Terapêutica hormonal imediata versus diferida

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1 Carcinoma avançado da próstata Terapêutica hormonal imediata versus diferida Artur Gomes de Oliveira Introdução O carcinoma da próstata (ca. da próstata) é o tumor maligno mais frequente entre os americanos, excluindo o tumor da pele. Em 1996 morreram homens nos E.U.A. com ca. da próstata e foram diagnosticados novos casos. Prevê-se para o ano 2000 um aumento de 37% de mortalidade por esta patologia nos E.U.A. Com a utilização banalizada do P.S.A. e com uma esperança de vida aumentada e um mais fácil acesso aos cuidados de saúde, serão cada vez mais precocemente diagnosticados os ca. da próstata e assim sendo, haverá uma maior hipótese de terapêuticas curativas. Actualmente, no entanto, 40 a 60% dos casos que nos aparecem, encontram-se em estadios avançados da doença. Hormonosensibilidade da próstata No final do século passado, White (1893) propôs a castração como forma de controlar a hiperplasia benigna da próstata e publicou em 1895 uma série de 75 casos, em que muitos dos doentes tiveram alívio dos sintomas obstrutivos e da urémia. Cabot (1895) confirmou estes resultados em 100 doentes. As autópsias desses doentes revelaram uma marcada involução da glândula prostática e das vesículas seminais. A prática da orquidectomia para tratamento da hiperplasia benigna da próstata foi abandonada por volta de Na década de 1930 e anos 40, Charles Huggins e Hodges, primeiramente em experiências com cães e depois no homem, redemonstraram a eficácia da castração na terapêutica da hiperplasia benigna da próstata. Verificaram ainda que a castração em homens com ca. da próstata baixava a fosfatase ácida, melhorava a anemia, a dor óssea, os sintomas urinários obstrutivos e a perda de peso dos doentes; demonstraram, também, que a administração de estrogéneos produzia efeitos semelhantes ao da castração nos homens com ca. da próstata. A duração das respostas variaram de vários meses a vários anos, morrendo a maioria dos doentes entre os 6 e 18 meses. Estavam, assim, lançadas as bases para o futuro e que, na actualidade, ainda são válidas para o tratamento paleativo do ca. da próstata. 1

2 Cancro avançado da próstata: o conceito Os estudos de Meyer e colaboradores (1982) sugeriram que no ca. da próstata o tempo de duplicação celular varia de alguns dias a 2 a 4 meses. Partindo deste pressuposto, Carter e Isaacs (1988) estimaram que serão necessários 5 a 15 anos para que o ca. da próstata tenha um volume clinicamente detectável de 1 cc (30 duplicações ou 10 9 células); sómente são necessários mais dez duplicações para se atingir o volume letal do tumor (10 12 células), donde, quando o diagnóstico é feito, já 75% da vida do tumor decorreu; daí que o termo de terapêutica precoce neste conceito não faça sentido, pois é sempre um tratamento num estadio avançado da doença. Assim sendo, a nossa preferência em termos de nomenclatura é a utilização de terapêutica imediata (após o diagnóstico). A definição do ca. avançado da próstata deve incluir nos dias de hoje não só os doentes com metástases ósseas ou nos tecidos moles, mas também aqueles em que haja um aumento do P.S.A. após prostatectomia radical, ou radioterapia curativa, assim como nos T 3 com doença localizada, gânglios positivos e T 4. É dado assente e aceite que qualquer terapêutica do ca. avançado da próstata é paleativa. Não bastando esta precariedade, muitas questões permanecem controversas: Quando iniciar a terapêutica? Qual a posição da orquidectomia na actualidade? Qual o papel do bloqueio androgénico máximo? Qual o papel do bloqueio androgénico mínimo? Quando e porquê fazer terapêutica hormonal intermitente? Que tratamento fazer após falência da terapêutica hormonal? Por último, e só citando algumas das controvérsias, qual o papel da profilaxia do ca.da próstata? É objectivo deste capítulo equacionar apenas uma das questões: Quando iniciar a terapêutica no ca. avançado da próstata: imediatamente após o diagnóstico ou diferir o tratamento para quando haja sintomas? Terapêutica imediata versus diferida no ca. avançado da próstata Cerca de 30% dos homens com ca. da próstata não respondem ao bloqueio androgénico. É, também, dado adquirido que mais cedo ou mais tarde os ca. que respondem se vão tornar hormono-resistentes. De acordo com a constatação clínica e fundamentada em pesquisa básica, é fortemente sugestivo que o ca. da próstata é biologicamente heterogéneo e que contem populações celulares androgénio-dependentes, androgénio-independentes e androgénio-sensíveis: crescem na presença de androgénios, mas não morrem (apoptose) se a estimulação androgénica é inibida. Isaacs e Coffey (1981) em experiências com ratos com ca. da próstata demonstraram que o mecanismo responsável pela aparição da androgénio-resistência foi a heterogeneidade inicial do tumor original e não a adaptação induzida pela castração. 2

3 Dos estudos históricos à actualidade Vest e Frazier (1946) compararam a sobrevida aos 3 anos de 74 doentes não tratados de ca. da próstata e referentes a diagnósticos feitos na década de 30 deste século, com outros 74 doentes tratados por orquidectomia. Concluiram que a sobrevida era maior nos doentes tratados de imediato. Às mesmas conclusões chegaram Nesbit e Baum (1950) num estudo que englobou 1818 doentes. São, no entanto, apontadas algumas críticas a estes estudos: a falta de randomização, a natureza retrospectiva e o advento de novos antibióticos (tratamento de infecções). É marco histórico o estudo prospectivo e randomizado feito em1967 pela Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) Este protocolo, I, um total de 2316 doentes foram distribuidos por 4 grupos: 1. 5 mg de dietilstilbestrol (DES) por dia 2. Orquidectomia e placebo 3. 5 mg DES mais orquidectomia 4. Placebo Neste último grupo, a terapêutica hormonal foi instituída quando houve progressão da doença. Analisados os resultados, concluíram que não houve diferença na sobrevida dos doentes, pelo que recomendaram que os doentes iniciassem terapêutica hormonal para bloqueio androgénico, só quando aparecessem sintomas de doença metastática: terapêutica diferida Num segundo estudo (1969) da VACURG (II), em 561 doentes, foram comparadas três dosagens de DES e um grupo de placebo; confirmaram o primeiro estudo e também que o uso de 1 mg de DES em vez de 5 mg diminuía a mortalidade de acidentes cardiovasculares sem diminuir o intervalo livre de doença. O VACURG (III) (1969) em 1112 doentes comparou os resultados dos doentes a fazer DES 1 mg, com estrogéneo conjugado (Premarin) 2.5 mg, com Provera 30 mg, e Provera mais DES 1 mg. Não houve diferença na sobrevida dos 4 ramos. Em 1982, Lepor e colaboradores compararam a sobrevida de 100 doentes não tratados com os diagnósticos feitos de 1937 a 1940, com outros 100 doentes que receberam terapêutica hormonal de 1942 a Concluíram que a deprivação androgénica teve pouco impacto na sobrevida dos doentes com ca. avançado da próstata. Parece assim e com base nos estudos atrás referidos, que é aceitável que se difira a terapêutica hormonal até os doentes terem sintomas. Mas Os estudos VACURG I e II foram reavaliados nos últimos 10 anos. O VACURG I, reavaliado por Sarosky em 1990, calculou as mortes-específicas pelo cancro, tendo excluído os acidentes cardiovasculares dos doentes a fazer DES. Concluiu que os doentes a fazerem hormonoterapia precoce tiveram aumento de sobrevida. 3

4 O VACURG II, revisto por Byar e Corle em 1988 e após ser feito um up to date, demonstrou que doentes mais jovens, com doença metastática e tumores de alto grau e que começaram, de imediato, com 1 mg de DES, tiveram uma maior sobrevida do que aqueles que fizeram terapêutica diferida. A estes protocolos são feitas críticas por não utilizarem os critérios usados actualmente. Meyers e colaboradores, Van Aubel e col., Kamolowsky e Zincke nos seus estudos demonstraram diferenças significativas no tempo de progressão, favorável à terapêutica imediata. Em 1985, The Medical Research Council Prostate Cancer M.R.C., iniciou um protocolo para comparar o tratamento hormonal imediato versus diferido, em doentes assintomáticos com ca. metastático ou localmente avançado. O recrutamento terminou em Os doentes, num total de 938, foram randomizados quer para tratamento imediato (orquidectomia ou análogo de LHRH) quer para o mesmo tratamento diferido até uma indicação (sintomas) ocorrer. Os resultados apurados em 934 doentes foram: A progressão de M0 para M1 (P<0,01) e o aparecimento da dor por metástases manifestou-se mais rápidamente nos doentes com terapêutica diferida; 141 destes doentes necessitaram de RTUP desobstrutiva, versus 65 dos tratados ab initio (P<0,001). As complicações de fracturas patológicas, compressão medular, obstrução uretérica e desenvolvimento de metásteses extra-esqueléticas foram 2 vezes mais comuns em doentes diferidos. Dos que morreram, 67% dos casos foi devido ao ca. da próstata; 361 dos doentes morreram no ramo do tratamento diferido comparado com 328 no ramo imediato (P=0,02) em que 257 e 203 das mortes, respectivamente foram pelo ca. prostático. Esta diferença foi também analisada em doentes M0, com 119 (tratamento diferido) e 81 (tratamento imediato) mortes de ca. prostático (P<0,001). Estes dados são a favor de que o tratamento imediato nos M0 necessitem de avaliação futura. Mesmo que o tratamento diferido não tenha impacto na sobrevida, ficou a impressão clínica neste protocolo da M.R.C. que os doentes com terapêutica diferida manifestaram mais obstrução infravesícal e mesmo urémia obstrutiva, ainda que esta progressão local possa ser eventualmente controlada por radioterapia ou tratamento hormonal sistémico. Também as complicações, como fracturas patológicas, compressão medular e dor, apareceram mais precoce e frequentemente nos doentes com terapêutica diferida. Em 10% dos doentes no ramo da terapêutica diferida, o tratamento não se tornou necessário durante a sua vida, particularmente em doentes idosos com doença nãometastática. Temos, então, que a terapêutica diferida é uma opção para este tipo de doentes. No protocolo da E.O.R.T.C. (European Organization for Research and Treatment of Cancer), foram avaliados os resultados da orquidectomia e acetato de ciproterona, ou orquidectomia, ou DES 1 mg por dia, e não foram encontradas diferenças na progressão ou sobrevida dos doentes. 4

5 Num outro protocolo da E.O.R.T.C. foram randomizados 327 doentes em estadio D2, em dois braços: 1- orquidectomia; 2- goserelin 3,6 mg por mês mais flutamida 250 mg 3 vezes por dia. Do total foram avaliados 307 doentes. Depois de um seguimento de 5 anos, houve melhores resultados no grupo com terapêutica combinada (bloqueio total), no que diz respeito ao tempo para progressão (87 semanas versus 52 semanas, P=0,09), quer em relação à sobrevida (34,4 meses versus 27,1 meses). Reavaliados posteriormente (1995) os resultados tornaram-se duvidosos, pois os grupos não eram equilibrados em termos de factores de prognóstico dos doentes. Vários são os factores responsáveis pelo fenotipo invasivo-metastático: Gleason elevados, > 7; grau elevado; volume tumoral > 1cc; aneuploidia; valores de testosterona pré-tratamento inferiores a 300 ng/dl; mais de seis áreas quentes no scan ósseo. Cito apenas estes, pois são os que podem ser avaliados na prática clínica. Qualidade de vida dos doentes com tratamento imediato ou diferido. Não é nossa prática usual informar os doentes sobre toda a verdade da sua doença e quais as opções terapêuticas de que eles podem usufruir; daí que estudos como o realizado e publicado no Cancer em 93 tenham um interesse informativo: foram analisados 35 doentes com ca. da próstata não sintomáticos e os resultados dos inquéritos apontam no sentido de a terapêutica diferida ser a que causa menos alterações orgânicas, psíquicas, ou da sexualidade, o que confirma a experiência da nossa prática clínica. Resumo Não há ainda forma de quantificar a percentagem relativa dos clones celulares androgénio-dependentes, androgénio-independentes ou androgénio-sensíveis, e daí o dilema permanecer: será de iniciar terapêutica hormonal imediata e qual, controlando o crescimento celular e provocando apoptose, e selecionando, desta forma, as células androgénio-independentes e androgénio-sensíveis, ou será de diferir esta terapêutica de forma a não alterar esse equilíbrio e actuar só quando haja sintomas da doença? Do que ficou escrito, permite-me concluir que a terapêutica imediata atrasa a progressão da doença, mas não aumenta a sobrevida, pois nenhum estudo, definitiva e cabalmente, demonstrou um aumento da sobrevida dos doentes. Em doentes com factores de mau prognóstico e/ou sintomáticos é de iniciar terapêutica imediatamente. Em doentes novos ou não e que desejam manter a sua actividade sexual, sendo esta muito importante para a sua qualidade de vida, pode optar-se por uma terapêutica diferida, terapêutica intermitente, ou monoterapia com anti-androgénios. Nos idosos ou doentes biologicamente degradados e não sintomáticos é lícito optar por terapêutica diferida; 10% não irão precisar de terapêutica. Morrem por outra causa. 5

6 Com uma boa informação científica e com senso clínico, temos a essência que nos irá permitir seleccionar os doentes que farão terapêutica imediata ou diferida no carcinoma avançado da próstata. Bibliografia 1. Byar D.P., Corle D. Hormone Therapy for Prostate Cancer: Results of the Veterans Administration Cooperative Urologic Research Group studies. In consensus development conference in the management of clinically localized prostate cancer. Bethesda, N.C.I. monogr. 7:165, Cabot A.T. The question of castration for enlarged prostate. Ann. Surg. 1896; 24: Carter H.B., Isaacs J.T.: Experimental and theoretical basis for hormonal treatment of prostatic cancer. Semin. Urol. 6:262, Dennis, L.J. Carneiro de Moura, J.L. Bonno, A. e al. Goserelin acetate and flutamide versus bilateral orchiectomy: A phase III EORTC trial (30853) Urology 1993: D.W.W. Newling: The palliative therapy of advanced prostate cancer, with particular reference to the results of recent European clinical trials. British Journal of Urology (1997), 79. Suppl E. Mazeman and P. Bertrand. Early versus delayed hormonal therapy in advanced prostate cancer. Eur. Urol. 1996; 30 (suppl 1): Francis X. Keely and Leonard G. Gomella: Epidemiology of Prostate Cancer. Urologic Cancer 1997, Harry W. Herr, Alice B. Kornblith and Ursula Ofman. A comparison of the quality of life of patients with metastatic prostate cancer who received or did not receive hormonal therapy. Cancer supplement 1993, vol. 71, James M. Kozlowski, William J. Ellis, and John T. Grayhack. Advanced prostatic carcinoma. Early versus late endocrine therapy. Urologic Clinics of North America vol.18, nº1, John T. Isaacs. The biology of hormone refractory prostate cancer. Urologic Clinics of North America, 263: 273, M.C. Parker, A. Cook, P.R. Riddle, I. Fryatt, J. O Sullivan and R.J. Shearer. Is delayed treatment justified in carcinoma of the prostate? British Journal of Urology 1985, 57, Meyer J.S., Suprin G., Martin S.A.: Proliferative activity of benign human prostate, prostatic adenocarcinomas and seminal vesicle evaluated by thymidine labeling. J. Urol. 128: 1353, Philip H. Smith. Carcinoma of Prostate: Case against immediate hormonal therapy. The Prostate 28: , The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostate cancer: Initial results of the M.R.C. trial. Brit. J. Urol. 1997: 79, White J.W. The results of double castration in hypertrophy of the prostate. Ann. Surg. 1895;