Câncer de próstata avançado

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1 Câncer de próstata avançado Renato Panhoca Centro de Estudos Urológicos do HSPE - CEU Serviço de Urologia - HSPE Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo Centro de Estudos Urológicos do HSPE

2 2 Doença avançada Avançado na ocasião do diagnóstico Pós tratamento com intuito curativo RECIDIVA BIOQUÍMICA

3 3 Definição - Recidiva bioquímica Elevação do PSA após tratamento do câncer prostático c/ intuito curativo e que significa FALHA Pós Prostatectomia radical Três elevações consecutivas de PSA (Associação Americana de Oncologia Clínica) Qualquer elevação acima de 0,2 ng/dl (Consenso Europeu) Pós Radioterapia PSA nadir ( após meses do tratamento) Três elevações do PSA consecutivas (ASTRO-1999) Phoenix consensus (ASTRO 2006)- [PSA] nadir + 2 ng/ml

4 4 Recidiva local X sistêmica pós PTR l Critérios clínicos e anatomopatológicos Provável recidiva local Provável recidiva sistêmica Gleason < 7 Gleason > 7 Sem invasão VVSS PSA detectável >1 ano após a cirurgia Duplicação do PSA > 10 meses Extensão extracapsular Margens positivas Com invasão VVSS PSA detectável < 1 ano após a cirurgia Duplicação do PSA < 10 meses Linfonodos comprometidos

5 5 Tratamento Terapia de privação androgênica Sensíveis à castração (Hormoniosensibilidade) Controle céls. tumorais prostáticas Resistência à castração (Hormoniorefratariedade) Clones celulares independentes Tratamento das complicações esqueléticas

6 6 Terapia de privação androgênica INDICAÇÃO PRO CONTRA ORQUIECTOMIA Padrão ouro Todo paciente Dificuldade seguimento Definitiva Baixo custo Efeito psicológico ANALOGO LHRH Todo paciente Intermitência Alto custo BLOQ PERIFÉRICO Paciente com função sexual preservada Qualidade de vida Via oral Menor sobrevida Alto custo CIPROTERONA Paciente sem risco cardiovascular Disponibilidade Via oral Menor sobrevida ESTROGENO Paciente sem risco cardiovascular Disponibilidade Baixo custo Bloqueio Completo - BAC Dç agressiva? Melhor controle? Toxicidade cardiovascular Menor sobrevida Toxicidade maior Alto custo

7 7 Efeitos colaterais do tratamento hormonal Toxicidade do tratamento hormonal Libido Deprimido Potencia Deprimida Ginecomastia Edema Ondas de calor Fatiga Orquiectomia LHRH Estrogenos Ciproterona Antiandrogenos Sinais de mais (+) indicam o grau de toxicidade

8 8 Efeitos colaterais do tratamento hormonal Síndrome metabólica Hiperglicemia Resistência a insulina Dislipidemia Alteração do humor Piora cognitiva Osteoporose / fraturas Smith et al J Urol Jan HSPE

9 9 Hormonioterapia de primeira linha Resumo das indicações baseadas em evidência Terapia de primeira linha igualmente eficazes (NE 1, GR A) Orquiectomia Análogos LHRH DES Monoterapia com antiandrogênios está relacionada à tendência menor na sobrevida (NE 1, GR A) SLD E SOBREVIDA GLOBAL Não há ganho na sobrevida com o Bloq. Androgênico máximo (NE 1, GR A) Resultados conflitantes

10 10 Hormonioterapia de primeira linha Precoce ou tardio Em doença metastática óssea, recomenda-se início imediato de hormonioterapia e pós PTR com Linfonodos +positivos ( Messing 2012) Menor risco obstrução, compressão medula e necessidade RTU (NE 3, GR B) Continua ou intermitente Bloqueio intermitente ainda é investigacional (NE 1, GR A) Sobrevida livre doença e sobrevida global semelhantes» Pcts com Dç recidivada (Klotz AUA 2011) Sobrevida global diminuida!?» Pcts com doença metastática detectável (Hussein ASCO 2012)

11 TH precoce vs. tardia: Análise Retrospectiva 11 Gleason > 8 ou PSADT < 12 meses JMoul et al. J Urology HSPE

12 12 Terapia intermitente

13 13 Hormonioterapia de segunda linha Bloqueio completo Retirar anti androgênicos(aa) nos pacientes com bloqueio completo (NE 3, GR B) Castração química ou cirúrgica Introduzir AA nos pacientes com bloqueio incompleto (NE 4 GR C) Antiandrogenicos Trocar AA quando houver falha (NE 4 GR C) Estrógenos e cetoconazol Momento das indicações ainda não estabelecido ( NE 2 GR B)?

14 Doença hormônio sensível metastática HT X Docetaxel + HT 14 CHAARTED 2014 Christopher Sweeney, J Clin Oncol, 2014 Ganho sobrevida ~ 13 meses com Docetaxel HSPE

15 Sobrevida Global pela extensão da doença metastática ao inicio da HT 15 Ganho sobrevida ~ 17 meses na doença de grande volume Christopher Sweeney, J Clin Oncol, 2014 HSPE

16 16 Resistência à castração Níveis de castração da testosterona <50ng/dl Doença em progressão + Nível de PSA 3 elevações consecutivas Cintilografia óssea Doença em vísceras Sintomas relacionados ao câncer

17 17 Terapias disponíveis Radioterapia antálgica Bisfosfonatos Sipuleucel T Abiraterona Enzalutamida Docetaxel Cabazitaxel Radium 223 (Zometa) (Provenge) (Zytiga) (Xtandi) (Taxotere) (Jevtana) (Alpharadin / Xofigo)

18 18 Radioterapia paliativa Metástases ósseas localizadas e sintomáticas 80% de alivio sintomático- 50% de reaparecimento da dor Resultados semelhantes em dose única x fracionada COCHRANE LIBRARY, Issue 3, 2008

19 19 Bisfosfonatos - Indicação CaP sensível à castração Diminuição osteopenia /osteoporose (NE 2 GR B) CaP resistente à castração sintomáticos ou não Melhora sintomatologia (NE 1 GR A) Diminuição e retardam a ocorrência de eventos relacionados ao esqueleto Diminuição do risco de ocorrência de EREs em 36% RTX Óssea Fraturas Compressão medular Quimioterapia Cirurgia óssea Hipercalcemia Saad F. et al. J Urol 2003,169 Ác. Zoledrônico 4mg (n=214) Placebo (n=208)

20 20 Quimioterapia esquemas utilizados Droga Referência Achados principais Mitoxantrona + prednisona Tannock et al % resposta subjetiva (média de 43 semanas) Melhor que só predinisona Mitoxantrona + Hidrocortisona (Estudo fase III) Paclitaxel + Estramustine (Estudo fase III) Docetaxel a cada 3 sem Docetaxel semanal Mitoxantrona a cada 3 sem todos + Prednisona Kantoff et al Petrylak Eisenberger % resposta do PSA (vs 22% só hidrocortisona) Melhor controle da dor com a associação 53% resposta do PSA 44% resposta objetiva GANHO NA SOBREVIDA Sobrevida 18,6 ms Docetaxel Sobrevida 16,4 meses Mitoxantrona Toxicidade > grupo Docetaxel GANHO NA SOBREVIDA

21 21 Docetaxel para CRPC: Tax 327 Tannock et al NEJM (2004) HSPE

22 22 Quimioterapia CaPHR sintomáticos devem receber QT Alívio dos sintomas Ganho na sobrevida ( pouco mais de 2 meses) ( NE 1 GR A) Docetaxel a cada três semanas Mitoxantrona - utilizada quando existe preocupação com a toxicidade

23 23 Drogas hormonais pós Docetaxel Abiraterona Ryan et al Proc ASCO 2012 HSPE

24 24 Drogas hormonais pós Docetaxel Enzalutamida Ryan et al Proc ASCO 2012 HSPE

25 25 Droga Quimioterápica - Cabazitaxel J.S. de Bono, et al, Lancet, 376 (2010), pp HSPE

26 26 Radioisótopos Alpharadin Radium 223 -uso mensal EV Primeiro radioisótopo usado em tumores sólidos a denotar ganho de sobrevida C. Parker (ALSYMPCA) European Journal of Cancer, 2012 HSPE

27 Pacientes sem Progressão ou Óbito (%) HSPE 27 Abiraterona pré quimioterapia Abiraterona + Prednisona (mediana, meses): 16,5 Placebo + Prednisona (mediana, meses): 8,2 Hazard Ratio (IC de 95%): 0,53 (0,45-0,62) P-value: < 0, AA + P PL + P Meses Desde a Randomização Redução de 47% no risco de progressão Rathkopf et al. ASCO GU 2013;

28 28 Tempo mediano para início da QT citotóxica Hazard Ratio Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2): HSPE

29 Pacientes Sem Óbito (%) 29 A Sobrevida Global (SG) de 35,3 meses Abiraterona + Prednisona (mediana, meses): 35,3 Placebo + Prednisona (mediana, meses): 30,1 Hazard Ratio (IC de 95%): 0,79 (0,66-0,95) P-value: = 0, AA + P PL + P Meses Desde a Randomização Rathkopf et al. ASCO GU 2013 HSPE

30 Prevail estudo fase III enzalutamida x placebo em pacientes que não receberam QT 30 Enzalutamida x placebo Fechamento precoce do estudo out /2013 Enzalutamide program update/prevail Phase 3 trail in patients chemo-näive met. CRPC HSPE

31 Prevail estudo fase III enzalutamida x placebo em pacientes que não receberam QT 31 Enzalutamida x placebo Aumenta sobrevida global (p<0.0001) Vantagem na sobrevida livre de progressão radiológica Estimativa de SLPR 13.8 meses x 3.9 meses Estimativa sobrevida de 32.4 meses x 30.2 meses Enzalutamide program update/prevail Phase 3 trail in patients chemo-näive met. CRPC HSPE

32 32 Sequência terapêutica?!!!!!!!!!!!!!!!! Não-metast. CPRC CPRC Metast. Pre- Quimioterapia CPRC Metast 1ª linha Quimioterapia CPRC Metast Pós Docetaxel TPA ANTAGONISTA R. ANDROG INIBIDOR SINTESE ANDROGÊNIO QUIMIOTERAPIA IMUNOTERAPIA ANÁLOGOS LHRH ENZALUTAMIDA ABIRATERONA DOCETAXEL Sipuleucel T (Prostvac Tricom- phiii) CABAZITAXEL Mitoxantrone RADIO ISOTOPOS ALPHARADIN

33 33 Urologia contexto multidisciplinar Familiarização com o novo armamentário terapêutico Uso cada vez mais precoce das medicações e em cenários múltiplos.... ~ 2-3 anos de sobrevida