HIDROXIUREIA NA DREPANOCITOSE EM ADULTOS e CRIANÇAS. Aderson Araújo Hemope- Recife Brasil

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1 HIDROXIUREIA NA DREPANOCITOSE EM ADULTOS e CRIANÇAS Aderson Araújo Hemope- Recife Brasil

2 Polimerização da HbS Polimerização em condições de hipóxia Eritrócitos densos desidratados Papel central nas manifestações agudas e crônicas

3 Polimerização da HbS Saturação de Oxigênio Concentração da Hemoglobina HbF Concentração de HbS Mutações Adicionais Co-herança de Hb Variantes

4 Hemoglobina Fetal (HbF) Árabe-Indiano associação com PHHbF manifestações clínicas mais brandas Senegal polimorfismo XmnI

5 HbF Ana Drepanocitose: varia de 0,1 a 30% (média = 8%) Modulador de gravidade mais estudado HbF < nº complicações vaso-oclusivas Qualquer aumento na HbF é benéfico

6 Fisiopatologia da Drepanocitose Manifestações clínicas: Vaso-oclusão Hemólise Kato et al, Blood Rev 2007; 21:37

7 Fisiopatologia da Drepanocitose Manifestações clínicas: polímero HbS dano celular dano endotelial Vaso-oclusão ativação endotelial Hemólise Interação: GV cels endoteliais leucócitos

8 Fisiopatologia da Drepanocitose Manifestações clínicas: Vaso-oclusão Hemólise Osteonecrose STA crise álgica efeito protetor HbF

9 Fisiopatologia da Drepanocitose Manifestações clínicas: Hb plasma eritrócitos Vaso-oclusão NO nitrato inativo NO arginase L-arginina guanilato ciclase Hemólise GTP cgmp X X vasodilatação

10 Fisiopatologia da Drepanocitose Manifestações clínicas: Vaso-oclusão AVC hipertensão pulmonar úlceras de MMII Hemólise priaprismo

11 Medula Óssea antes tratamento Sangue antes tratamento Vaso Sanguíneo antes tratamento Células em foice durante tratamento durante tratamento durante tratamento redução da celularidade aumento proporcional de eritroblastos na produção de HbF aumento HbF macrocitose melhora hidratação diminuição céls em foice diminuição reticulócitos diminuição granulócitos redução da aderência melhora da função endotelial Steinberg, N Engl J Med 1999, 340:1021

12 Ações da Hidroxiureia HbF interação Glóbulo Vermelho-endotélio Melhora a reologia do Glóbulo Vermelhor Mielosupressão Outras Halsey & Roberts, Br J Haematol 2003, 120:177

13 Ações da Hidroxiureia HbF interfere na polimerização da HbS interação GV-endotélio Melhora a reologia do GV Mielosupressão Outras Halsey & Roberts, Br J Haematol 2003, 120:177

14 Ações da Hidroxiureia HbF interação GV-endotélio Melhora a reologia do GV Mielosupressão adesão expressão VLA4 e CD36 adesão trombospondina e laminina Outras Halsey & Roberts, Br J Haematol 2003, 120:177

15 Ações da Hidroxiureia HbF interação GV-endotélio Melhora a reologia do GV Mielosupressão deformabilidade celular hidratação celular densidade do GV Outras Halsey & Roberts, Br J Haematol 2003, 120:177

16 Ações da Hidroxiureia HbF interação GV-endotélio Melhora a reologia do GV Mielosupressão Outras neutrófilos citocinas pró-inflamatórias Halsey & Roberts, Br J Haematol 2003, 120:177

17 Ações da Hidroxiureia HbF interação GV-endotélio Melhora a reologia do GV Mielosupressão Outras liberação NO vasodilatação ativação plaquetária Halsey & Roberts, Br J Haematol 2003, 120:177

18 Hidroxiureia Indicações: Crises de dor freqüentes: 3 episódios/ano História de STA Outras MVO graves Objetivos: Diminuição dor Aumento HbF ou VCM Aumento na Hb Toxicidade aceitável

19 Estudo Multicêntrico da HU 299 pacientes SS adultos (3 Sb 0 e 1 Sb + ) doença moderada/grave: 3 crises/ano 21 clínicas dos EUA e Canadá recrutamento início: janeiro 1992 término: em abril de 1993 tempo previsto: 2 anos, avaliações cada 6 meses final recomendado inicialmente: dezembro de 1994 média de seguimento 28 6,5 meses Charache et al, Medicine 1996, 75:300

20 Estudo Multicêntrico da HU Indicação: 3 crises álgicas nos últimos 12 m dose inicial: 15 mg/kg/dia dose máxima: 35 mg/kg/dia progressivos: 5mg/kg cada 12 sem neutrófilos 2.500/mm 3 plaquetas /mm 3 Hb 5,3 g/dl Reticulócitos /mm 3 Charache et al, Medicine 1996, 75:300

21 Estudo Multicêntrico da HU Toxicidade suspensão HU até recuperação hematológica dose reduzida em 2,5 mg/kg e reajustada caso a caso paciente com toxicidade em determinada dose em 2 ocasiões esta não era tentada novamente Dose Máxima Tolerada: não produz toxicidade por 24 sem consecutivas Charache et al, Medicine 1996, 75:300

22 Estudo Multicêntrico da HU Resultados taxa anual de crises (5.1 vs 7.9) intervalo entre crise (2.76 vs 1.35 meses) STA (23 vs 51 eventos) necessidade transfusional (48 vs 73 eventos) HbF pequena diferença pré e pós HU (5 vs 9%) neutrófilos: impacto na taxa de CVO Charache et al, Medicine 1996, 75:300

23 Effects of hydroxyurea in a population of Brazilian patients with sickle cell anemia * semanas * p < 0,05 N = 30 pct Vicari et al. Am J Hematol 2005, 78:243

24 Effects of hydroxyurea in a population of Brazilian patients with sickle cell anemia Hb (g/dl) HbF (%) * * * N = 30 pct * p < 0,05 Vicari et al. Am J Hematol 2005, 78:243

25 Effect of Hydroxyurea on Mortality and Morbidity in Adult Sickle Cell Anemia. Risks and benefits Up to 9 Years of Treatment. Uso de HU redução 40% na mortalidade Steinberg et al, JAMA 2003, 289:1645

26 Effect of Hydroxyurea on Mortality and Morbidity in Adult Sickle Cell Anemia. Risks and benefits Up to 9 Years of Treatment. Steinberg et al, JAMA 2003, 289:1645

27 Effect of Hydroxyurea on Mortality and Morbidity in Adult Sickle Cell Anemia. Risks and benefits Up to 9 Years of Treatment. sem relação com mortalidade Subgrupo (63 pcts) Ret 250 e Hb 9 mortalidade: 38% Steinberg et al, JAMA 2003, 289:1645

28 Effect of Hydroxyurea on Mortality and Morbidity in Adult Sickle Cell Anemia. Risks and benefits Up to 9 Years of Treatment. 0 18% 1 32% 3 17% 3 27% Steinberg et al, JAMA 2003, 289:1645

29 Effect of Hydroxyurea on Mortality and Morbidity in Adult Sickle Cell Anemia. Risks and benefits Up to 9 Years of Treatment. 233 pacientes/ 299 iniciais 75 mortes/ % por doença pulmonar 3 casos de câncer/ 299 Ca colo in situ Ca mama Ca endometrial AVC em 14 pacientes 8 com HU e 6 com placebo Steinberg et al, JAMA 2003, 289:1645

30 Mortality in sickle cell patients on hydroxyurea therapy HU não é efetiva em todos os pacientes STA permanece como maior causa de óbito (35%) Haplótipos CAR (Banto) e CAM Maior risco de complicações e pior prognóstico Creatinina significantemente mais elevada Bakanay et al. Blood. 2005;105:545

31 Mortality in sickle cell patients on hydroxyurea therapy Doentes que morreram com HU Mais idosos Com doença mais grave Com maior dano a órgãos Indicadores de baixa resposta à HU: Baixos níveis de Hb antes do tratamento Homozigose CAR (Banto) Heterozigose CAM Alternativas para estes doentes Início de HU mais precoce Altas doses de HU Terapias combinadas Bakanay et al. Blood. 2005;105:545

32 The risks and benefits of long-term use of hydroxyurea in sickle cell anemia: A 17.5 year follow-up 43,1% dos doentes morreram (129/299) Corresponde a taxa 4,4/100 pessoas-ano Steinberg et al, Am J Hematol 2010; 85:403

33 The risks and benefits of long-term use of hydroxyurea in sickle cell anemia: A 17.5 year follow-up Ausência de alterações teratogênicas RN apresentaram desenvolvimento normal até 36m Sem aumento na incidência de AVC, infecções e neoplasias Efeitos: Aumento HbF Diminuição da hemólise Aumento na Hb Redução de BI e reticulóctios Steinberg et al, Am J Hematol 2010; 85:403

34 The risks and benefits of long-term use of hydroxyurea in sickle cell anemia: A 17.5 year follow-up Progressão da vasculopatia está associada com morbimortalidade A Drepanocitose é doença letal Alta taxa de mortalidade em pctes com vasculopatia e eventos vasooclusivos frequentes Mesmo pctes com dça moderada raramente escapam dessa complicação Indivíduos com manifestações graves na 4 a década de vida grupo que se beneficia dos efeitos da HU Steinberg et al, Am J Hematol 2010; 85:403

35 Conclusões Hidroxiureia É útil

36 Hidroxiureia Indicações: Objetivos: Crises de dor frequentes: Diminuição dor 3 episódios/ano Aumento HbF ou VCM História de STA Aumento na Hb Outras MVO graves Toxicidade aceitável

37 Conclusões Hidroxiureia É útil É segura Efeitos imediatos Efeitos tardios

38 Hidroxiureia Efeitos Colaterais: Mielotoxicidade Mínima toxicidade renal e hepática Sem relação aparente com Úlceras orais e de MMII Sem evidência de teratogenidade em humanos Contracepção indicada para homem e mulher

39 ESTUDO EM CRIANÇAS HANKINS JS, WARE RE, et al. Long-term hydroxyurea therapy for infants with sickle cell anemia - the HUSOFT Extension Study. Blood Jun 14. Incidência significativamente menor de Síndrome Torácica Aguda nos pacientes em uso de HU (p = 0,001) Não houve diferença estatística na incidência de crises dolorosas (talvez devido à diferença do método de coleta dos dados). Incidência significativamente menor de asplenia (43%) no grupo tratado com HU quando comparado ao grupo não tratado (94%) (p < 0,001). Melhor aderência ao tratamento, doses de HU mais altas, valores de HbF basal mais alto, reserva medular melhor podem estar relacionados aos níveis superiores de respostas em crianças jovens.

40 When Should Hydroxyurea Be Used for Children With Sickle Cell Disease? Brigitta U. Mueller, MD, CPE, MHCM Division of Clinical Services, International Program, Texas Children s Cancer Center and Hematology Service, and Texas Children s Sickle Cell Center, Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas Hydroxyurea should be considered for any child with SCD who has frequent complications such as pain crises, priapism, or episodes of acute chest syndrome or who is severely anemic. The therapy should be initiated under the guidance of a pediatric hematologist, and monitoring should be performed in collaboration with a pediatrician and should include a complete blood count (including reticulocytes), liver-function tests, and a hemoglobin profile to measure HbF concentrations. There is clearly a need for more treatment options for SCD, but until we have newer and better drugs available, we should optimize the use of our available treatments, including hydroxyurea. PEDIATRICS Volume 122, Number 6, December 2008

41 CONSENSO SOBRE HIDROXIUREA 17 June 2008 Annals of Internal Medicine Volume 148 Number 12 The experts at the NIH Consensus Conference agreed that hydroxyurea is underused in both adults and children as a result of several concerns, including the need for frequent monitoring (initially every 2 weeks, then monthly), the fact that hydroxyurea is a chemotherapeutic agent and, thus, should not be taken by people who plan to become pregnant in the near future, and the fear of a potentially increased cancer risk. However, the latter has not been substantiated by more than a decade of using hydroxyurea for adults with SCD. On the other hand, it is also becoming clear that untreated SCD, even if it does not lead to hospitalizations, is a chronic disease that damages many organs in the body, resulting in severe problems in early adulthood

42 Hydroxycarbamide in very young children with sickle-cell anaemia: a multicentre, randomised, controlled trial (BABY HUG) Pesquisadores (13 centros do EUA) Winfred C Wang, Russell E Ware, Scott T Miller, Rathi V Iyer, James F Casella, Caterina P Minniti, Sohail Rana, Courtney D Thornburg, Zora R Rogers, Ram V Kalpatthi, Julio C Barredo, R Clark Brown, Sharada A Sarnaik, Thomas H Howard, Lynn W Wynn, Abdullah Kutlar, F Daniel Armstrong, Beatrice A Files, Jonathan C Goldsmith, Myron A Waclawiw, Xiangke Huang, Bruce W Thompson, for the BABY HUG investigators Interpretation: On the basis of the safety and effi cacy data from this trial, hydroxycarbamide can now be considered for all very young children with sickle-cell anaemia. thelancet.com Vol 377 May 14, 2011

43 Conclusões Hidroxiureia É útil É segura Efeitos imediatos Efeitos tardios Aumento nas indicações

44 GRATO!