Radioterapia paliativa, como e para quem?

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1 Radioterapia paliativa, como e para quem? Robson Ferrigno 1 e Lívia Alvarenga Fagundes 2 1 Coordenador dos Serviços de Radioterapia dos Hospitais BP e BP Mirante 2 Médica radioterapeuta dos Hospitais BP e BP Mirante Bottom Line: As principais utilizações da radioterapia com finalidade paliativa no tratamento do câncer incluem as metástases ósseas, as metástases cerebrais e outras metástases ou tumores primários localmente avançados ou recorrentes que provoquem sintomas como dor, sangramento e obstrução. Regimes hipofracionados são a opção de escolha, com doses altas por fração e técnica no mínimo conformada para assegurar a adequada e segura distribuição de dose Resumo: A radioterapia é um tratamento loco-regional que utiliza radiações ionizantes de modo terapêutico, principalmente no câncer. É utilizada tanto para finalidade curativa, de forma exclusiva ou associada a outro tratamento, como para finalidade paliativa, em várias situações. Na prática oncológica, a radioterapia é frequentemente utilizada com finalidade paliativa para alívio da dor, para descomprimir ou desobstruir vias aéreas, estruturas normais ou luz de órgãos, tais como traqueia, brônquios, esôfago, intestinos, medula espinhal, vasos sanguíneos, entre outros, para estancar sangramentos ou para alívio de sintomas provocados por metástases em determinado órgão. Entre as metástases mais frequentemente abordadas com radioterapia estão as disseminações ósseas e as metástases de Sistema Nervoso Central. A radioterapia paliativa também pode ser empregada em outros sítios metastáticos e ainda em tumores primários de diferentes histologias e localizações, desde que provoquem sintomas. A principal lógica da radioterapia paliativa é a utilização de regimes hipofracionados, ou seja, o emprego de cursos rápidos, com doses altas por fração e técnica no mínimo conformada para assegurar uma adequada e segura distribuição de dose. Palavras-chave: radioterapia paliativa, hipofracionamento, controle de dor, alívio de sintomas, qualidade de vida. Introdução A radioterapia é um dos três principais tipos de tratamento do câncer, ao lado da cirurgia e das medicações usadas para tratamentos sistêmicos (quimioterapia, bloqueadores hormonais, terapias-alvos e imunomoduladores). Ela age nas células neoplásicas destruindo a estrutura do DNA através das radiações ionizantes liberadas por equipamentos específicos, tais como aceleradores lineares (teleterapia) ou materiais radioativos inseridos no interior ou próximo do tumor primário (braquiterapia). Na prática oncológica, a radioterapia é frequentemente utilizada com finalidade paliativa para alívio da dor, para descomprimir ou desobstruir vias aéreas, estruturas normais ou luz de órgãos, tais como traqueia, brônquios, esôfago, intestinos, medula espinhal, vasos sanguíneos, entre outros, para estancar sangramentos ou para alívio de sintomas provocados por metástases em determinado órgão. As principais situações clínicas que necessitam de radioterapia paliativa incluem metástases ósseas, metástases cerebrais e tumor primário ou metastático que cause dor, sangramento ou obstrução. Metástases ósseas As metástases ósseas são muito frequentes na prática oncológica. Em torno de 80% dos tumores sólidos, incluindo os de mama, próstata e pulmão, desenvolverão metástases ósseas durante a evolução clínica. A radioterapia paliativa das metástases ósseas está indicada em três situações: dores de difícil controle; risco de fratura e compressão medular. Diversos estudos já mostraram alta eficiência da radioterapia, em torno de 80% a 90%, no controle da dor 1 4. As lesões na coluna vertebral requerem maior cuidado e tratamentos mais acurados do que outros sítios devido à presença de tecidos e órgãos normais adjacentes às vértebras e estruturas nobres ao longo do trajeto dos feixes nervosos 5,6. A decisão para radioterapia deve ser de forma multidisciplinar, envolvendo, além da radioterapia, a oncologia clínica e a cirurgia. A cirurgia deve ser considerada nos pacientes com fraturas patológicas por metástases ósseas. As fixações cirúrgicas podem diminuir a dor local, permitir a recuperação de funções ou movimentos e, eventualmente, descomprimir estruturas. Isso é particularmente válido quando o componente mecânico é predominante, como fragmento ósseo comprimindo o canal medular. Casos sem fraturas estabelecidas, mas com risco de fratura, podem também se beneficiar de fixações cirúrgicas profiláticas, evitando, muitas vezes, perdas funcionais causadas por fraturas futuras. A qualidade de vida dos pacientes submetidos à fixação cirúrgica, antes da ocorrência de fraturas, é superior à dos tratados por fratura patológica já estabelecida 7. A cirurgia deve ser considerada para pacientes com condições clínicas para suportar a intervenção e com expectativa de vida suficiente para justificar o procedimento. Após a cirurgia, é importante a realização da radioterapia para consolidação do tratamento 8. A dose de radioterapia empregada no tratamento das metástases ósseas deve ser em regime hipofracionado (poucas frações) para maior conforto dos pacientes. Estudos prospectivos e retrospectivos mostraram resultados semelhantes entre os esquemas curtos de tratamento, tais como 8 Gy em uma fração; 20 Gy em cinco frações e 30 Gy em 10 1

2 GU frações 5,6,8-10. Os esquemas com dose única possuem chances maiores de necessidade de retratamento (20% versus 8%) do que regimes mais fracionados 9 11, porém, devem ser considerados principalmente para pacientes com baixa expectativa de vida (3 a 6 meses) ou com dificuldade de locomoção devido à logística mais confortável 11. A radioterapia hipofracionada é particularmente útil para o alívio de sintomas causados por metástases ou tumores primários avançados e/ou recorrentes Quando a opção é pelo tratamento com dose única, a dose recomendada é de 8 Gy uma vez que doses menores são menos efetivas 12. Em recidiva da dor em local irradiado com dose única é possível novo curso de radioterapia com dose única de 4 a 8 Gy 11,13. No Brasil, muitos serviços de radioterapia ainda adotam o regime de 40 Gy em 20 frações. Esse esquema não traz benefícios em relação aos cursos mais rápidos de radioterapia e, portanto, não deve ser utilizado, uma vez que deixa os pacientes com metástases ósseas em tratamento por 20 dias úteis sem necessidade, gerando desconforto para o paciente e para sua família. A técnica minimamente recomendada para tratamento das metástases ósseas é a radioterapia conformada, principalmente para as lesões de coluna vertebral, bacia e crânio devido à proximidade desses ossos com órgãos e tecidos normais. A técnica convencional pode ser usada apenas em lesões de ossos dos membros 5. A técnica estereotática fracionada corpórea (SBRT) ou radiocirurgia com dose única em corpo vertebral deve ser utilizada em pacientes altamente selecionados, tais como os oligometastáticos (até cinco lesões secundárias), com expectativa de vida maior que um ano, com comprometimento de até três corpos vertebrais e, de preferência, inseridos em protocolos de estudo, segundo guia prático da Sociedade Americana de Radioterapia 11. A radiocirurgia não deve ser empregada em corpo vertebral acometido por lesão lítica em mais de 50% do seu volume devido ao risco de desabamento pelo próprio procedimento. Compressão medular Aproximadamente 20% dos pacientes com metástases ósseas na coluna vertebral desenvolvem compressão medular. A maioria dos pacientes apresenta quadro de dor, perda motora e sensitiva. Noventa e seis por cento dos pacientes apresenta dor como manifestação inicial e quadros de fraqueza que normalmente precedem quadros mais graves, como paralisia motora completa. O diagnóstico precoce é essencial no prognóstico dos pacientes com compressão medular, pois a recuperação das funções neurológicas está associada ao grau de perda funcional. Estudos mostram que, aproximadamente, 80% dos pacientes que iniciam o tratamento deambulando continuam deambulando, enquanto apenas 16% dos que não deambulavam antes do tratamento retornam a deambular 14,15. O tratamento com corticosteroides deve ser iniciado de imediato ao diagnóstico. Em pacientes com expectativa de vida superior a três meses, que apresentam colapso vertebral ou instabilidade importante, o tratamento de escolha é a cirurgia para estabilização, seguida de radioterapia 16. O esquema de dose mais comumente indicado é de 30 Gy em 10 frações de 3 Gy. Em pacientes sem condições cirúrgicas pode ser realizada a radioterapia exclusiva, com 30 Gy em 10 frações; 20 Gy, em 4 frações, ou 8 Gy em dose única, de acordo com a condição clínica do paciente 11. Pacientes que apresentam coluna sem risco de instabilidade podem ser tratados adequadamente com radioterapia exclusiva e corticoterapia 5. Metástases cerebrais Estima-se que 15% a 30% dos pacientes com tumores sólidos desenvolvem metástase cerebrais durante a evolução clínica. O sítio primário mais frequente é o pulmão com quase metade dos casos, seguido de mama, outros sítios, primário desconhecido, melanoma, cólon, rins e sarcomas 17. Devido aos esquemas mais efetivos de quimioterapia para câncer de pulmão e de mama, aumentando o tempo de vida dos pacientes, a incidência de metástases cerebrais vem aumentando gradativamente nos últimos anos. Atualmente é o câncer mais frequente do Sistema Nervoso Central e representa a primeira causa de morte dos pacientes se não tratados, com óbito em um a três meses. As manifestações clínicas das metástases cerebrais incluem a cefaleia, síndromes deficitárias motoras e sensórias, distúrbios cognitivos e de comportamento, convulsões e ataxia. As metástases de melanoma e de tumor primário de rim podem se manifestar com sangramento intracraniano 17. A abordagem terapêutica deve ser multidisciplinar envolvendo a cirurgia, a oncologia clínica e a radioterapia. Os fatores para decisão terapêutica incluem o número, a localização e o tamanho das lesões; estado geral do paciente; controle do tumor primário; presença de metástases fora do crânio; idade do paciente; tipo histológico e perfil molecular do tumor primário, assim como a perspectiva de resposta ao tratamento sistêmico. As primeiras medidas devem ser a introdução de corticosteroides para diminuir ou evitar o edema perilesional e os anticonvulsivantes. Quando a apresentação clínica é caracterizada com efeito de massa provocado por lesões grandes (maiores que 3 cm), levando à sintomatologia exuberante ou a risco de morte iminente, a cirurgia deve ser o tratamento primário para o alívio sintomático imediato e consequente diminuição da letalidade aguda do processo. A radioterapia de todo o cérebro representa um tratamento paliativo que atrasa ou evita a morte por progressão de doença cerebral. Possui a vantagem de tratar todas as lesões cerebrais visíveis ao mesmo tempo e evitar a progressão de outras lesões que podem estar presentes e ainda não diagnosticadas. A dose e fracionamento padrão é de 30 Gy em 10 frações de 3 Gy, cinco vezes por semana. Esquemas com doses diárias maiores ou menores não trouxeram vantagens para o resultado de controle de doença ou toxicidade, segundo meta-análise da literatura 18. Os candidatos ideias para a radioterapia de todo o cérebro são aqueles com múltiplas lesões, expectativa de vida limitada, presença de metástases fora do crânio e tumor primário não controlado. No entanto, a decisão deve ser individualizada para cada paciente, principalmente se houver até quatro lesões presentes. Nessas situações, a tendência atual é iniciar o tratamento com radiocirurgia de todas as lesões, deixando a radioterapia de todo o cérebro para um possível resgate no futuro. Nos casos de melanoma, as lesões são resistentes à radioterapia e o emprego da radioterapia de todo o cérebro deve ser evitada, exceto em carcinomatose meníngea e múltiplas lesões não controladas com tratamento sistêmico. A radiocirurgia deve ser realizada anteriormente à radioterapia de todo cérebro sempre que possível, uma vez que as doses únicas e altas da radiocirurgia são suficientes para controle das lesões metastáticas do melanoma. Uma meta-análise de três estudos prospectivos e randomizados mostrou que utilizar a radiocirurgia em pacientes com até quatro le- 2

3 sões como primeiro tratamento em metástases cerebrais dos principais sítios anatômicos, deixando o emprego da radioterapia de todo o cérebro para um possível resgate, não afeta a sobrevida dos pacientes e evita ou adia o emprego da radioterapia de todo o cérebro e seus efeitos 19. A radiocirurgia é eficaz, com controle em torno de 90% em lesões até 3 cm no maior diâmetro. As lesões maiores devem ser consideradas para ressecção cirúrgica se o paciente tiver condições clínicas para tal. A radioterapia de todo o cérebro é um tratamento com duração de 10 dias úteis, provoca alopecia, reação de pele moderada e perda de memória de fatos recentes em aproximadamente 30% a 50% dos pacientes 18. Estratégias como o emprego do Cloridrato de Memantina 20 e proteção do hipocampo com técnicas avançadas de radioterapia, como o IMRT 21, têm sido utilizadas com resultados promissores em pacientes com expectativa de vida relativamente mais longa para diminuir o déficit neurocognitivo da radioterapia de todo o cérebro. Síndrome de veia cava superior A síndrome de veia cava superior é causada por compressão da veia cava superior por uma massa no pulmão direito. Historicamente, as causas mais comuns eram aneurisma de aorta sifilítico, fibrose mediastinal por histoplasmose e outras infecções incuráveis. Atualmente, a causa mais comum é neoplasia maligna (70%-80% dos casos). Outras causas (20%-30%) incluem trombose, mediastinite fibrosante e fibrose pós-radioterapia. Dentre as compressões de veia cava relacionadas à malignidade, 50% são causadas por neoplasias de pulmão de células não pequenas, 25% por neoplasia de pulmão de células pequenas e 10% por linfomas não Hodgkin 22. A maioria dos casos (60%) apresenta sintomas antes do diagnóstico da malignidade. Existe um sistema de graduação dos sintomas de veia cava superior proposto pela Universidade de Yale que ajuda a definir a sua gravidade, conforme tabela 1 23 : A expectativa de vida média dos pacientes com malignidade associada à síndrome de veia cava superior é de seis meses com uma variação a depender da causa de base 22,24,25. Os objetivos do tratamento da síndrome da veia cava superior são aliviar os sintomas e tratar a causa de base. O tratamento da causa de base depende do tipo de neoplasia e do prognóstico que está muito ligado à histologia e ao fato de ter feito algum tratamento prévio ou não. Medidas gerais de alívio dos sintomas a serem iniciadas são: elevação da cabeça para diminuir a pressão hidrostática e o edema cerebral. Se for secundária à trombose, deve-se remover o cateter causador e anticoagular. O emprego de glicocorticoides pode diminuir o burden tumoral para linfomas e timoma, mas nunca foram formalmente estudados. Diuréticos de alça também são comumente utilizados, mas existem dúvidas se pequenas diminuições na pressão atrial direita teriam efeito na diminuição da pressão venosa distal 25. Essas medidas dependem da gravidade dos sintomas, de acordo com a tabela 1. Antigamente, a síndrome de compressão de veia cava superior era considerada uma emergência e a radioterapia era a medida mais rápida de desobstrução. Mas o tratamento de urgência com radioterapia não é mais realizado se o paciente está estável e o diagnóstico ainda não foi estabelecido. A obstrução sintomática geralmente demora a se instalar e o fato de retardar o tratamento em função de esperar o diagnóstico não prejudica o desfecho 22. A radioterapia pode inclusive obscurecer o diagnóstico histopatológico em 42% dos casos 26. O stent endovascular no paciente com sintomas severos alivia mais rapidamente os sintomas 25. Nos casos de neoplasia de pulmão e de linfomas não Hodgkin, o primeiro tratamento deve ser a quimioterapia 22. Os atuais guias práticos de conduta mostram a importância de uma histologia acurada antes de iniciar o tratamento e o uso de cateter endovascular antes da radioterapia como uma forma de aliviar mais rapidamente pacientes com sintomas graves 27,28. As exceções para introduzir o tratamento imediato são estridor laríngeo devido à obstrução severa ou edema e coma devido à edema cerebral. Essas situações representam emergência médica verdadeira e requerem tratamento imediato (stent e radioterapia) para diminuir o risco de parada respiratória e morte 22,29. A radioterapia pode ser utilizada nos casos previamente tratados com quimioterapia e que evoluíram com obstrução da veia cava superior. Quando a radioterapia for utilizada, deve-se empregar regimes hipofracionados (3 Gy a 4 Gy por dia) por dois a três dias nos casos considerados paliativos. Se houver expectativa de vida razoável, dependendo do diagnóstico etiológico, pode-se usar fracionamentos mais longos, com doses de 50 a 60 Gy em frações diárias de 2 Gy. Pode-se ter um alívio dos sintomas em 72 horas e alívio completo em até duas semanas (78% em tumor de pulmão pequenas células, 63% em tumor de pulmão de células não pequenas) 25,30. Num estudo de autópsia de pacientes tratados apenas com radioterapia observou-se desobstrução completa da veia cava em 14% dos casos e desobstrução parcial em 10%, embora haja alívio dos sintomas em 85%. Isso sugere que o desenvolvimento de circulação colateral pode contribuir para melhora dos sintomas 31. Tumores gástricos localmente avançados A radioterapia externa paliativa tem um papel bem definido para controle da dor, do sangramento ou da desobstrução em tumores gástricos irressecáveis. Ela mostra controle do sangramento, disfagia por obstrução e dor em 81%, 53% e 46% dos pacientes, respectivamente, Grau Categoria Incidência Definição 0 Assintomático 10% Obstrução radiográfica de veia cava superior na ausência de sintomas 1 Leve 25% Edema em cabeça e pescoço (distensão vascular), cianose e fácies pletora 2 Moderado 50% 3 Severo 10% 4 Com risco de vida 5% 5 Fatal < 1% Morte Tabela 1 Edema em cabeça e pescoço com prejuízo funcional (disfagia leve, tosse, prejuízo leve a moderado dos movimentos da cabeça, mandíbula, pálpebra, distúrbios visuais e edema ocular) Edema cerebral leve ou moderado (dor de cabeça, tontura) ou edema leve a moderado laríngeo ou diminuição da reserva cardíaca (síncope após flexão) Edema cerebral significativo (confusão, obnubilação) ou edema laríngeo significativo (estridor) ou comprometimento hemodinâmico significativo (síncope sem fatores precipitantes, hipotensão, insuficiência renal) 3

4 em um mês 32. Existem outros estudos que mostram que a radioterapia isolada ou associada à quimioterapia promove durabilidade da paliação da disfagia bem como sangramento e dor 33,34. O sangramento pode ser bem paliado mesmo com doses pequenas, ao contrário da desobstrução, que às vezes requer dose maior. Geralmente utiliza-se dose de 30 Gy em 10 frações com bons resultados 35. Não existem estudos que comparam diretamente cirurgia com radioterapia e colocação de stent paliativo, mas a resposta à radioterapia não é tão imediata quanto após colocação de stent ou cirurgia. Tumores localmente avançado de pulmões A radioterapia é frequentemente utilizada nos tumores localmente avançados de pulmão para melhora de sintomas, tais como, dispneia devido à obstrução de vias aéreas, disfagia ou hemoptise. Uma meta- -análise da literatura avaliou 13 estudos que incluíram 3473 pacientes que receberam radioterapia paliativa do tórax. Cursos mais longos de radioterapia foram associados à sobrevida maior, porém, com aumento de toxicidade, principalmente disfagia. A dose de 30 Gy em 10 frações é um esquema razoável para pacientes com estado geral favorável. Cursos mais curtos, tais como 20 Gy em cinco frações, são mais apropriados para pacientes com prognóstico reservado Em pacientes selecionados que já receberam radioterapia, ou naqueles em que a sintomatologia ocorre devido à doença endobrônquica, a braquiterapia endobrônquica pode ser utilizada como alternativa razoável 38. Para diminuição da toxicidade e segurança dos pacientes, a técnica minimamente recomendada de radioterapia externa nos tumores torácicos é a conformada. Essa técnica permite a visualização da distribuição de dose em três dimensões e o volume de radiação depositada em cada órgão normal. Melanoma As metástases para pele e linfonodos ocorrem em aproximadamente 50% dos pacientes com melanoma cutâneo e estão associadas a uma sobrevida mediana melhor do que as metástases viscerais ou ósseas 39. Resposta completa e parcial à radioterapia variam de 59 a 79% Doses maiores por fração (>4Gy) são mais efetivas para lesões cutâneas. Metástases viscerais de melanoma também respondem a radioterapia 40,41. Pacientes com metástases viscerais localizadas em pulmão, fígado, estruturas abdominais, pélvicas e mediastino que recebem fracionamentos com doses acima de 4Gy/dia apresentam respostas melhores quando comparados a pacientes que recebem doses menores por dia (82 x 44%) 40. O uso de doses maiores por dia é particularmente apropriado para radioterapia hemostática. Para metástases cerebrais e ósseas de melanoma, não há diferença de um fracionamento sobre outro. Atualmente, está em desenvolvimento o emprego de radioterapia na vigência de inibidores de check point, tais como, anti-ctl4 (ipilimumabe) ou drogas anti PD1 (nivolumabe e pembrolizumabe) e anti PDL1 para tentativa de efeito abscopal 42. Na vigência dessas drogas, o emprego de radioterapia em doses alta e poucas frações (24 Gy em três frações é o esquema mais utilizado) pode desencadear resposta tanto na área irradiada como em outros sítios acometidos. Alguns relatos da literatura mostram respostas impressionantes 43. Há vários estudos prospectivos em andamento e a real incidência desse efeito, a sua duração e a sua relação com o tipo de droga, saberemos apenas no futuro. Metástases e outros tumores primários A radioterapia hipofracionada é particularmente útil para o alívio de sintomas causados por metástases ou tumores primários avançados e/ou recorrentes. A mesma lógica é utilizada para diferentes tipos de histologia e localização, ou seja, cursos rápidos de radioterapia, com doses altas por fração e técnica no mínimo conformada para assegurar uma adequada e segura distribuição de dose. Referências bibliográficas 1. Tong D, Gillick L, Hendrickson FR. The paliation of symptomatic osseous metastases: the result of the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 1982;50: Hoskin PJ. Scientific and clinical aspects of radiotherapy in the relief of bone pain. Cancer Surv 1988;7: Prince P, Hoskin PJ, Easton D, et al. Prospective randomized trial of single and multifraction radiotherapy schedules in the treatment of painful bony metastases. Radiother Oncol 1986; 6: Madsen EL. Painful bone metastases: efficacy of radiotherapy assessed by the patients: a randomized trial comparing 4Gy x 6 versus 10Gy x 2. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9: Janjan N, Lutz ST, Bedwinek JM, et al. 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