Análise do Seguimento Pós-Operatório em Pacientes com Glioma de Alto Grau no Sul Catarinense.

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1 208 Análise do Seguimento Pós-Operatório em Pacientes com Glioma de Alto Grau Postoperative Follow-Up Analysis in Patients with High-Grade Glioma in Southern Santa Catarina. Ana Luiza Pereira Velho 1 Karen Machado Lima 1 Carlos Fernando dos Santos Moreira 2,3,4 RESUMO Introdução: Os gliomas são as neoplasias primárias mais comuns do sistema nervoso central, responsáveis por alta morbimortalidade, principalmente quando não há tratamento e seguimento adequados. Objetivo: Avaliar a existência ou não do seguimento pós-operatório apropriado, relacionando-o com dados sócio-demográficos e tipo histológico tumoral. Materiais e Métodos: Foi realizado um estudo quantitativo, observacional, longitudinal, retrospectivo, com coleta de dados secundários. Foi composta por pacientes que foram submetidos a cirurgia entre os anos de 2015 e 2016 para retirada da neoplasia e estavam sob acompanhamento pós-operatório em um hospital de médio porte do sul catarinense. Resultados: A análise foi realizada com 21 prontuários, dos quais a maioria eram homens, brancos, casados, entre a sexta e sétima décadas de vida. O tipo histológico mais encontrado foi glioblastoma (76,2%). Mais da metade dos pacientes realizou seguimento oncológico (71,4%), porém nenhum realizou seguimento neurocirúrgico. Grande parte utilizou terapia adjuvante com quimioterapia e radioterapia, sendo a temozolamida a droga preferida. Dois pacientes apresentaram recidiva com tipo histológico semelhante ao tumor inicial. Conclusão: O estudo demonstrou que apesar dos pacientes não realizarem seguimento neurocirúrgico, a maioria deles realizou terapia adjuvante, obtendo maior sobrevida. Palavras-chave: Tumores cerebrais; Glioma; Seguimento; Neurocirurgia; Terapia adjuvante ABSTRACT Introduction: The gliomas are the most common primary neoplasms of the central nervous system, and responsible for high morbimortality, especially when there is no appropriate treatment and follow-up. Objective: To evaluate the existence or nonexistence of the appropriate postoperative follow-up, relating it with sociodemographic data and histological tumor type. Material and Methods: A quantitative, observational, longitudinal, retrospective study was carried with secondary data collection. Patients who underwent surgery between 2015 and 2016 neoplasia removal and who were under postoperative follow-up in a medium-sized hospital in Southern Santa Catarina were selected. Results: The analysis was performed with 21 medical records, the majority of whom were men, white and married, between the sixth and seventh decades of life. The most common histological type was glioblastoma (76.2%). More than half of the patients performed oncological follow-up (71.4%), however none of them performed neurosurgical follow-up. Most of them used adjuvant therapy with chemotherapy and radiotherapy, and the temozolomide was the favorite drug. Two patients presented recurrence with histological type similar to the initial tumor. Conclusion: The study demonstrated that despite of the patients did not perform neurosurgical follow-up, most of them performed adjuvant therapy, obtaining greater survival. Key words: Brain tumours; Glioma; Follow-up; Neurosurgery; Adjuvant therapy Introdução Gliomas são os tumores primários mais comuns do Sistema Nervoso Central (SNC) na idade adulta, responsáveis por até 60% das neoplasias intracranianas 1,2. Podem ser de baixo grau, mais frequentes em crianças e adultos jovens, ou de alto grau, os quais são mais incidentes em idosos 3-6. A incidência global de gliomas é maior em homens do que em mulheres (1,6:1) e são encontrados com mais frequência em indivíduos caucasianos 1,7. Sua etiologia é multifatorial, com influência de fatores ambientais (radiação ionizante e exposição a campos magnéticos), hormonais, genéticos e autoimunes Os gliomas se originam de células da glia e incluem tumores astrocitários (pilocítico, difuso, anaplásico e glioblastoma), 1 Acadêmica de Medicina da Universidade do Extremo Sul Catarinense, Criciúma, SC 2 Neurocirurgião no Hospital São José, Criciúma, SC 3 Docente no curso de Medicina da Universidade do Extremo Sul Catarinense, Criciúma, SC 4 Neurocirurgião no Hospital Unimed, Criciúma, SC Received Jul 14, 2017, Corrected Aug 16, 2017, Accepted Aug 22, 2017.

2 209 oligodendroglias e oligodendroastrocitários 1,5. Os astrocitomas anaplásicos apresentam sobrevida de 2 a 3 anos e os glioblastomas de 1 ano ou menos 5. Os sinais e sintomas dos gliomas são semelhantes, independente do grau e tipo histológico da lesão, e refletem a localização do tumor e o efeito de massa sobre as estruturas adjacentes 11. Sintomas como cefaleia, náuseas e vômitos, alterações de comportamento e da função psicomotora são comuns. Aproximadamente 30% dos pacientes com tumores cerebrais terão crise convulsiva 7,12. O diagnóstico é baseado nos sinais clínicos, exames de imagem e análise histopatológica 13. Os exames de neuroimagem são imprescindíveis perante suspeita de massa cerebral, sendo a tomografia computadorizada (TC) o exame de primeira escolha na avaliação inicial. Posteriormente é realizada a ressonância magnética (RM) para melhor caracterização da alteração encontrada 4,14,15. Existem outros métodos diagnósticos, como: ressonância magnética (RM) Funcional, por Espectroscopia, Estudo de Perfusão, Difusão, Tomografia por Emissão de Prótons e Emissão de Fóton único por TC 3,11,16. A RM por Espectroscopia mostrou maior precisão diagnóstica, seguida do estudo de perfusão. No entanto, esses exames apresentam alto custo e são pouco utilizados no Brasil 17. Além da função diagnóstica, os exames de imagem também servem para avaliar resposta à terapia, seguimento, pseudorresposta, pseudoprogressão e progressão tumoral 16. A fim de especificar o subtipo de glioma, usa-se o estudo histopatológico. Este estudo é feito a partir da cirurgia ou biópsia estereotáxica em casos em que a cirurgia é contraindicada, como em lesões irressecáveis ou em locais de difícil acesso e condição clínica desfavorável do paciente 14. A terapia específica pode ser conservadora para tumores de baixo grau ou para pacientes com tumores de alto grau, mas com índice de Karnofsky menor que 70 10,16,18,19. A cirurgia pode ser através de ressecção completa ou biopsia estereotáxica, tendo a primeira o maior índice de sobrevida 2. A radioterapia é o tratamento não cirúrgico com importante impacto na sobrevida global e, apesar de efetiva, apresenta até 80% de recorrência 1,6. A quimioterapia de escolha é a temozolamida, a qual associada à radioterapia apresenta comprovado aumento da sobrevida 20,21. Na recorrência, os pacientes podem ser candidatos a reoperação, reirradiação ou bevacizumabe que impede a neovascularização tumoral 22,23, conforme o risco-benefício das terapias e o estado geral do paciente 22. O acompanhamento pós-tratamento em gliomas de alto grau é feito com RM, duas e seis semanas após o término da radioterapia, e a cada dois a quatro meses nos primeiros três anos 24. Com isso, o objetivo geral do estudo é avaliar a adesão ao seguimento pós-operatório em pacientes com glioma no sul catarinense, com ênfase no acompanhamento médico com oncologista e neurocirurgião. Aspectos Éticos Metodologia A pesquisa foi submetida ao Comitê de ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade do Extremo Sul Catarinense e ao Comitê de Ética e Pesquisa de um hospital de médio porte no extremo sul catarinense e aprovado sob os números de parecer e 39/2017, respectivamente. Amostragem Trata-se de um estudo quantitativo, observacional, longitudinal, retrospectivo, com coleta de dados secundários. O estudo foi realizado em 21 prontuários de pacientes com glioma de alto grau, em tratamento pós-operatório, em acompanhamento no Hospital São José, Criciúma-SC, no período de 2015 a Foram analisados dados sócio-demográficos, tipo histológico tumoral, acompanhamento em ambulatório especializado (neurocirurgia, oncologia e radioterapia), realização de tratamento adjuvante e experimental, recidiva tumoral e sobrevida. Prontuários incompletos, indivíduos com neoplasias concomitantes e menores de 18 anos foram excluídos da pesquisa. Análise Estatística Os dados coletados foram analisados com auxílio do software IBM Statistical Package for the Social Sciencies (SPSS) versão As variáveis quantitativas foram expressas por meio de mediana e amplitude interquartil (com correção de Tukey) quando não apresentaram distribuição normal e por média e desvio-padrão quando seguiram esse tipo de

3 210 distribuição. As variáveis qualitativas foram expressas por meio de frequência e porcentagem. Os testes estatísticos foram realizados com um nível de significância α = 0,05 e, portanto, confiança de 95%. A distribuição dos dados quanto à normalidade foi avaliada por meio da aplicação do teste de Shapiro-Wilk. A análise de sobrevida foi realizada por meio da construção do gráfico de Kaplan-Meier. Resultados As características gerais da amostra pesquisada são apresentadas na Tabela 1. Entre o período de janeiro de 2015 e dezembro de 2016 foram submetidos à neurocirurgia, para ressecção de tumor cerebral, 21 pacientes diagnosticados com glioma de alto grau em um hospital de médio porte do extremo sul catarinense. Em sua maioria eram homens (57,1%), brancos (95,2%), casados (81,0%), com ensino fundamental incompleto/completo (66,7%) e procedentes de Criciúma (47,6%). Tabela 1. Características gerais da amostra pesquisada. Média ± Desvio Padrão ou n(%) Idade (anos) 55,76 ± 15,98 Sexo Masculino 12 (57,1) Feminino 9 (42,9) Raça Branca 20 (95,2) Negra 1 (4,8) Estado Civil Casado 17 (81,0) Divorciado 2 (9,5) Solteiro 1 (4,8) Viúvo 1 (4,8) Procedência Criciúma 10 (47,6) Içara 3 (14,3) Forquilhinha 2 (9,5) Araranguá 1 (4,8) Siderópolis 1 (4,8) Outros 4 (19,0) Escolaridade Ensino Fundamental Incompleto/Completo 14 (66,7) Ensino Médio Incompleto/Completo 7 (33,3) Como pode ser verificado na Tabela 2, no exame histológico o subtipo de glioma mais frequente foi o glioblastoma, encontrado em 16 pacientes (76,2%), seguido de astrocitomas difuso e anaplásico, ambos com 2 pacientes (4,8%). O tempo entre a suspeita clínica/radiológica e o tratamento cirúrgico teve uma mediana de 5 dias, variando de 1 a 8 dias. A Tabela 3 demonstra que nenhum paciente realizou seguimento neurocirúrgico após a cirurgia. Entretanto, 71,4% dos indivíduos realizaram seguimento oncológico com tempo de espera para consulta com especialista em média de 37,07 ± 18,56 dias (Tabela 4). Tabela 2. Histologia dos Gliomas. Variável n(%) Histologia Glioblastoma 16 (76,2) Astrocitoma Difuso 2 (9,5) Astrocitoma Anaplásico 2 (9,5) Outros 1 (4,8) Tabela 3. Seguimento Ambulatorial. n (%) Realização de Seguimento Oncológico Sim 15 (71,4) Não 6 (28,6) Realização de Seguimento Neurocirúrgico Não 21 (100,0) Sim 0 (0,0) Na Tabela 4, pode-se observar que dos indivíduos que realizaram seguimento oncológico, 11 realizaram quimioterapia e 14 realizaram radioterapia após um período médio de 26,14 ± 13,96 dias da consulta oncológica. Tabela 4. Tratamento Adjuvante. Tempo de Espera para Iniciar Seguimento Ambulatorial (dias) Média ± DP ou n(%) 37,07 ± 18,56 Realização de Quimioterapia Sim 11 (52,4) Não 10 (47,6) Tipo de Quimioterapia Utilizada (n = 11) Temozolamida 9 (81,8) Dacarbazina 1 (9,1) Etoposide + Cisplatina 1 (9,1) Realização de Radioterapia Sim 14 (66,7) Não 7 (33,3) Tempo de Espera para Iniciar Radioterapia (dias) 26,14 ± 13,96 Dose Total de Radioterapia (n = 14) 60 Gy 7 (50,0) 54 Gy 7 (50,0) DP = Desvio Padrão

4 211 A Tabela 5 demonstra que dos pacientes analisados, 2 (9,5%) apresentaram recidiva tumoral, com grau histológico semelhante ao tumor inicial. A recidiva ocorreu em torno de 7,5 meses após término do tratamento adjuvante. É importante salientar que nenhum dos pacientes analisados fez uso de terapia experimental. A Figura 1 apresenta a sobrevida média em meses dos pacientes analisados, conforme o tipo histológico e o tratamento realizado. Dos prontuários analisados, foi possível avaliar a sobrevida apenas de cinco pacientes, devido à falta de dados em sete prontuários e tratamento em curso nos outros nove indivíduos. Dos cinco pacientes, três realizaram terapia adjuvante e tiveram sobrevida de 3,10 e 24 meses. Enquanto os outros dois, que não realizaram terapia, tiveram sobrevida de 0 e 4 meses. Tabela 5. Recidiva Tumoral. Mediana (Mínimo Máximo) ou n(%) Recidiva Tumoral Sim 2 (9,5) Não 19 (90,5) Tipo Histológico (n = 2) Astrocitoma Anaplásico 1 (50,0) Glioblastoma 1 (50,0) Tempo em que Ocorreu a Recidiva (meses) 7,50 (2,00 13,00) A Figura 1 representa a curva de Kaplan-Meier analisando a taxa de sobrevivência acumulativa em função do tempo entre diagnóstico do tumor cerebral e óbito do paciente. Nos meses 0 e 4 houve óbito de pacientes que não realizaram seguimento pós-operatório e tratamento adjuvante, enquanto que nos meses 3, 10 e 24 houve óbito de pacientes que realizaram seguimento e terapia adjuvante. Discussão Entre os tumores primários do SNC, os gliomas são os mais prevalentes. Destes, o grau histológico mais comum e de pior prognóstico é o Glioblastoma Multiforme Este dado foi confirmado na pesquisa, com uma prevalência de 76,2% de glioblastoma, com uma incidência de 21 pacientes em dois anos, concordando com a literatura em que mostra uma alta prevalência na região sul brasileira, atingindo 10,44/100 mil habitantes no sexo masculino e 8,45/100 mil habitantes no sexo feminino 27. Os tumores de alto grau são mais frequentes em idosos, com pico de incidência entre a quinta e a sexta décadas de vida, no sexo masculino e em brancos 4,7,28. No presente estudo, essa epidemiologia foi confirmada. O exame de escolha para avaliação de tumores cerebrais pré-cirúrgico é a RM na qual os tumores cerebrais malignos são heterogêneos, podendo as imagens ser hipointensas em sequência T1 ou hiperintensas em T2 e FLAIR 29. Todos os pacientes analisados realizaram este exame de imagem para confirmação diagnóstica pré-cirúrgica. Todos os pacientes com glioma devem fazer seguimento ambulatorial multidisciplinar, envolvendo profissionais não médicos, como fisioterapeutas e nutricionistas e profissionais médicos, como oncologistas e neurocirurgiões 16. Na amostra pesquisada, não houve seguimento neurocirúrgico e 71,4% dos pacientes realizaram seguimento oncológico, não tendo nenhum dado sobre seguimentos não médicos. Isso pode ser explicado seja pelo demorado acesso ao serviço de saúde especializado, seja pela procura preferencial de seguimento com oncologista por parte dos pacientes. Figura 1. Sobrevida dos Pacientes com Glioblastoma O tratamento padrão-ouro para gliomas é a ressecção máxima cirúrgica associada à radioterapia e quimioterapia 30,31. A

5 212 radioterapia é o tratamento adjuvante com maior impacto na sobrevida 6. No estudo randomizado de fase III da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer e do Instituto Nacional do Câncer Canadense (EORTC- NCIC) foi comparado o tratamento de radioterapia isolado versus radioterapia associada a temozolamida, comprovando aumento de sobrevida com uso da combinação em ambos os grupos. Tornando, assim, a temozolamida a droga de escolha entre os quimioterápicos 20. Na casuística do estudo, 28,6% dos pacientes realizaram apenas tratamento cirúrgico, enquanto que 66,7% realizaram cirurgia associada à terapia adjuvante. Contudo, dos que fizeram tratamento pós-cirúrgico, 3 e 11 pacientes efetuaram radioterapia isolada e radioterapia mais quimioterapia, respectivamente. O estudo evidencia que a maioria dos pacientes realizou o tratamento padrão-ouro para esse tipo de tumor. Um fator que pode ter contribuído para a não realização da quimioterapia com temozolamida foi sua aquisição via judicial por parte dos pacientes, dificultando, assim, sua acessibilidade. Segundo o estudo da EORTC, que compara a radioterapia pósoperatória imediata com a tardia, mostrou prolongamento da sobrevida livre de progressão com a radioterapia imediata (5,4 vs 3,7 anos), mas não diferença na sobrevida global (7,4 vs 7,2 anos) 19. Na presente pesquisa, o tempo de espera para iniciar a radioterapia foi de 26,14 ± 13,96 dias após a cirurgia. Com isso, observa-se que os pacientes analisados foram submetidos à radioterapia imediata, com ganho na sobrevida livre de doença e no controle sintomático. A dose da radioterapia para tumores de alto grau depende da extensão tumoral, do tipo histológico e do estado geral do paciente, preferindo-se a dose de 60 Gy 16,32. No estudo, os pacientes com glioblastoma foram submetidos a doses entre 54 Gy e 60 Gy. Acredita-se que no estudo houve discordância quanto à dose de radiação em tumores de alto grau, já que em idosos e com menor índice de Karnofsky prefere-se doses menores pela maior sensibilidade a toxicidade, faltando dados para melhor avaliação. Nos glioblastomas, a recidiva após radioterapia e quimioterapia ocorre em média em 6,9 meses, e é avaliada como uma nova lesão na ressonância magnética com as mesmas características de glioma primário 30,33,34. A recorrência no glioblastoma encontrada no estudo foi de 13 meses. A presença da recidiva tumoral foi verificada em 9,5% dos pacientes, diferindo dos dados da literatura que apontam recidiva tumoral em cerca de 60% dos pacientes com gliomas de alto grau 33. Essa baixa incidência de recidiva na casuística da pesquisa pode ser decorrente da falta de seguimento pós-operatório. Nos gliomas de alto grau, o tratamento padrão-ouro com radioquimioterapia gerou um ganho de sobrevida global em média de 2 meses, comparado a 1 mês quando foi feita a radioterapia isolada 6,7. Na pesquisa realizada, sugerese influência da terapia adjuvante na sobrevida global, com sobrevida de 3,10 e 24 meses naqueles que realizaram seguimento, e de 0 e 4 meses naqueles que não o realizaram. Conclusão Os seguimentos oncológico e neurocirúrgico adequados após a cirurgia em pacientes com glioma é fundamental para aumentar o tempo livre de doença e avaliar a ocorrência de recidiva mais precocemente. A pesquisa demonstra que houve o seguimento oncológico adequado pela maioria dos pacientes, contudo, houve uma falha no seguimento neurocirúrgico pósoperatório, em que nenhum paciente retornou para reavaliação com o cirurgião após a ressecção tumoral. Acredita-se que com a ampliação do seguimento multiprofissional (oncológico e neurocirúrgico) os resultados mostrarão maior impacto na qualidade do atendimento e sobrevida, como no tempo livre de doença, dos pacientes portadores de glioma cerebral maligno. Referências 1. DeAngelis LM, Rosenfeld SS. Gliomas. In: Rowland LP, Pedley TA. Merritt s Neurology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; p Yuksel S, Kolb A, Solaroglu I, Watts C. Management of patients with high-grade glioma. EMJ Oncol. 2014;2: Sanai N, Berger MS. Low-Grade Gliomas: Astrocytoma, Oligodendroglioma, and Mixed Glioma. In: Winn HR, et al. (eds) Youmans Neurological Surgery. Philadelphia: Elsevier Saunders; p Kosztowski T, Hinojojas AQ, Brem H. Malignant Gliomas: Anaplastic Astrocytoma, Glioblastoma Multiforme, Gliosarcoma. In: Winn HR, et al. (eds). Youmans Neurological Surgery. Philadelphia: Elsevier Saunders; p Brat DJ, Perry A. Astrocytic and Oligodendroglial Tumors. In: Brat DJ, Perry A. Practical surgical neuropathology: a diagnostic approach. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone; p

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7 214 Corresponding Author Carlos Fernando dos Santos Moreira, MD Neurocirurgião Centro Médico São José Conj. 207, Rua João Cechinel, Centro, Criciúma, SC cfernandomoreira@hotmail.com Declaração de conflito de interesse: Nenhum dos autores do presente estudo possui conflitos de interesse. Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisas da Universidade do Extremo Sul Catarinense: parecer número CAAE Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisas do Hospital São José: Projeto número 39/2017 CAAE A pesquisa foi realizada no Hospital São José, no município de Criciúma, Santa Catarina, Brasil.