdos os vlores ntigos n cidde de Uberlândi (MG), prtir de 100 ceps (42 e 58 ds ceps oriunds de mostrs de sngue e de líquido pleurl, respectivmente) de pcientes com PAC e idde 12 nos. Os resultdos mostrdos n Tbel 2 mostrm que ceps considerds de resistênci plen e intermediári pelos ntigos vlores não são mis ssim clssificds pelos vlores tuis; predominm s ceps sensíveis, o que está de cordo com bo evolução clínic dos csos (11,12). Tbel 2 - Txs de resistênci à penicilin, segundo critérios do Clinicl nd Lbortory Stndrds Institute de 2007 e de 2008, em 100 ceps de pneumococo obtids de crinçs internds com pneumoni ( ). Resistênci Adptdo de Wolkers et l. (11). Ceps, n Critérios de 2007 Critérios de 2008 Intermediári 22 1 Plen 11 0 Totl 33 1 Pulmão RJ 2013;22(3):

4 PREVENÇÃO DA RESISTÊNCIA DO PNEUMOCOCO AOS ANTIMICROBIANOS Em relção à prevenção d resistênci do pneumococo os bet-lctâmicos, utilizção criterios dos ntimicrobinos tem evidente importânci, evitndo seleção de ceps resistentes (11). O Qudro 3 ssinl lgums medids de prevenção. Qudro 3 - Medids preventivs de resistênci ntimicrobin os ntibióticos. - Evitr o uso indiscrimindo de ntibióticos - Evitr o uso de ntibióticos de lrgo espectro - Pdronizção de conduts terpêutics em pneumonis - Mudnç de prátics dos profissionis de súde e d comunidde em relção os ntibióticos - Vigilânci epidemiológic Adptdo de Tvres (7). A vcinção ntipneumocócic trouxe muits expecttivs em relção o controle d resistênci do pneumococo os ntibióticos, pois vcin conjugd 7-vlente continh lguns dos sorotipos do pneumococo mis ligdos à resistênci ntimicrobin. No entnto, estudos posteriores mostrrm que relidde não é tão promissor. Apesr d redução dos csos de doenç invsiv e não invsiv, como PAC e meningite, utilizção d vcin, ssocid o uso indiscrimindo de ntibióticos, está levndo REFERÊNCIAS 1. Hrris M, Clrk J, Coote N, Fletcher P, Hrnden A, McKen M et l. British Thorcic Society guidelines for the mngement of community cquired pneumoni in children: updte Thorx 2011, 66: ii1-ii Stein R, Mrostic PJ. Community cquired bcteril pneumoni. In: Chernick V, Bot TF, Wilmott RW, Bush A. Kendig s Disorders of the Respirtory Trct in Children. 7 ed. Phildelphi, Elsevier, 2006,p Lopez FA, Cmpos Jr D. Trtdo de Peditri- Sociedde Brsileir de Peditri. São Pulo, Mnole, 2007 p Cstñed E, Agudelo CI, de Antonio R, Rosselli D, Clderón C, Orteg- Brri E et l. Streptococcus pneumonie serotype 19A in Ltin Americ nd the Cribben: systemtic review nd met-nlysis, BMC Infectious Diseses 2012, 12: Brdley JS, Byington CL, Shh SS, Alverson NB, Crter ER, Hrrison C. et l. The mngement of communitycquired pneumoni in infnts nd children older thn 3 months of ge: clinicl prctice guidelines by the Peditric Infectious Diseses Society nd the Infectious Diseses Society of Americ. Clin infect Dis 2011; 53(7):e Lotufo JPB, Ledermn HM. Rdiologi de tórx pr o peditr- clinic de tórx pr o rdiologist. S.l, 2009 p Sociedde Brsileir de Pneumologi e Tisiologi. Pneumoni dquirid n comunidde n infânci: lterções no perfil de sorotipos do pneumococo, grvndo questão d resistênci. Um estudo recente nos EUA, onde vcin ntipneumocócic 7-vlente é disponível desde o no 2000, mostrou um grnde declínio ds infecções cusds pelos sorotipos contidos n vcin e um evidente umento de outros sorotipos, como o 19A, ssocido txs crescentes de multirresistênci. Aquele estudo lert pr o reconhecimento d relidde epidemiológic ntes d implementção do uso d vcin 13-vlente (13). Tmbém n Améric Ltin e no Cribe, onde o sorotipo 19A er rro, com txs estáveis por mis de 20 nos, tl sorotipo já se present com percentuis elevdos, reforçndo importânci do monitormento dos sorotipos do pneumococo fim de contribuir pr prevenção d resistênci ntimicrobin (4). Do mesmo modo, n Austráli, vcin 7-vlente trouxe um redução d doenç pneumocócic, ms não ds txs de resistênci (14). CONSIDERAÇÕES FINAIS Até o presente momento, há elementos suficientes pr consolidr o uso de penicilin no trtmento inicil e empírico de PAC n infânci, pois os níveis de resistênci plen são muito bixos, diferentemente do que ocorre em outros píses. Além disso, já foi comprovdo que resistênci in vitro não se trduz, necessrimente, em resistênci in vivo. As medids preventivs qunto à resistênci ntimicrobin os bet-lctâmicos devem ser reiterds n infânci. dignóstico e trtmento ds complicções. Diretrizes clínics n súde suplementr-amb e ANSS. Disponível em: diretrizes/pneumoni_dquirid_n_comunidde_ n_infnci-dignostico_e_trtmento_ds_ compliccoes.pdf. Acesso em 20 de jneiro de Crvlho CMN, Mrques HHS. Recomendções d Sociedde Brsileir de Peditri pr ntibioticoterpi em crinçs e dolescentes com pneumoni comunitári. Rev Pnm Slud Public / Pn Am J Public Helth 2004; 15(6): Crdoso MRA, Crvlho CMN, Ferrero F, Berezin EN, Ruvinsky R, Cmrgos PAM et l. nd the CARIBE group. Penicillin-resistnt pneumococcus nd risk of tretment filure in pneumoni. Arch. Dis. Child. 2008; 93: Tvres W. Bctéris grm positivs. Problems: resistênci do estfilococo, do enterococo e do pneumococo os ntimicrobinos. Rev. Soc Brs Med Tropicl 2000, 33(3): Wolkers PCB, Mntese OC, Pul A, Almeid VV, Aguir PA, Alvres Jr P.et l. Novos pontos de corte de sensibilidde ns txs de resistênci ntimicrobin de ceps invsivs de pneumococo. JPed (Rio J) 2009;85(5): CDC. Effects of new penicillin susceptibility brekpoints for Streptococcus pneumonie United Sttes, MMWR Morb Mortl Wkly Rep. 2008; 57(50): Pulmão RJ 2013;22(3):9-13

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