Rising PSA, estratificação de risco, como tratar e acompanhar estes pacientes?

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1 Rising PSA, estratificação de risco, como tratar e acompanhar estes pacientes? Gustavo Franco Carvalhal Doutor em Urologia pela Universidade de São Paulo Professor da Faculdade de Medicina e da Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul Eliney Ferreira Faria Doutor em Oncologia pela Universidade de São Paulo Chefe do Serviço de Urologia do Hospital do Câncer de Barretos

2 Contextualização da Recidiva Bioquímica Estima-se que cerca de 20-35% dos pacientes com câncer de próstata tratados com intenção curativa apresentem em algum momento recidiva bioquímica da doença. 1 As taxas podem variar de acordo com as diferentes séries e também com as definições utilizadas para caracterizar a recidiva bioquímica. Após a prostatovesiculectomia radical, o critério atual é a elevação do antígeno prostático específico (PSA) a níveis iguais ou superiores a 0,2 ng/ml em pelo menos duas dosagens. Já após a radioterapia, se utiliza o aumento de 2,0 ng/ml acima do ponto mais baixo do PSA após o tratamento (nadir). 1 A história natural da recidiva bioquímica no câncer de próstata é incerta. O PSA pode manter-se em elevação por muitos meses ou anos antes que haja progressão para doença clínica sintomática e pode haver mortalidade intercorrente de causas competidoras, especialmente se o paciente apresentar idade mais avançada. Em um estudo com 623 homens norte-americanos tratados com intenção curativa com cirurgia ou radioterapia nos hospitais da Veterans Administration, Uchio et al. 2 (definindo recidiva pós-cirurgia como PSA > 0,4 ng/ml e pós-radioterapia como nadir + 2,0 ng/ml) encontrou taxas de recidiva bioquímica em 5, 10 e 15 anos de 34%, 37% e 37% para a cirurgia e de 35%, 46% e 48% para a radioterapia, respectivamente. No entanto, a mortalidade específica por câncer de próstata em 5, 10 e 15 anos nesta população foi bem menor: 3%, 11% e 21% para cirurgia e 11%, 20% e 42% para radioterapia. A conclusão destes autores foi de que apesar da recidiva bioquímica após o tratamento ser determinante de risco aumentado de óbito por câncer de próstata, a probabilidade individual disto acontecer é reduzida. 2 Em outro estudo recente, Vassil et al. 3 avaliaram 979 homens com risco intermediário tratados conforme os guidelines da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) norte-americana entre 1996 e As definições de recidiva bioquímica utilizadas foram PSA >0,4 ng/ml pós-cirurgia e nadir + 2,0 ng/ml pós-radioterapia. Em cinco anos, a sobrevida livre de recidiva bioquímica foi de 89% para a braquiterapia, 85,7% para radioterapia externa, 79,9% para cirurgia aberta e 60,2% para cirurgia laparoscópica. 3 O tempo médio para o início de algum tratamento secundário foi de 28,6 meses pós-tratamento (26,1 para cirurgia aberta, 21 para cirurgia laparoscωópica, 47,4 para a braquiterapia e 47,8

3 meses para a radioterapia externa. 3 Apesar deste estudo demonstrar maiores taxas de recidiva bioquímica para a prostatectomia laparoscópica, séries recentes de cirurgia laparoscópica assistidas por robótica parecem reproduzir os bons resultados das séries de cirurgia aberta. A série do Dr. Mani Menon, do Henry Ford Hospital de Detroit, por exemplo, referem sobrevidas livres de recidiva bioquímica de 95,1%, 90,6%, 86,6% e 81% em 1,3,5 e 7 anos, com um tempo mediano para a recidiva bioquímica de cerca de 20,4 meses. 4 Especificamente quanto à recidiva bioquímica pós-cirurgia, a série histórica mais elucidativa ainda é a da Johns Hopkins; 5 o Dr Walsh seguia os pacientes com recidiva bioquímica pós-prostatectomia sem intervenção alguma até que houvesse progressão clínica sintomática, quando somente então se instituía o bloqueio hormonal, fato que nos dias de hoje seria difícil de aceitar. No entanto, os números das séries do Dr Walsh serviram para demonstrar qual a história natural destes pacientes. 5 Dentre os pacientes que apresentavam recidiva bioquímica (PSA >0,2 ng/ml em dosagem confirmatória), isto acontecia em uma mediana de dois anos após a cirurgia. Em mediana, seriam necessários em mediana mais oito anos para que ocorressem metástases sintomáticas e fosse instituído o bloqueio hormonal, e então o paciente teria em mediana mais cinco anos até a sua morte. Ora, isto equivaleria a uma mediana de 13 anos desde a recidiva bioquímica até a morte com estas condutas. 5 Estratificação do Risco de Progressão Clínica Uma vez definida a existência da recidiva bioquímica, é fundamental que possamos estratificar os pacientes de acordo com o risco de progressão clínica, para que possamos determinar a propriedade de iniciar tratamentos de resgate que possam ainda assim curar o paciente, ou instituirmos tratamentos paliativos no momento mais apropriado, uma vez que, sejam quais forem, todas as medidas terapêuticas nestes cenários apresentem potenciais efeitos colaterais que podem ser deletérios para a qualidade de vida dos pacientes. Muito do que sabemos hoje sobre esta estratificação de risco também deriva das séries da Johns Hopkins. 6, 7 Em um trabalho hoje clássico, Freedland et al. Observaram homens tratados com prostatovesiculectomia radical entre 1982 e 2000 naquela instituição. 6 Houve 979 recidivas bioquímicas (19%). Dentre os pacientes que

4 apresentavam dosagens seriadas de PSA após a recidiva, com uma mediana de 10,3 anos pós-cirurgia a mortalidade foi de 17%. Os principais fatores determinantes de mortalidade no estudo foram o tempo de duplicação do PSA (PSA doubling-time), o Gleason da peça cirúrgica (>8 vs. <8) e os anos desde a cirurgia até a recidiva bioquímica (<3 vs. >3). 6 Vários estudos avaliaram os fatores de progressão clínica após a recidiva bioquímica pós-radioterapia externa e braquiterapia. De um modo geral, os fatores de risco são similares aos da cirurgia: são importantes a cinética do PSA antes do tratamento, a velocidade da duplicação do PSA pós-recidiva bioquímica e a agressividade do tumor primário Na Figura 1, pode-se observar as taxas de sobrevida câncer específica segundo o tempo de duplicação do PSA (PSADT) nas séries da Hopkins. Os pacientes foram estratificados em quatro grupos: 15 ou mais meses, 9-14,9 meses, 3-8,9 meses e menos de 3 meses. 6 Figura 1. Sobrevida câncer-específica de acordo com o tempo de duplicação do PSA (PSADT) após recidiva bioquímica. Como e Quando Tratar o Paciente com Recidiva Bioquímica O momento de instituir tratamentos específicos para a recidiva bioquímica do câncer de próstata pode ser variável de acordo com as

5 características do caso e as preferências do paciente e do médico. O importante é que o binômio médico-paciente esteja informado, de acordo e consciente das possíveis consequências das decisões a serem tomadas. A recidiva bioquímica pós-prostatectomia radical pode ser resgatada com radioterapia externa, especialmente nos casos de patologia adversa (extensão extracapsular, margens comprometidas). A patologia convencional não inclui toda a próstata em sua secções, e os cortes que produzem as lâminas geralmente obedecem a macroscopia e orientações pré-determinadas. Desta forma, não é incomum encontrarmos um paciente que apresente recidiva bioquímica após uma patologia favorável. Fatores que sugerem que a recidiva possa ser local e não sistémica são recidiva tardia (> 1 ano após a cirurgia) e PSADT mais prolongado. De uma maneira geral, a radioterapia externa está indicada naqueles pacientes com recidiva bioquímica e baixo risco de metástases ocultas no pósoperatório. 10 Stephenson et al 11 avaliaram homens de 17 instituições que receberam radioterapia de resgate para recidiva bioquímica pós-prostatectomia radical (definida como PSA confirmatório >0,2 ng/ml). Quanto mais precocemente se instituiu a radioterapia de resgate, melhores foram os resultados. Na Figura 2, estão estratificados os pacientes que receberam radioterapia com PSA <0,5 ng/ml, 0,51-1,0 ng/ml, 1,01-1,5 ng/ml e >1,5 ng/ml. 11 Figura 2. Curvas de sobrevida livre de recidiva bioquímica após radioterapia de resgate, de acordo com o PSA no início do tratamento radioterápico.

6 A recidiva bioquímica pós-radioterapia também pode ser resgatada por uma variedade de tratamentos. 12 A cirurgia salvadora ou de resgate costuma ser mais difícil do que a cirurgia em uma situação virgem de tratamento, devido às alterações tissulares causadas pelo tratamento radioterápico prévio, o que costuma resultar em taxas maiores de incontinência urinária e de lesões retais. 13 No entanto, as complicações das cirurgias de resgate tem sido minimizadas nas séries mais recentes, com a maior familiaridade dos cirurgiões com estas abordagens. 9 No entanto, a cirurgia de resgate tem sido subutilizada na maioria dos centros, privilegiando-se os tratamentos de deprivação androgênica. Em um estudo recente com dos dados do consórcio norte-americano da CaPSURE, de 935 homens tratados com radioterapia externa 63% apresentaram recidiva bioquímica, em uma média de 38 meses pós-tratamento. 8 As terapias de resgate utilizadas nesta série foram: terapia de deprivação hormonal em 93,5%, crioterapia em 3%, radioterapia adicional em 1,9%, prostatectomia salvadora em apenas 0,9% e braquiterapia em 0,2% (em 0,5% o tratamento foi incerto). 8 Tais dados preocupam, uma vez que os melhores resultados do tratamento de resgate da falha da radioterapia ainda ocorrem com a cirurgia de resgate. Em uma série recente do M.D. Anderson Cancer Center, após um seguimento de 7,8 anos, a prostatectomia radical salvadora forneceu uma sobrevida livre de recidiva em 61% das vezes versus 21% das vezes para crioterapia. 9 Aparentemente, a prostatectomia radical salvadora deve ser considerada fortemente na falha da radioterapia, especialmente em indivíduos mais jovens. A hormonioterapia tem sido indicada frequentemente no manejo das recidivas bioquímicas, pós-cirurgia ou pós-radioterapia. Cabe lembrar, porém, que a instituição do bloqueio androgênico acarreta uma série de complicações como a queda da libido, da função sexual, aumento de tecido adiposo, depressão, fadiga, osteoporose, perda de massa muscular e aumento da mortalidade cardiovascular. De uma maneira geral, deve ser considerada em casos de alta probabilidade de doença sistémica após o tratamento primário e na evidência de PSADT curto (<9 meses). 6 A hormonioterapia intermitente aparentemente é uma abordagem segura em pacientes que apresentam recidiva apenas bioquímica e não clínica, e seus resultados a longo prazo foram similares aos do bloqueio hormonal contínuo em um estudo randomizado europeu publicado

7 recentemente, devendo ser considerada sempre que se pensa em iniciar terapia hormonal. 14 Algumas evidências recentes indicam que o uso de estatinas pode estar associado a menores riscos de recidiva bioquímica e a uma menor preogressão do PSA após o tratamento primário, mas estes achados ainda são iniciais e carecem de confirmação em novos estudos. 15 A seleção dos pacientes para tratamento após a recidiva bioquímica provavelmente se beneficiará nos próximos anos de refinamentos na caracterização genética dos tumores e de avanços no campo da biologia molecular. 16, 17 Poderemos assim identificar mais criteriosamente os pacientes que irão se beneficiar de tratamentos ou de condutas expectantes após a falha do tratamento primário. Referências Bibliográficas 1. Moul, J. W., Banez, L. L., Freedland, S. J.: Rising PSA in nonmetastatic prostate cancer. Oncology (Williston Park), 21: 1436, Uchio, E. M., Aslan, M., Wells, C. K. et al.: Impact of biochemical recurrence in prostate cancer among US veterans. Arch Intern Med, 170: 1390, Vassil, A. D., Murphy, E. S., Reddy, C. A. et al.: Five year biochemical recurrence free survival for intermediate risk prostate cancer after radical prostatectomy, external beam radiation therapy or permanent seed implantation. Urology, 76: 1251, Menon, M., Bhandari, M., Gupta, N. et al.: Biochemical recurrence following robot-assisted radical prostatectomy: analysis of 1384 patients with a median 5-year follow-up. Eur Urol, 58: 838, Pound, C. R., Partin, A. W., Eisenberger, M. A. et al.: Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA, 281: 1591, Freedland, S. J., Humphreys, E. B., Mangold, L. A. et al.: Risk of prostate cancer-specific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA, 294: 433, Freedland, S. J., Humphreys, E. B., Mangold, L. A. et al.: Death in patients with recurrent prostate cancer after radical prostatectomy:

8 prostate-specific antigen doubling time subgroups and their associated contributions to all-cause mortality. J Clin Oncol, 25: 1765, Agarwal, P. K., Sadetsky, N., Konety, B. R. et al.: Treatment failure after primary and salvage therapy for prostate cancer: likelihood, patterns of care, and outcomes. Cancer, 112: 307, Pisters, L. L., Leibovici, D., Blute, M. et al.: Locally recurrent prostate cancer after initial radiation therapy: a comparison of salvage radical prostatectomy versus cryotherapy. J Urol, 182: 517, Soto, D. E., Andridge, R. R., Pan, C. C. et al.: Determining if pretreatment PSA doubling time predicts PSA trajectories after radiation therapy for localized prostate cancer. Radiother Oncol, 90: 389, Stephenson, A. J., Scardino, P. T., Kattan, M. W. et al.: Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol, 25: 2035, Kimura, M., Mouraviev, V., Tsivian, M. et al.: Current salvage methods for recurrent prostate cancer after failure of primary radiotherapy. BJU Int, 105: 191, Paparel, P., Cronin, A. M., Savage, C. et al.: Oncologic outcome and patterns of recurrence after salvage radical prostatectomy. Eur Urol, 55: 404, Miller, K., Anderson, J., Abrahamsson, P. A.: Treatment of prostate cancer with hormonal therapy in Europe. BJU Int, 103 Suppl 2: 2, Hamilton, R. J., Banez, L. L., Aronson, W. J. et al.: Statin medication use and the risk of biochemical recurrence after radical prostatectomy: results from the Shared Equal Access Regional Cancer Hospital (SEARCH) Database. Cancer, 116: 3389, Leite, K. R., Tomiyama, A., Reis, S. T. et al.: MicroRNA-100 expression is independently related to biochemical recurrence of prostate cancer. J Urol, 185: 1118, Taylor, B. S., Schultz, N., Hieronymus, H. et al.: Integrative genomic profiling of human prostate cancer. Cancer Cell, 18: 11, 2010