Respiratory viral infections in infants with clinically suspected pertussis

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1 J Peditr (Rio J). 2013;89(6): ARTIGO ORIGINAL Respirtory virl infections in infnts with cliniclly suspected pertussis Angel E. Ferronto, Alfredo E. Gilio b e Sndr E. Vieir c, * Hospitl Universitário, Universidde de São Pulo, São Pulo, SP, Brsil b Fculdde de Medicin d Universidde de São Pulo, Hospitl Universitário d Universidde de São Pulo, São Pulo, SP, Brsil c Fculdde de Medicin d Universidde de São Pulo, São Pulo, SP, Brsil Recebido em 13 de mrço de 2013; ceito em 15 de mio de 2013 KEYWORDS Whooping cough; Bordetell pertussis; Respirtory trct infections; Infnt Abstrct Objective: to evlute the frequency of respirtory virl infections in hospitlized infnts with clinicl suspicion of pertussis, nd to nlyze their chrcteristics t hospitl dmission nd clinicl outcomes. Methods: historicl cohort study ws performed in reference service for pertussis, in which the reserch of respirtory viruses ws lso routine for infnts hospitlized with respirtory problems. All infnts reported s suspected cses of pertussis were included. Tests for Bordetell pertussis (BP) (polymerse chin rection/culture) nd for respirtory viruses (RVs) (immunofluorescence) were performed. Ptients who received mcrolides before hospitliztion were excluded. Clinicl dt were obtined from medicl records. Results: mong the 67 ptients studied, BP tests were positive in 44%, nd 26% were positive for RV. There ws no etiologicl identifiction in 35%, nd RV combined with BP ws identified in 5%. All ptients hd similr demogrphic chrcteristics. Cough followed by inspirtory stridor or cynosis ws strong predictor of pertussis, s well s prominent leukocytosis nd lymphocytosis. Rhinorrhe nd dyspne were more frequent in virl infections. Mcrolides were discontinued in 40% of ptients who tested positive for RV nd negtive for BP. Conclusion: the results suggest tht virl infection cn be present in hospitlized infnts with clinicl suspicion of pertussis, nd etiologicl tests my enble reduction in the use of mcrolides in some cses. However, the etiologicl dignosis of respirtory virus infection, by itself, does not exclude the possibility of infection with BP Sociedde Brsileir de Peditri. Published by Elsevier Editor Ltd. All rights reserved. DOI se refere o rtigo: Como citr este rtigo: Ferronto AE, Gilio AE, Vieir SE. Respirtory virl infections in infnts with cliniclly suspected pertussis. J Peditr (Rio J). 2013;89: * Autor pr correspondênci. E-mil: sndr@hu.usp.br (S.E. Vieir) Sociedde Brsileir de Peditri. Publicdo por Elsevier Editor Ltd. Todos os direitos reservdos.

2 550 Ferronto AE et l. PALAVRAS-CHAVE Coqueluche; Vírus respirtórios; Infecção respirtóri; Lctentes Infecções por vírus respirtórios em lctentes com suspeit clínic de coqueluche Resumo Objetivo: vlir frequênci ds infecções por vírus respirtórios em lctentes hospitlizdos com suspeit clínic de coqueluche e nlisr sus crcterístics dmissionis e evolutivs. Métodos: foi relizdo um estudo de coorte históric, em um serviço sentinel pr coqueluche, no qul pesquis de vírus respirtórios tmbém foi rotineir pr os lctentes hospitlizdos com problems respirtórios. Form incluídos todos os lctentes submetidos à notificção compulsóri de suspeit de coqueluche. Form relizds pesquiss pr Bordetel pertussis BP (PCR/cultur) e vírus respirtórios VR (imunofluorescênci). Form excluídos os pcientes que hvim recebido mcrolídeos previmente à internção. Os ddos clínicos form obtidos dos prontuários. Resultdos: dentre os 67 pcientes nlisdos, pesquis pr BP foi positiv em 44% e pr VR em 26%. Não houve identificção etiológic em 35% e em 5% houve codetecção de VR e BP. Todos os pcientes presentrm crcterístics demográfics semelhntes. A presenç de tosse seguid de guincho inspirtório ou cinose foi um forte preditor de coqueluche, ssim como, leucocitose e linfocitose evidentes. Coriz e dispnei form mis frequentes ns infecções viris. Houve suspensão do uso de mcrolídeos em 40% dos pcientes com pesquis positiv pr VR e negtiv pr BP. Conclusão: os resultdos sugerem que lctentes hospitlizdos com suspeit de coqueluche podem presentr infecção virl e pesquis etiológic pode possibilitr redução do uso de mcrolídeos em lguns csos. No entnto, slient-se que o dignóstico etiológico de infecção por vírus respirtórios, por si só, não exclui possibilidde de infecção por Bordetell pertussis Sociedde Brsileir de Peditri. Publicdo por Elsevier Editor Ltd. Todos os direitos reservdos. Introdução Métodos As infecções respirtóris guds são prevlentes n fix etári pediátric, principlmente em lctentes. 1 As mnifestções clínics dependem do gente etiológico, de ftores relciondos o pciente e ds interções mbientis. 1,2 Frequentemente, o dignóstico etiológico ds infecções respirtóris no lctente não pode ser bsedo em prâmetros clínicos, pois os sintoms cusdos por diversos microorgnismos podem ser semelhntes. 2 A coqueluche é um doenç respirtóri gud, cusd pel Bordetell pertussis (BP), com presentção clínic que, em gerl, o contrário ds outrs infecções respirtóris, present crcterístics que podem distingui-l ds outrs etiologis. N miori ds vezes, o dignóstico é feito durnte fse proxístic, qundo ocorrem crises de tosse que podem ser compnhds de vômitos, cinose e pneis com durção de 1 6 semns. 3,4 Os qudros mis grves são observdos nos lctentes jovens ind não completmente imunizdos, nos quis s infecções por vírus respirtórios (VR) são frequentes e configurm um importnte dignóstico diferencil em pcientes hospitlizdos. 2 A identificção de pcientes com infecção por VR, dentre queles com suspeit clínic de coqueluche, pode contribuir pr minimizr o uso de mcrolídeos, dequr s medids de prevenção de trnsmissão intr-hospitlr de infecções respirtóris e elucidr o impcto d codetecção de BP e VR. 2-4 Os objetivos deste estudo form vlir frequênci ds infecções por VR em lctentes hospitlizdos com suspeit clínic de coqueluche e nlisr sus crcterístics dmissionis e evolutivs durnte internção. Foi relizdo um estudo de coorte históric n Divisão de Clínic Pediátric do Hospitl Universitário d Universidde de São Pulo (HU-USP) que, durnte o período do estudo, foi um serviço de referênci pr coqueluche, e tmbém teve pesquis de vírus respirtórios como procedimento rotineiro pr todos os lctentes hospitlizdos com doenç respirtóri. Form incluídos os lctentes dmitidos n enfermri de peditri, entre bril de 2009 e junho de 2012, submetidos à notificção compulsóri como cso suspeito de coqueluche, segundo s orientções d Secretri d Súde do Estdo de São Pulo, que consider como cso suspeito quele que, independentemente do estdo vcinl e d idde, presente tosse sec há pelo menos dus semns, compnhd de tosse proxístic ou guincho inspirtório ou vômito pós tosse. 4 Os pcientes form seleciondos trvés do bnco de ddos informtizdo do HU-USP. A pesquis de VR foi relizd por imunofluorescênci indiret (IFI) em spirdo de nsofringe, coletdo durnte s primeirs 24 hors de internção. Pr esse teste lbortoril foi utilizdo o Kit (Biotrin Interntionl Ltd, Dublin/Irelnd) pdronizdo pr identificção de sete vírus respirtórios (VSR, denovírus, influez A e B, prinfluenz 1, 2 e 3). Os testes form relizdos no lbortório de nálises clínics do HU-USP. Pr pesquis de BP, relizd no mteril obtido trvés de swb de nsofringe, foi utilizd reção em cdei d polimerse (PCR) e o cultivo no meio RegnLowe (RL) semissólido. A pesquis de BP foi relizd no Lbortório de Imunologi do Instituto Adolfo Lutz de São Pulo (IAL), conforme orientção do Mnul de Dignóstico Lbortoril do Instituto

3 Respirtory virl infections in infnts with cliniclly suspected pertussis 551 Adolfo Lutz São Pulo. 5 Os ddos clínicos e evolutivos form coletdos dos prontuários dos pcientes por meio do preenchimento de protocolo, relizdo por um ds utors (AEF). Form excluídos os pcientes que hvim recebido mcrolídeos durnte s dus semns nteriores à internção. O estudo foi provdo pelo Comitê de Étic em Pesquis do Hospitl Universitário d Universidde de São Pulo. Análise esttístic As vriáveis contínus form descrits em médis e medins, e s vriáveis ctegórics em proporções. Pr comprção ds vriáveis ctegórics foi utilizdo o teste do Qui-qudrdo. Form vlidos os intervlos interqurtis ds vriáveis contínus, e n nálise esttístic não prmétric foi utilizdo o teste de Kruskl-Wllis pr comprção de vlores nos dois grupos. Significânci esttístic foi estbelecid qundo p < 0,05. Form clculdos os vlores preditivos positivos e negtivos pr s vriáveis dignóstics que presentrm significânci esttístic. Pr o cálculo do tmnho mostrl, supondo um probbilidde de ocorrer erro lf de 5% e um poder de estudo de 80%, frequênci de VSR entre lctentes interndos por doenç respirtóri gud foi estimd em cerc de 30%, 6 e, em csos notificdos de suspeit de coqueluche possibilidde de infecção por vírus respirtórios não é hbitulmente considerd, tendo sido estimd em, no máximo 2%, e, considerndo ind um rzão de expostos/ não expostos de 1,0, serim necessários 52 sujeitos. Resultdos Durnte o período do estudo, 67 crinçs com suspeit clínic de coqueluche form internds n enfermri de peditri do Hospitl Universitário d USP. Um pciente foi excluído por estr no quinto di de eritromicin à dmissão. Houve nove perds (13,6% - um resultdo de PCR inconclusivo, dus trnsferêncis ntes d lt, três extrvios de resultdos lbortoriis e três prontuários não loclizdos). Form completmente nlisdos 57 prontuários. Dentre os pcientes, 25 (43,8%) presentrm resultdo positivo pr pesquis de BP relizd por PCR, e seis deles, tmbém, trvés de cultivo em meio específico. A pesquis de VR foi positiv em 15 pcientes, (26,3%). Os vírus identificdos form: vírus sincicil respirtório (VSR) em 12 pcientes (21%), prinfluenz-3 em dois, e em um pciente houve codetecção de denovírus e influenz-a. Houve codetecção de BP e VR em três pcientes (12% dos pcientes com BP positivo). Em 20 pcientes não houve identificção do gente etiológico (35%). As crcterístics clínics e lbortoriis à époc d dmissão e evolução durnte internção form comprds entre os pcientes com pesquiss positivs pr BP e pr VR, como gentes únicos, conforme mostrm, respectivmente, s tbels 1 e 2. Tosse seguid por guincho inspirtório e tosse compnhd por cinose form importntes preditores de coqueluche (vlores preditivos positivos de 100% e 84%, respectivmente). A contgem de leucócitos cim de céluls por mm 3 e de linfócitos cim de céluls por mm 3 presentrm vlores preditivos de 92% e 85%, respectivmente. No entnto, esss vriáveis presentrm bixos vlores preditivos negtivos pr o dignóstico de coqueluche (40%, 60%, 52% e 64%, respectivmente). Cinquent e três pcientes (93%) receberm mcrolídeos à dmissão. A suspensão de mcrolídeos durnte internção foi mis frequente nos pcientes com resultdo positivo pr pesquis virl e pesquis negtiv pr BP, como mostr tbel 2. Houve codetecção de BP e VR em três pcientes com iddes entre qutro e cinco meses, e tempo de tosse entre um e dez dis. Todos presentrm vômitos pós tosse, e dois Tbel 1 Crcterístics clínics e lbortoriis dmissionis dos 34 pcientes com resultdos positivos pr pesquiss de BP e VR, como gentes únicos BP VR p n = 22 (38,6%) n = 12 (21,0%) Crcterístics clínics Medin (p25-75) Idde (meses) 2,0 (1-4) 2,5 (2-4) 0,28 Tempo de tosse (dis) 9,0 (6-20) 11,5 (5-28) 0,98 Número (%) Sexo msculino 08 (36,3) 06 (50,0) 0,54 Tosse com vômito 18 (81,8) 08 (66,6) 0,26 Tosse com pnei 05 (22,7) 01 (8,30) 0,22 Tosse com cinose 16 (69,5) 03 (25,0) 0,01 Tosse com guincho 04 (17,3) 00 (00,0) < 0,001 Febre 03 (13,0) 04 (33,3) 0,16 Dispnei 08 (34,8) 09 (75,0) 0,03 Coriz 00 (00,0) 04 (33,3) < 0,001 Crcterístics lbortoriis Medin (p25-75) Leucócitos ( ) ( ) < 0,001 Linfócitos ( ) ( ) < 0,001 BP, Bordetell pertussis; VR, vírus respirtório. Número de céluls por mm 3.

4 552 Ferronto AE et l. Tbel 2 Crcterístics evolutivs dos 34 pcientes com resultdos positivos pr pesquiss de Bordetell pertussis e vírus respirtório, como gentes únicos BP VR p n = 22 (38,6%) n = 12 (21,0%) Crcterístic Medin (p25-75) Tempo de internção 5,0 (3-8) 4,5 (4-10,75) 0,83 Tempo de oxigenoterpi 4,0 (2-7) 3,5 (2-8,75) 0,76 Tempo em UTI 11,2 (4-15,25) 12,0 (10-14) 0,85 Tempo em VPM 6,0 (2-9) 6,0 (6-6) ns Número (%) Internção em UTI 04 (17,4%) 03 (25%) 0,45 b,c Uso de VPM 03 (13%) 01 (08%) 0,65 b,c Óbito 00 (00%) 00 (00%) ns Uso de broncodiltdores 06 (27%) 07 (58%) 0,08 Uso mcrolídeos 22 (100%) 10 (83%) 0,12 Suspensão de mcrolídeos d 00 (00%) 04 (40%) 0,01 e BP, Bordetell pertussis; ns, não se plic; UTI, unidde de terpi intensiv; VPM, ventilção pulmonr mecânic; VR, vírus respirtório. Tempo em dis. b Bordetell pertussis. c Vírus respirtórios. d Dentre os que receberm prescrição de mcrolídeos. e Teste exto de Fischer. deles presentrm pneis e crises de cinose. Os vírus identificdos form VSR, prinfluenz 3, e em um pciente houve codetecção de denovírus e influenz A. A leucocitose vriou de , e linfocitose de Dois pcientes necessitrm de internção em Unidde de Terpi Intensiv e de Ventilção Pulmonr Mecânic. Um deles evoluiu pr óbito no oitvo di de internção. Discussão As infecções por VR form frequentes ness coorte de lctentes com suspeit clínic de coqueluche à dmissão. A pesquis rotineir de VR possibilitou redução do uso de mcrolídeos por pcientes com infecções viris. A frequênci elevd ds infecções por VR em lctentes é observd mundilmente. Ns últims décds, tem sido reltdo um umento n ocorrênci de infecções por VR em píses europeus e no continente mericno. O VSR é o gente mis frequentemente identificdo em lctentes hospitlizdos, em cordo com o observdo neste estudo. 2,7,8 A cocirculção de BP e vírus respirtórios durnte os meses de estção virl slient importânci do dignóstico diferencil entre s dus infecções respirtóris. 9,10 No presente estudo, confirmção etiológic dos csos suspeitos de coqueluche (44%) foi mis lt do que reltd no estdo de São Pulo em (29,2% de csos suspeitos té 43ª semn epidemiológic). Os métodos moleculres utilizdos presentm sensibilidde de 90% pr o dignóstico de coqueluche. Os ltos índices de confirmção etiológic possivelmente resultrm d plicção desses testes um grupo de crinçs rigorosmente seleciondo segundo os critérios clínicos pr suspeit de coqueluche. Os lctentes nlisdos no presente estudo presentvm tosse proxístic ou guincho inspirtório ou vômitos pós tosse com durção de 14 dis ou mis, e form incluídos independentemente do seu estdo vcinl. 4,11 Os resultdos deste estudo sugerem que pesquis de VR foi importnte nos lctentes com suspeit de coqueluche, especilmente nqueles com presentção clínic menos típic. Os pcientes com dignóstico etiológico confirmdo de infecção por BP presentrm um predomínio dos sinis e sintoms crcterísticos d doenç, como tosse com guincho inspirtório e cinose, que presentrm ltos vlores preditivos positivos pr o dignóstico de coqueluche. No entnto, nos csos menos típicos, infecção cursou com tosse não compnhd de vômitos (18%), pneis (77%), cinose (30%) e guincho inspirtório (83%). Esses chdos são comptíveis com os bixos vlores preditivos negtivos desss vriáveis clínics. Por outro ldo, em 21% dos csos com suspeit de coqueluche form detectdos VR como gentes únicos. Nesss infecções viris, form predominntes s crcterístics clínics esperds, como mior frequênci de coriz (p < 0,001) e dispnei (p = 0,03) e usênci de guincho inspirtório (p < 0,001). Semelhntemente, o leucogrm mostrou-se útil n diferencição dos csos de coqueluche e VR, no entnto, houve cinco crinçs com leucocitose inferior céluls/ mm 3 nos pcientes com confirmção dignóstic pr BP. No grupo de crinçs com VR foi encontrd leucocitose de té céluls/mm 3. À semelhnç dos resultdos encontrdos neste estudo, os lctentes hospitlizdos com qudro clínico sugestivo de coqueluche são hbitulmente trtdos com mcrolídeos, mesmo ntes d confirmção etiológic. A suspeit clínic justific o uso dess terpêutic, que reduz o tempo de trnsmissão d BP. 4 Esse specto é relevnte, pois coqueluche é ltmente contgios e, pesr de imunoprevinível, represent um frequente cus de internção de lctentes. 3,4,12,13 A suspensão de mcrolídeos em grnde prte ds crinçs com infecção por VR e sem detecção de BP (40%) sugere fortemente que o resultdo d pesquis virl poss ter induzido à revisão dos spectos clínicos e d evolução dos csos

5 Respirtory virl infections in infnts with cliniclly suspected pertussis 553 suspeitos de coqueluche, possibilitndo redução do uso de ntibióticos. Impcto semelhnte esse foi observdo pelos utores em estudo nterior, que vliou influênci d pesquis de VSR sobre o uso de ntibióticos em pcientes com dignóstico clínico de bronquiolite, tendo mostrdo suspensão em 32% dos csos pós resultdos dos testes viris. 14 O presente estudo present lgums limitções. A colet retrospectiv de ddos de prontuário pode presentr lgum imprecisão ns informções clínics, porém form nlisdos prâmetros objetivos pr reduzir ess possibilidde de viés. Todos os pcientes incluídos form submetidos à pesquis de infecção bcterin por meio de hemocultur coletd à dmissão, que present bix sensibilidde, porém usênci de recíds clínics pós suspensão de ntibióticos nos pcientes com infecções por VR corrobor usênci de coinfecções bcterins. Os vírus respirtórios encontrdos seguirm distribuição esperd com predomínio de VSR (80%), prinfluenz (13%) e um cso de denovírus em codetecção com influenz A. Apesr de o método de IFI presentr lt sensibilidde (proximdmente 90%) pr VSR e pr o vírus prinfluenz, e por esse motivo ser utilizdo n rotin do serviço, não relizção de métodos moleculres pr VR pode ter limitdo o dignóstico de infecções por outros vírus respirtórios, como metpneumovírus e rinovírus. A utilizção desses métodos poderi reduzir no estudo o grupo de crinçs com etiologi não determind (35%). Apesr dess limitção, possibilidde de um número mior de vírus identificdos reforç principl conclusão de que é preciso considerr s infecções por vírus respirtórios, e não somente BP, nos pcientes com suspeit de coqueluche. 15 Não foi possível vlir importânci d codetecção de BP e VR devido o número restrito de csos. N litertur tul, não há evidêncis de que ess codetecção tenh impcto n grvidde d infecção. 16 Estudos nteriores mostrrm que, em pcientes hospitlizdos com dignóstico de bronquiolite, identificção de BP não lterou evolução clínic. 8,10 No entnto, os csos de codetecção BP e VR reltdos no presente estudo presentrm evolução grve, sendo que um deles evoluiu pr óbito. Nos três csos, houve predomínio d presentção clínic crcterístic de BP. Novos estudos são necessários pr elucidção desse specto etiológico. Por outro ldo, codetecção de BP e VR slient importânci d pesquis pr mbs s etiologis, pois detecção do gente virl não deve excluir possibilidde de codetecção em csos com suspeit de coqueluche. 16 Estudos que nlisrm ocorrênci de infecções por BP em crinçs com qudros viris encontrrm codetecção de VSR e BP em txs mis elevds que s do presente estudo. 17,18 Em menores de qutro meses, Cosnes-Lmbe et l. encontrrm tx de 16% de codetecção desses gentes. 18 A tx de codetecção de 5%, qui reltd, está bixo ds citds n litertur pr VSR e BP, o que pode ser explicdo pel diferenç de desenho entre os estudos, um vez que o presente trblho pesquisou etiologi virl em crinçs com suspeit de coqueluche, e os demis prtirm de um csuístic de crinçs com infecções viris dignosticds. Os resultdos do presente estudo sugerem que s infecções de vis respirtóris inferiores em lctentes hospitlizdos com suspeit de coqueluche podem presentr etiologi virl, e pesquis etiológic pode possibilitr redução do uso de mcrolídeos em lguns csos. No entnto, slient-se que o dignóstico etiológico de infecção por VR, por si só, não exclui possibilidde de infecção por BP. Conflitos de interesse Os utores declrm não hver conflitos de interesse. Referêncis 1. Wrdlw TM, Johnsson EW, Hodge M. Pneumoni: the forgotten killer of children. New York, NY; Genev, Switzerlnd: United Ntions Children s Fund/World Helth Orgniztion; Moore HC, de Klerk N, Keil AD, Smith DW, Blyth CC, Richmond P, et l. Use of dt linkge to investigte the etiology of cute lower respirtory infection hospitlistions in children. J Peditr Child Helth. 2012;48: Frumkin K. Pertussis nd persistent cough: prcticl, clinicl nd epidemiologic issues. J Emerg Med. 2013;44: São Pulo. Secretri de Estdo d Súde de São Pulo. 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