Deficiência de ferro e anemia no paciente com câncer.

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1 Deficiência de ferro e anemia no paciente com câncer. Ricardo Caponero, 2013

2 Anemia ao diagnóstico do câncer Anemia foi definida como Hb<12g/dL 38% 39% 49% 53% 53% 30% 25% 29% Ludwig H, et al. Eur J Cancer 2004; 40:

3 Anemia durante o tratamento Ludwig H, et al. Eur J Cancer 2004; 40:

4 Causas de anemia relacionada à neoplasia Coincidentes ( Comorbidade) Hereditárias Adquiridas Relacionadas ao tratamento Mielotoxicidade da quimioterapia citotóxica Bloqueio do c-kit (& outras TKs relacionadas) Ablação parcial da medula óssea por radioterapia Relacionadas à própria neoplasia Rizzo D. J Clin Oncol 2002; 20 (19):

5 Causas de anemia relacionada à neoplasia Perdas sanguíneas insensíveis Envolvimento da medula óssea Anemia da doença crônica (imunológica) Mudanças na homeostase do ferro Diminuição na proliferação de células progenitoras hematopoiéticas Durabilidade dos eritrócitos Diminuição na produção de eritropoietina Rizzo D. J Clin Oncol 2002; 20 (19):

6 Efeito da quimioterapia Pirker R. Support Care Cancer April 2013; 21 (4):

7 Anemia no câncer Aapro M, et al. Ann Oncol 2012; 23 (8):

8 Sistema imune ativado Sobre produção de citocinas IL-6 Hepcidina Células tumorais TNF-α, Interferon-γ, IL-1 Diminuição na absorção de Fe Inibibição na produção de EPO Inibição da eritropoiese Anemia hipoproliferativa 1. Adamson JW, 2008; 2. Birgegard G, 2005; 3.Grotto HZW, 2008; 4 Weiss G, 2005; 5. Nowrousian MR, 2008; 6. Hedenus M, 2009

9 Sintomas da anemia Olhos - Amarelamento Pele - Palidez - Resfriamento - Amarelamento Respiratório - Dispneia Muscular - Fraqueza Intestinal - Alteração na cor das fezes Central - Fadiga - Tontura - Desmaio Vasos sanguíneos - Hipotensão Coração - Palpitações - Taquicardia - Dor torácica - Angina - Infarto agudo do miocárdio Baço - Esplenomegalia Ludwig H & Fritz D, 1998

10 Significado da anemia Em pacientes portadores de neoplasia Impacto negativo na qualidade de vida Fator importante na fadiga relacionada ao câncer Fator prognóstico negativo para sobrevida em muitos tipos de neoplasia. Blanc B, Finch CA, Hallberg L, et al. WHO Tech Rep Ser (1968) 405:1 40. Caro JJ, et al. Cancer 2001; 91:

11 Patients (%) ECAS: Performance Status (OMS) & Hb O decréscimo nos níveis de Hb está associado com piora no performance status n*= Média (DP) OMS score <8,0 g/dl 8,0 9,9 g/dl 10,0 11,9 g/dl 12 g/dl 187 1,7 (1,1) ,4 (1,0) ,0 (0,8) ,8 (0,8) *Dados faltantes para n=519 Ludwig H, et al. Eur J Cancer 2004;40:

12 Variação no LASA score (mm) Relação direta entre níves de Hb e QdV Análise longitudinal e incremental da correlação entre níveis de Hb e QdV em pacientes com câncer recebendo quimioterapia. 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0.5 Variação no LASA score* LASA score LASA score (mm) Nível de Hb (g/dl) n= *Efeito da EPO no LASA score / QdV, qualidade de vida; LASA, Linear Analogue Scale Assessment Crawford J, et al. Cancer 2002;95:

13 % Pacientes A fadiga tem um impacto maior que a dor na vida dos pacientes Respostas a questão: Qual sintoma você pensa que afeta / afetou mais a sua (de seus pacientes) vida diária, a dor ou a fadiga? Fadiga Dor Pacientes Médicos Vogelzang NJ, et al. Semin Hematol 1997;34(3 Suppl 2):4 12

14 Impacto da fadiga na QdV Vogelzang NJ, et al. Semin Oncol 1997;34(3, Suppl 2):4-12

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16 Anemia e qualidade de vida durante a QT Estudo Tipo de estudo Impacto na qualidade de vida Instrumento(s) para avaliação da QdV Glaspy 1997 [1] Aberto Sim LASA Demetri 1998 [2] Aberto Sim LASA, FACT-An Gabrilove 2001 [3] Aberto Sim LASA, FACT-An Littlewood 2001 [4] Österborg 2002 [5] Randomizado, controlado por placebo Randomizado, controlado por placebo Sim Sim Boogaerts 2002 [6] Randomizado Sim Vansteenkiste 2002 [7] Randomizado, controlado por placebo Sim LASA, FACT-An, FACT- F, SF-36 FACT-G, FACT-F, FACT- An FACT-G, FACT-F, FACT- An, SF-36, FACT-F 1. Glaspy J, et al. J Clin Oncol. 1997;15: Demetri GD, et al. J Clin Oncol. 1998;16: Gabrilove JL, et al. J Clin Oncol. 2001;19: Littlewood TJ, et al. J Clin Oncol. 2001;19: Österborg A, et al. J Clin Oncol. 2002;20: Boogaerts M, et al. Br J Med. 2002;88: Vansteenkiste J, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:

17 SV mediana anêmicos (meses) Sobrevida mediana Pacientes anêmicos versus não anêmicos SV mediana não anêmicos (meses) Pulmão Ovário Cabeça & pescoço Próstata Linfoma Leucemia Outros Mieloma múltiplo Colorretal Papila duodenal Mesotelioma Renal Transicional metastático Cérvix J. Jaime Caro et al. Cancer 2001; 91 (12):

18 Possíveis explicações para SV Efeitos no tumor Angiogênese aumentada Diminuição na atividade do p53 Resistência a apoptose Efeitos no tratamento Radioterapia - Radicais oxigênio Quimioterapia - Radicais oxigênio & mutações resistentes Efeitos no hospedeiro Tolerância reduzida a terapia Qualidade de vida reduzida Redução na função imunológica

19 Radiossensibilidade relativa Radiossensibilidade relativa vs 3.0 Tensão de O mm Hg ou cerca de 1/2% Ar 100% Oxigênio Tensão de Oxigênio (mm Hg a 37 C) Hall. Radiobiology for the Radiologist. 4th ed. 1994:133.

20 Pior resultado operatório Base de dados do American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program N = pacientes com cirurgias de grande porte, não cardíacas, em ,4% com anemia pré operatória Anemia moderada: HT >29 e <39% ( ), <36% ( ); Anemia moderada a severa: HT 29% Efeito mórbido composto: cardíacos, respiratórios, SNC, urinários, cicatrização, sepse e tromboembolismo. Musallam KM, et al. Lancet 2011; 378: 1396

21 Pior resultado operatório Sem anemia Anemia moderada Anemia moderada a severa Mortalidade em 30 dias N Odds Ratio (IC 95% ) Referência 1,41 (1,30-1,53) 1,44 (1,29-1,60) Morbidade em 30 dias N Odds Ratio (IC 95% ) Referência 1,31 (1,26-1,36) 1,56 (1,47-1,66) Transfusões perioperatórias 2,5% 10,5%** 35,9%** ** p<0,001 vs. Sem anemia Musallam KM, et al. Lancet 2011; 378: 1396

22 Pior resultado operatório Anemia Anemia + Fatores de risco Odds Ratio (IC 95% ) 1,44 (1,33-1,56) 4,10 (3,59-4,69) Musallam KM, et al. Lancet 2011; 378: 1396

23 Consequências da anemia Amplo quadro sintomático Pior qualidade de vida Agrava a evolução da doença Compromete a eficácia dos tratamentos

24 Transfusões sanguíneas Reações transfusionais 1,2 Riscos associados Insuficiência cardíaca congestiva, tromboembolismo 1, 3 Contaminação bacteriana 1,2 Transmissão viral 1,2 Qualidade do sangue estocado 4 Disponibilidade de sangue Preocupações adicionais Inconveniência para os pacientes Custos de hospitalização Maior risco de complicações pós operatórias 5 As transfusões sanguíneas elevam as concentrações de Hb mais rapidamente, mas não resolvem as causas subjacentes da anemia e não são apropriadas para o tratamento da anemia da doença crônica. 1. NCCN 2010; 2. Allen HJ, 2008; 3. Khorana AA,, 2008; 4. Bennett-Guerrero E, 2007; 5. Koch CG, 2008

25 Agentes Estimuladores da Eritropoiese (AEEs) Em pacientes anêmicos, portadores de neoplasia. São capazes de elevar os níveis de hemoglobina na maioria dos pacientes. Reduzem a necessidade de transfusão e melhoram a qualidade de vida, reduzindo, principalmente, a fadiga. Calabrich A, Katz A. Future Oncol 2011; 7(4):

26 Agentes Estimuladores da Eritropoiese (AEEs) Devem ser utilizados apenas em pacientes recebendo quimioterapia. Aumentam o risco de eventos tromboembólicos. Devem ser iniciados quando os níveis de hemoglobina forem< 10 g/dl. Não ha evidência de aumento da mortalidade quando a hemoglobina permanece 12 g/dl. Calabrich A, Katz A. Future Oncol 2011; 7(4):

27 Deficiência funcional de Fe durante o tratamento com AEEs Aumento inadequado nos níveis de hemoglobina em resposta à terapia com apenas com AEEs 1-4 Níveis de ferritina normais ou elevados 5 Saturação de transferrina 20% 5 Redução no VCM e HCM originando hemácias microcíticas e hipocrômicas 6,7 Aumento nos níveis de Hb em resposta ao ferro endovenoso 8-12 AEEs = Agentes estimuladores da eritropoiese, VCM = volume corpuscular médio, HCM = hemoglobina corpuscular média 1. Glaspy J, 1997; 2. Demetri GD, 1998; 3. Gabrilove JL, 2001; 4. Littlewood TJ, 2001; 5. Hedenus M, 2009; 6. WHO/CDC report, 2004; 7. National National Library of Medicine, National Institute of Health 2009; 8. Pedrazzoli P, 2008; 9. Bastit L, 2008; 10. Auerbach M, 2004; 11. Hedenus M, 2007; 12. Henry DH, 2007

28 Reposição de ferro Neoplasia / quimioterapia estão associadas com o metabolismo anormal do ferro. Baixa biodisponibilidade de ferro administrado por via oral em pacientes com neoplasia. O uso de ferro endovenoso (mas não o oral) durante o tratamento com agentes estimuladores da eritropoiese pode melhorar os níveis de hemoglobina mesmo na ausência de depleção das reservas de ferro (ou deficiência absoluta de ferro). Calabrich A, Katz A. Future Oncol 2011; 7(4):

29 A aplicação de ferro endovenoso à terapia com AEEs aumenta significativamente a taxa de respostas Respondedores são pacientes que obtém nível máximo de Hb 12.0g/dL ou um aumento de 2 g/dl durante o período do estudo P< 0.01 vs grupo sem ferro, P<0.01 vs. grupo com ferro oral Auerbach M, et al. J Clin Oncol 2004; 22:

30 Tratamento Opções terapêuticas da anemia no câncer Principais vantagens, preocupações Transfusões sanguíneas Correção imediata da anemia 1, riscos transfusionais Ferro oral Nenhuma Ferro EV é superior ao ferro oral 1 AEEs sem ferro 50-70% de taxa de resposta 2,3,4,5 Redução na necessidade de transfusões 5,6,7 Melhora na qualidade de vida 5,6,7,8 AEEs com ferro oral Mesmas vantagens como sem ferro, com mais efeitos colaterais1, 8, 13 AEEs com ferro EV Até 90% de taxa de resposta 9-12 Correção da deficiência funcional de ferro 9-12 Redução das necessidades transfusionais 9 Melhora na qualidade de vida 10 AEEs=Agentes estimuladores da eritropoiese 1. NCCN Guidelines 2010; 2. Glaspy J, 1997; 3. Demetri GD, 1998; 4.Gabrilove JL, 2001; 5: Littlewood TJ, 2001; 6. Vansteenkiste J, 2002; 7. Bohlius J, 2006; 8. Bokemeyer C, 2007; 9. Bastit L, 2008; 10. Auerbach M, 2004; 11. Pedrazzoli P, 2008; 12 Henry DH, 2007; 13. Aapro M, 2008

31 Conclusões Anemia é um problema significativo e frequente em pacientes portadores de neoplasia. O uso de eritropoietina, dentro de diretrizes clínicas bem estabelecidas, é seguro e eficaz. A suplementação de ferro por via endovenosa melhora os resultados do tratamento com eritropoietina.

32 Referências Bibliográficas Aapro M, Österborg A, Gascón P, Ludwig H, Beguin Y. Prevalence and management of cancer-related anaemia, iron deficiency and the specific role of i.v. iron. Ann Oncol 2012; 23 (8): Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Lonati V, Barni S. Addition of iron to erythropoiesis-stimulating agents in cancer patients: a meta-analysis of randomized trials. J Cancer Res Clin Oncol. 2012; 138 (2): Calabrich A, Katz A. Management of anemia in cancer patients. Future Oncol 2011; 7(4): Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, Seidenfeld J, Arcasoy MO, et al. American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology Clinical Practice Guideline Update on the Use of Epoetin and Darbepoetin in Adult Patients With Cancer. 2010; 28 (33): Dicato M, Plawny L, Diederich M. Anemia in cancer. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 7): vii167 vii172.

33 Questão 1 O uso de agentes estimuladores da eritropoiese, em pacientes portadores de neoplasia: a)está indicado sempre que houver anemia. b)pode ser usado independentemente da administração da quimioterapia. c)tem por objetivo reduzir a necessidade de transfusões sanguíneas e os riscos inerentes a elas. d)tem por objetivo o retorno da hemoglobina aos níveis pré-tratamento. e)não envolve riscos significativos.

34 Questão 2 A suplementação de ferro por via endovenosa: a.é tão eficaz quanto a suplementação oral. b.está indicada apenas em casos de comprovada deficiência de ferro. c.não melhora os resultados em relação ao uso isolado dos agentes estimuladores da eritropoiese. d.é segura e eficaz, estando indicada no uso conjunto com os agentes estimuladores da eritropoiese. e.é indicada apenas em pacientes com reais possibilidades de cura.

35 Obrigado Ricardo Caponero