Cancro da Próstata Quimioterapia: uma etapa adiada??? Dr.ª Gabriela Sousa IPO COIMBRA

Transcrição

1 Cancro da Próstata Quimioterapia: uma etapa adiada??? Dr.ª Gabriela Sousa IPO COIMBRA 8 Março 2014

2 Cancro da Próstata - Androgénios Doença hormonossensível Controle da doença: supressão de androgénios

3 Cancro da Próstata Doença muito heterogénia Progressão Tumoral ocorre sob baixos níveis séricos de testosterona

4 Tombal B, EurJ Cancer 2011, 47: S

5 Progressão tumoral TEORIA ADAPTATIVA Células do carcinoma da próstata escapam à terapêutica anti-androgénica (ADT) por alteração do Recetor de Androgénio (AR) Na ausência de testosterona, as próprias células tumorais produzem androgénios ou alteram o gene do AR, por mecanismos não dependentes do ligando Tombal B, EurUrol2014 (epubaheadof print)

6 Progressão tumoral

7 Progressão tumoral TEORIA CLONAL A terapêutica anti-androgénica (ADT) induz o crescimento selectivo de clones celulares hormono- refratários mais agressivos Esses clones expressam propriedades celulares e moleculares diferentes das células progenitoras Tombal B, EurUrol2014 (epubaheadof print)

8 mcrpc Doença heterogénia Beltran H, Cancer Discovery 2011:

9 mcrpc Doença heterogénia Fleischmann A. Prostate. 2011; 71:

10 mcrpc Doença heterogénia Fitzpatrick J. ICC 2014; Madrid (Oral Presentation)

11 mcrpc Doença heterogénia Implicações Práticas Heterogeneidade da resposta ao tratamento: A resposta à terapêutica anti-androgénica (ADT) em algumas metástases pode associar-se a progressão clínica e radiológica noutras metástases

12 mcrpc Doença heterogénia Implicações Práticas Seleção de clones celulares resistentes ao tratamento hormonal

13 Quimioterapia: que papel?

14 Taxanos no cancro da próstata Agentes anti-microtúbulos Única classe de agentes citostáticos que demonstrou impacto na sobrevivência do mcrpc (resposta anti-tumoral e no PSA) DOCETAXEL (1ª linha) - TAX SWOG CABAZITAXEL (2ª linha) - TROPIC 3 1. TannockIF et al. N EnglJ Med. 2004; 351: PetrylakDP et al. N EnglJ Med. 2004; 351: de Bono JS et al. Lancet. 2010; 376:

15 Taxanos no cancro da próstata Zhu et al. Cancer Res. 2010; 70: 7992; Thadani-Mulero M. cancer Res. 2012; 72:4611

16 Tratamento do cancro da próstata Pré-QT DOCETAXEL Pós-QT SIPULEUCEL-T ABIRATERONA ENZALUTAMIDA

17 Tratamento do cancro da próstata Pré-QT ABIRATERONA COU-AA-302 ENZALUTAMIDA PREVAIL SIPULEUCEL-T IMPACT Objectivos Co-primários: Sobrevivência global Sobrevivência livre de progressão radiográfica Objectivos Co-primários: Sobrevivência global Sobrevivência livre de progressão radiográfica Objectivos Co-primários: Sobrevivência global Sobrevivência livre de progressão radiográfica Objectivos secundários: Tempo até início da quimioterapia Tempo até utilização de opióides (dor relacionada com o cancro) Tempo até progressão do PSA Tempo até deterioração do ECOG

18 Abiraterona pré-docetaxel Atraso no início de quimioterapia de 9 meses Ryan CJ et al N EnglJ Med 2013

19 Enzalutamida pré-docetaxel Atraso no início de quimioterapia de 17 meses Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; oral presentation

20 A questão actual A quimioterapia: uma etapa adiada? Docetaxel Abir / Enzal Abi / Enzal Docetaxel

21 A quimioterapia: uma etapa adiada? Sobrevivência Global Controle + 18,9 m m 15,8 m / 18,4 m m 35.3 m / (?) 18,9 m (???)

22 Quimioterapia: uma etapa adiada? As dificuldades práticas Definição de assintomático e/ou minimamente sintomático vs sintomático é dificil e subjectiva Definiçãode progressãode doençausadano contextode ensaiosclínicos(pcwg2) é dificilde reproduzir

23 Quimioterapia: uma etapa adiada? As dúvidas práticas Risco de iniciar tratamento em doentes que poderiam estaremvigilância(grupocontrole!) custo? Ef. 2 os? O Benefício será o mesmo, independente do tratamento prévio? Será que menos doentes beneficiarão da QT?

24 Quimioterapia: uma etapa adiada? A evidência científica

25 Quimioterapia: uma etapa adiada? 35 doentes quimio-naïves tratados com docetaxel após progressão com abiraterona TAX 327 (Docetaxel 3/3 sem) Fase I/II Abiraterona Docetaxel Diminuição do PSA 50% 45% 26% Tempomédio para progressão do PSA 7,7 meses 4,6 meses Sobrevivência global 18,9 meses 12,5 meses Mezynskiet al. Ann Oncol2012; 23(11):

26 Quimioterapia: uma etapa adiada? Schweizer et al. Eur Urol 2014

27 Quimioterapia: uma etapa adiada? A atividade da abiraterona parece ser superior quando usada antes da quimioterapia. 2 estudos de Fase II Abi pré-doc Estudo fase III COU-AA-301 Abi pós-doc Estudo de fase III COU-AA-302 Abi pré-doc Diminuição do PSA 50% 67 e 79% 29% 62%

28 Resistência cruzada entre taxanos e novos agentes hormonais?

29 Resistência cruzada entre taxanos e novos agentes hormonais? Van Soestet al. EurJ Cancer 2013; 49,

30 Resistência cruzada entre taxanos e novos agentes hormonais? Van Soestet al. EurJ Cancer 2013; 49,

31 Resistência cruzada entre taxanos e novos agentes hormonais? Estudos in vitro, Redução da eficácia dos taxanosem linhas celulares resistentes à abirateronaou à enzalutamida, o que favorece a hipótese de resistência cruzada Redução da eficácia da abirateronaem células resistentes à enzalutamidae redução da eficácia da enzalutamida em células resistentes à abiraterona Quais os mecanismos??? Van Soestet al. EurJ Cancer 2013; 49,

32 Resistência cruzada entre taxanos e novos agentes hormonais? Zhu et al. Cancer Res. 2010; 70: 7992; Thadani-Mulero M. cancer Res. 2012; 72:4611

33 Resistência cruzada entre taxanos e novos agentes hormonais? Van Soestet al. EurJ Cancer 2013; 49,

34 Mecanismo de resistência cruzada? Mecanismos de ação: Docetaxel: microtúbulos Recetor de Androgénio Cabazitaxel: microtúbulos Recetor de Androgénio Abiraterona: CYP17 Recetor Androgénio Enzalutamida: Recetor de Androgénio Van Soestet al. EurJ Cancer 2013; 49,

35 Resistência cruzada entre taxanos e novos agentes hormonais? O mecanismo de ação dos taxanosé potenciado pela inibição da translocação do AR para o núcleo Pode explicar uma das razões da menor eficácia clínica do docetaxel após abiraterona. A abirateronatambém inibe directamenteo AR (não só através da CYP17) o que explica a menor eficácia da enzalutamida após abiraterona e vice-versa. Van Soestet al. EurJ Cancer 2013; 49,

36 Quimioterapia: uma etapa adiada? Tratamento após progressão (estudo COU-AA-302) Abiraterona (n=419) N (%) Prednisona (n=482) N (%) NºDoentes selecionados 274 (65%) 347 (72%) para tratamento subsequente por mcrpc Docetaxel 239 (57%) 304 (63%) Cabazitaxel 60 (14%) 70 (15%) Cetoconazol 39 (9%) 63 (13%) Abiraterona 38 (9%) 78 (16%) Sipuleucel-T 33 (8%) 28 (6%) Rathkopfet al. ASCO GU 2013; Abstrat5

37 Quimioterapia: uma etapa adiada? Tratamento após progressão (estudo PREVAIL) Enzalutamida (n=872) (%) Placebo (n=845) (%) NºDoentes selecionados 40.3 % 70.3% para tratamento subsequente por mcrpc Docetaxel 32.8% 56.7% Abiraterona 20.5% 45.6% Cabazitaxel 5.8% 13% Enzalutamida 1% 4.4% Sipuleucel-T 1.4% 1.2% Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; oral presentation

38 Conclusão: O receptor de androgénio tem um papel crucial no mcrpc As novas terapêuticas (Abiraterona/Enzalutamida) demostraram eficácia com atraso significativo na progressão da doença quando usadas antes do docetaxel A eficácia do docetaxel parece ser inferior quando usado após a Abiraterona mecanismos de resistência cruzada!

39 Conclusão: A quimioterapia pode ser uma adiada, mas não poderá ser dispensada! A heterogeneidade biológica deste tumor vai ensinarnos a sequenciar o tratamento, alternando QT com tratamentos hormonais! A otimização do tratamento passará pela identificação de factores preditores de resposta, para melhor seleção dos doentes.