Caracterização Epidemiológica, Histopatológica, Clínica e Genética dos Tumores do Ovário. Um Estudo de Base Populacional do Sul do País

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2 Caracterização Epidemiológica, Histopatológica, Clínica e Genética dos Tumores do Ovário Um Estudo de Base Populacional do Sul do País

3 Sumário 1. Introdução 2. Objetivos 3. Metodologia 1. Estudo 2. Sub-estudo 4. Resultados preliminares 1. Estudo 2. Sub-estudo 5. Conclusões

4 Introdução Generalidades As neoplasias do ovário mais frequentes são epiteliais (85%): benignas (50%), malignas (33%) ou borderline. Europa: incidência variável: taxa mais alta no Reino Unido (11,74/ ) e mais baixa em Portugal (6,24/ ). Portugal: 9º em incidência na mulher e 8º em mortalidade, com 474 a 616 novos casos e 381 óbitos registados (1,2). Mortalidade elevada em todos os países fases avançadas da doença ao diagnóstico entre 3,06/ em Portugal a 6,38/ na Noruega. 1. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide 2012, www. globocan.iarc.fr. 2. RON 2009 Registo Oncológico Nacional Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil EPE. In press. Lisboa, 2015

5 Morfologia e histologia Classificação exclusivamente anátomo-patológica Classificação da OMS de A maioria são carcinomas (85%), habitualmente diagnosticados após os 40 anos (40% após os 65A). Factores de prognóstico o Idade o Estadio o Subtipo histológico (tipo I e tipo II) e o grau o Volume de ascite o Performance status o Citorredução tumoral o Cancro do ovário hereditário Genética Aprox. 15% dos CO epiteliais são deficientes na reparação por HR devido a mutações nos genes BRCA1/2 (4,5). Até 50% dos tumores SAG podem ter defeitos de HR fenótipo BRCAness : Mutações BRCA1/2 (germ ou som), Inactivação epigenética BRCA1 Defeitos na via de HR independentes dos genes BRCA1/2 (6). Perfil BRCAness parece relacionar-se com resposta à platina e inibidores da PARP (7). 3. Manual de Cancro do Ovário, Grupo Português de Estudo do Cancro do Ovário. Coordenação: Daniel Pereira da Silva. Permanyer Portugal, 2015; 4. Moynahan ME, Chiu JW, Koller BH, Jasint M. Mol. Cell 1999; 5. Moynahan ME, Pierce AJ, Jasin M. Mol. Cell 2001; 6. Press JZ, De Luca A, Boyd N, et al. BMC Cancer 2008; 7. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Nature 2005

6 Study 19 (2012) (fase II randomizada) Recaída platino-sensível de CO SAG ( 2L platina) Manutenção com olaparib 400 mg 2id vs placebo Ganho em PFS maior nas dts BRCAm (54%): 11.2 vs 4.3 m. (HR=0.18; p < ) (9) Aprovação EMA / FDA em 2014 em dts com mbrca somática ou germinativa (em manutenção)(10). Outros ensaios mostram que défices de HR conferem sensibilidade a outros inibidores da PARP. 7. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Nature 2005; 8. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. N. Engl. J. Med. 2012; 9. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Lancet Oncol. 2014; 10.

7 Poucos dados sobre a correlação entre as mutações germinativas e somáticas (11). Mas, tem sido defendido iniciar a pesquisa de mut somáticas e, só depois, de mut germinativas; Importância de não subdiagnosticar mutações exclusivamente somáticas (com iguais implicações na tx); Testar duplamente apenas 25% das doentes com CO (a abordagem clássica resulta em testar duplamente 85% delas) Contudo, a correlação com os achados germinais BRCA1/2 pode ser complexa casos de grandes rearranjos ou deleções intragénicas (11,12). A sensibilidade e especificidade do rastreio somático inicial também estão por determinar. A caracterização genética do CO é, portanto, desejável pelas implicações no tratamento, mas também na prevenção. 11. Hennessy B et al. Somatic Mutations in BRCA1 and BRCA2 Could Expand the Number of Patients That Benefit From Poly (ADP Ribose) Polymerase Inhibitors in Ovarian Cancer. J Clin Oncol 28: Vaz F et al. Familial Breast/Ovarian Cancer and BRCA1/2 Genetic Screening: The Role of Immunohistochemistry as an Additional Method in the Selection of Patients. J Histochem Cytochem Nov; 55(11):

8 Caracterização Epidemiológica, Histopatológica, Clínica e Genética dos Tumores do Ovário: um estudo de base populacional do sul do país Objectivos Caracterizar do ponto de vista epidemiológico, clínico, histopatológico e genético, a população de doentes com tumores do ovário tratadas na área abrangida pelo ROR-Sul, com diagnóstico entre 2009 e Analisar a sobrevivência das doentes com tumores malignos epiteliais e os factores que mais a influenciam. Avaliar a efectividade das duas modalidades de tratamento citostático primário: após citorredução primária e neoadjuvante. Estudar a correlação entre mutações BRCA1/2 germinativas e somáticas num subgrupo desta última população de doentes (sub-estudo).

9 Metodologia Desenho do estudo População do estudo Análise estatística Promotor Serviços envolvidos Estudo observacional, longitudinal, retrospectivo. Doentes com neoplasia do ovário diagnosticada entre 1 Janeiro de 2009 e 31 de Dezembro de 2014, identificados no ROR-Sul. Critérios de inclusão: Confirmação histológica de neoplasia do ovário, trompa ou peritoneu, à data de diagnóstico (inscritos no ROR-Sul) de 2009 a Critérios de exclusão: Tumores malignos secundários do ovário. Análise univariada e multivariada Análise de sobrevivência (método Kaplan-Meier) Modelo de riscos proporcionais de Cox Serviço de Oncologia do IPOLFG e ROR-Sul ROR-Sul Serviço de Oncologia do IPOLFG Serviço de Ginecologia do IPOLFG Serviço de Anatomia Patológica do IPOLFG Clínica de Risco Familiar do IPOLFG Unidade de Investigação de Patobiologia Molecular (UIPM) IPOLFG

10 Aspectos éticos e legais Dados do ROR-Sul ao abrigo dos termos aprovados pela CNPD. Dados genéticos da CRF obtidos com CI prévio (aprovado pela CES). Para o sub-estudo (pesquisa de mutações somáticas), CI das doentes seleccionadas para esta fase (aprovado pela CES) Identificação de casos Identificada população com tumores do ovário, com dx entre , na rede de centros do ROR-Sul. Desta população, identificados os casos referenciados à CRF de Ca Ma/Ov e que consentiram em rastreio genético BRCA1/2. Para a correlação entre muts germinais e somáticas, selecionadas dts com mut BRCA1/2 identificada. Diagnóstico genético O DG de muts germinais BRCA1/2 foi previamente efectuado e registado na CRF do IPO Lisboa O DG de muts somáticas BRCA 1/2 é efectuado através de NGS em DNA proveniente de bloco de parafina.

11 Resultados preliminares 458 dts com neoplasia do ovário (C56.9) diagnosticada entre 2009 e 2014 (só IPO) Tumores do Ovário Tumores Malignos do Ovário 5% 9% 86% 97% Malignos Benignos Borderline Epiteliais Células germinativas Outros

12 Dados até 2011 (apenas dts IPO) De um total de 252 doentes com cancro epitelial do ovário, 147 (58%) fizeram quimioterapia. Distribuição por idade Distribuição por tipo histológico 30,0 25,0 20,0 20,4% 25,2% 24,5% 70,0 60,0 50,0 58,5% 15,0 10,0 5,0 0,0 11,6% 9,5% 3,4% 2,0% 3,4% ,0 30,0 20,0 10,0 0,0 14,3% 2,7% 3,4% 4,8% 1,4% 15,0%

13 Distribuição por estadio 12% Estadio I 29% 17% Estadio II 38% Estadio III Estadio IV Tipo de quimioterapia A grande maioria das doentes (95%; IC=[91%;98%]) foi operada (CCP ou cirurgia de intervalo) Minoria que não foi operada sem condição cirúrgica ou óbito antes da cirurgia. 64% 36% Neoadjuvante Adjuvante A mediana do número de ciclos de QT foi superior no grupo QT neoadjuvante (8 vs 6; p=0,000) Número de ciclos de quimioterapia A presença de doença residual macroscópica após cirurgia de citorredução (CCP ou de intervalo) ocorreu em 46% dos casos (IC=[37%;54%]) e não se associou ao tipo de quimioterapia (X 2 de Pearson=0,001; p=1,000).

14 QT neoadjuvante IIIB IIIC IV CCP e QT adjuvante Motivo para QT neoadjuvante 26% 34% 2% 23% 15% Doença retroperitoneal pré-sagrada Adenomegálias acima do hilo renal Metástases hepáticas intraparenquimatosas ou subcapsulares Implantes > 2 cm Comorbilidades que contraindicam cirurgia 0 IA-IC IIA-IIIA IIIB-IV Ano Neoadjuvante % Adjuvante % Total % 4 100% % 12 67% % 20 67% % 20 61% % 20 71% % 20 56% 36 TOTAL 53 36% 96 64% 149 Noventa e sete porcento (97%) das dts recaíram, quase 1/3 com dça platino-resistente (31%; IC=[23%;39%]). O tipo de QT e a doença residual pós cirurgia não mostraram associação com a ocorrência de recaída (X 2 de Pearson=2,318 e p=0,297; X 2 de Pearson=0,708 e p=0,625, respectivamente).

15 Análise de sobrevivência 1. QT adjuvante vs neoadjuvante -> Para os estádios avançados: Tipo de QT (estadios avançados) Grupos Média Mediana p Neoadjuvante 12,5 7,3 Log-rank (0,040) Adjuvante 21,4 13,4 Peto (0,044) Total 17,1 10,4 Tipo de QT (estadios avançados) Grupos Média Mediana p Neoadjuvante 28,2 21,0 Log-rank (0,014) Adjuvante 44,4 51,1 Peto (0,013) Total 37,1 34,0

16 Análise de sobrevivência 2. Doença residual Doença residual Grupos Média Mediana p Sem 27,0 25,1 Log-rank (0,000) Com 14,0 9,9 Peto (0,000) Total 21,0 14,5 Doença residual Grupos Média Mediana p Sem 52,7 - Log-rank (0,002) Com 36,0 32,0 Peto (0,009) Total 45,1 50,2

17 Análise de sobrevivência 3. Estadio avançado vs não avançado Estadio Grupos Média Mediana p Não avançado 26,0 23,8 Log-rank (0,074) Avançado 17,1 10,4 Peto (0,005) Total 19,7 13,3 Estadio Grupos Média Mediana p Não avançado 52,5 57,9 Log-rank (0,009) Avançado 37,1 34,0 Peto (0,002) Total 42,2 44,0

18 Análise de sobrevivência Modelo de riscos proporcionais de Cox OS PFS Coefficient SE P HR (95% CI) Coefficient SE P HR (95% CI) Idade 0,021 0,012 0,097 1,021 (0,996-1,046) 0,004 0,008 0,559 1,004 (0,990-1,020) Histologia Serosa (vs não serosa) Estadio avançado (estadios III-IV vs I-II) -0,166 0,285 0,560 0,847 (0,484-1,481) 0,323 0,194 0,096 1,381 (0,944-2,020) 0,257 0,354 0,468 1,293 (0,646-2,590) -0,315 0,243 0,195 0,730 (0,453-1,176) Doença residual 0,603 0,293 0,036 1,847 (1,040-3,278) 0,818 0,219 0,000 2,267 (1,504-3,416) Cx primária (vs QT neoadjuvante) -0,337 0,322 0,296 0,714 (0,380-1,344) -0,615 0,244 0,012 0,541 (0,335-0,873) A presença de doença residual após cirurgia é o único factor prognóstico estatisticamente significativo para a ocorrência de recaída risco >2 vezes superior e para a ocorrência de morte (risco 80% superior).

19 Caracterização Genética Entre , 81 dts com CO epitelial fizeram rastreio de mut BRCA1/2 (21.7%) Total de 23 doentes com mut BRCA1/2 germinativa identificada (taxa de detecção de 28.4%) Predominantemente tumores serosos de alto grau (96%) Média de idades ao diagnóstico de 54 anos (33-76); Doentes BRCA2 mais velhas do que as BRCA1 (62 vs 51) A maioria com estadios avançados ao diagnóstico (70% estadio III-IV; 30% estadio I-II).

20 Do total de 23 dts: 17 dts BRCA1 e 6 dts BRCA2 A maioria das dts BRCA2 tinha a mutação fundadora portuguesa (MFP, grande inserção de um elemento Alu). Correlação germinal-somática (blocos de parafina de 8 dts 5 BRCA1 e 3 MFP): Caso Idade Histologia Estadio FIGO % Tumoral Mut. Germinal Mut. Somáticas % de Detecção 1 41 SAG IV 95 c.156_157insalu/2 c g>a/1 5.6 c g>a/ CI IV 85 c.5329dupc/1 c.5329dupc/ SAG IIIC 80 c.156_157insalu/ SAG IIIB 75 c.156_157insalu/2 c.8776_8779delttaa/ SAG IC 90 c.3331_3334del4/1 c.3331_3334del4/ SAG IC 50 p.q657x/1 p.q657x/ SAG IIIB 80 c.5329dupc/1 c.5329dupc/ SAG IIIA 50 c.178_179delca/1 c.178_179delca/1 77 Restantes 15 dts com análise em curso.

21 Considerações A MFP e outros grandes rearranjos não detectados por NGS (esperado); Viável o rastreio somático da MFP (30% das portadoras BRCA em Portugal) e outros rearranjos; Experiência prévia: outros rearranjos (detectáveis por MLPA) na nossa população (10% das muts BRCA); Contudo, evidência de que o rastreio somático (NGS) identifica com elevada sensibilidade muts germinativas pontuais e um número indeterminado de dts com mut exclusivamente somática; A correlação ideal carece da integração de diferentes técnicas, que aumentam a complexidade, o tempo e o custo. Pinto P, Peixoto A, Santos C, Rocha P, Pinto C, Pinheiro M, et al. (2016) Analysis of Founder Mutations in Rare Tumors Associated With Hereditary Breast/Ovarian Cancer Reveals a Novel Association of BRCA2 Mutations with Ampulla of Vater Carcinomas. PLoS ONE 11(8): e

22 Conclusões O CO continua a associar-se a elevada taxa de mortalidade; A citorredução ótima é o mais importante factor de prognóstico independente de sobrevivência (importância da cirurgia); A QT neoadjuvante tem vindo a ser cada vez mais utilizada, mas o standard of care do tratamento primário continua a ser a cirurgia primária; A caracterização genética do CO é desejável porque tem implicações na terapêutica e no prognóstico.