Hemoglobinopatias. Dr. Ricardo Helman Doutor Ciências Saúde- FCMSCP

Transcrição

1 Hemoglobinopatias Dr. Ricardo Helman Doutor Ciências Saúde- FCMSCP

2 Doença Falciforme - histórico James Herrick primeiro relato da doença Accioly, Neel e Beet definição da base genética da doença Pauling descoberta da doença molecular Ingram substituição genética na cadeia beta

3 Definição Doença genética, de caráter autossômico recessivo, caracterizada pela presença de duas hemoglobinas anormais, sendo que pelo menos uma delas é Hb S Hb SS (Anemia Falciforme) Hb S / ß 0 Talassemia (S / ß 0 Talassemia) Hb SC (Hemoglobinopatia SC) Hb S / ß + Talassemia (S / ß + Talassemia) Outras duplas heterozigoses com HbS

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5 Lesão Monogênica Anemia hemolítica crônica Vaso-oclusão Estado inflamatório crônico Lesão e falência de tecidos órgãos e Switzer et al., Lancet Neurol 2006

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8 Fisiopatologia da vasoclusão na anemia falciforme Aderência anormal ao endotélio vascular Hemólise intravascular Aderência de leucócitos Tônus vasomotor Proliferação de células musculares lisas e fibroblastos na íntima Agregação plaquetária Vasculopatia Oclusão vascular Switzer et al., Lancet Neurol 2006

9 Inflamação na Doença Falciforme 2016 by American Society of Hematology Dachuan Zhang et al. Blood 2016;127:

10 Glu Val desoxigenação GVs GVs falcizados túbulo normal Infarto renal oclusão microvasculatura túbulo necrótico

11 Principais Complicações Acidente Vascular Cerebral Síndrome Torácica Aguda Crises Álgicas Infecções Insuficiência Renal

12 Crises Álgicas

13 Hidroxiuréia Redução Episódios de STA, Eventos VO, Redução de 40% da mortalidade Steinberg et al. 2003

14 Complicações Renais IRC principal causa morbi-mortalidade em falciformes idosos Incidência 25% falciformes idosos Metade das mortes nesse grupo Apresentação insidiosa Screening e diagnóstico precoce Hematology

15 Complicações Renais Alteração mais comum Hematúria O rim E mais acometido Necrose de papila evento mais comum Hipostenuria correlação com % HbS Hiperfiltração GFR > mL/min Albuminuria > 30mg/g 20% crianças Doença renal crônica 30% pacientes American Journal of Hematology, Vol. 89, No. 9, September 2014

16 Complicações Renais Patofisiologia: 1. Hipóxia Acidose Hiperosmaliridade 2. Polimerização HbS falcização 3. Isquemia microinfartos 4. Diminuição fluxo medular renal 5. Liberação prostaglandinas 6. Vasodilatação 7. Aumento GFR American Journal of Hematology, Vol. 89, No. 9, September 2014

17 Complicações Renais Tratamento 1. Albuminúria IECA 2. Controle rigoroso PA 3. Hidroxiurea 4. Transfusões Crônicas 5. Transplante renal

18 Acidente Vascular Cerebral Incidência : 8 a 10 % (3 a 10 anos) Isquêmico: crianças Hemorrágico: adultos Localização carótida interna (segmento distal) artéria cerebral média e anterior (segmento proximal)

19 Ultrassom Doppler Transcraniano Normal: < 170 cm/sec Suspeito : > 170 e < 200 cm/sec Anormal: > 200 cm/sec Adams et al, NEJM 1992; 326:605-10

20 Probabilidade de não recorrência Efeito da Transfusão regular de hemácias sobre Recorrência de AVC Com Transfusão (n-63) p=0.002 STOP I 1 evento neurológico (AVC) (braço transfusão) versus 11 eventos neurológicos (10 AVC e 1 Hematoma) no grupo sem transfusão, Taxa de AVC = 10% por ano (braço sem transfusão) Redução do risco de AVC de 92% (p<0.001) STOP I foi descontinuado. 0.2 Sem Transfusão (n=67) O (meses) Tempo até o segundo AVC

21 Sobrevida livre de AVC Probabilidade de sobrevida livre de AVC em crianças com anemia falciforme 1.0 Transfusão 0.8 Sem Transfusão p= STOP II Transfusão x Sem Transfusão 35% sem transfusão voltaram a apresentar elevado risco de AVC 2 crianças tiveram AVC (± 5m) Recomendação: não parar as transfusões Meses Adams RJ et al. (STOP II) N Engl J Med, 2005; 353:

22 Patients with abnormal velocities by American Society of Hematology Françoise Bernaudin et al. Blood 2016;127:

23 Novos Tratamentos BLOOD, 18 FEBRUARY 2016 x VOLUME 127, NUMBER 7

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25 Transplante Célula Tronco

26 TMO e Falciforme Critérios de Inclusão: Menor de 16 anos e doador HLA idêntico Ter tido um dos seguintes eventos: AVC ou evento neurológico agudo com duração superior a 24 horas Síndrome torácica aguda Sem resposta a hidroxiureia Dactilite < 1 ano de idade, leucocitose e Hb < 7 g/dl

27 Eliane Gluckman Hematology 2013;2013:

28 Protocolo Condicionamento: Mieloablativo 1. Bussulfano 16mg/kg D-10 a Ciclofosfamida 200mg/Kg D-5 a ATG 20mg/Kg D-6 a -3 Profilaxia GVHD 1. Mtx + Csa Cuidados: 1. Manter Plaq> Hb> 9,0g/L 3. Controle PA

29 TMO e Falciforme N=67 Idade 10 (2 27) Principais indicações: 42% AVC prévio 35% STA prévio 36% > 3 CVO ultimos 12 m Avaliação pós- TMO DECH aguda 10% DECH cronica Óbitos 3 casos 1 AVC 5 meses após TMO 1 falencia múltiplos órgãos 1 ano após TMO 1 causa desconhecida 8 anos após TMO Panepinto JA, Br Journal Haematology 2007

30 Estimated outcomes: OS, EFS, and cumulative incidence of rejection in the 87 patients. Françoise Bernaudin et al. Blood 2007;110: by American Society of Hematology

31 Long-Term Outcome and Evaluation of Organ Function in Pediatric Patients Undergoing Haploidentical and Matched Related Hematopoietic Cell Transplantation for Sickle Cell Disease Mari H. Dallas, Brandon Triplett, David R. Shook, Christine Hartford, Ashok Srinivasan, Joseph Laver, Russell Ware, Wing Leung Biology of Blood and Marrow Transplant Volume 19, Issue 5, Pages (May 2013) DOI: /j.bbmt Copyright 2013 American Society for Blood and Marrow Transplantation Terms and Conditions

32 Condicionamento Javier Bolaños-Meade et al. Blood 2012;120: by American Society of Hematology

33 Figure 1 Biology of Blood and Marrow Transplant , DOI: ( /j.bbmt ) Copyright 2013 American Society for Blood and Marrow Transplantation Terms and Conditions

34 Sobrevida Global de acordo com fonte de célula-tronco by American Society of Hematology Eliane Gluckman Hematology 2013;2013:

35 Choice of donors for patients with SCD. Eliane Gluckman Hematology 2013;2013: by American Society of Hematology

36 Experiência HIAE Foram realizados 11 transplantes A média Idade foi 13 anos (7-24) Indicações: AVC prévio (3), alteração fluxo cerebral (4), STA (3) e alo imunização (1). Condicionamento: BuCy + ATG (3) e BuFlu + ATG (8) HLA 10/10 fonte de célula Medula Óssea 1 paciente cordão aparentado A mediana de enxertia Neutrofílica foi D+25 Plaquetas D+60 2 Óbitos: GVHD Agudo Hepático e AVCh 7 pacientes com quimerismo 100% 2 pacientes Quimera <80%

37 Transplante cordão Experiência HIAE A menina 3 anos SS Indicação sequestro esplênico Condicionamento: BuFLU + ATG Cordão: TCN: 10,25x10 7 /Kg Profilaxia DECH Csa + MMF Pega Neutrofílica: D+23 Quimera D+60 70%

38 Síndromes Talassêmicas

39 Molécula da Hemoglobina 4 cadeias polipeptídicas e 4 grupos heme Estrutura terciária da cadeia b Estrutura quaternária da molécula de Hb

40 Hemoglobinas Normais 2 cadeias e 2 cadeias b HbA 2 cadeias e 2 cadeias HbA2 2 cadeias e 2 cadeias HbF vida fetal predomina HbF padrão adulto em torno de 1 ano

41 Talassemias Definição Grupo heterogêneo de doenças hereditárias Diminuição ou ausência de síntese de 1 ou mais cadeias globínicas da molécula da hemoglobina

42 Talassemias Histórico Thomas Cooley e Peter Lee Anemia grave, esplenomegalia e alterações ósseas Características em crianças de origem mediterrânica Talassemia - thalassa = mar doença genética, mendeliana, amplamente distribuída Anos 50 - doença heterogênea, pelo menos 2 tipos: e b Anos 60 e 70 - métodos p/ estudar síntese de globinas in vitro Anos subsequentes - técnicas de biologia molecular = definição da patologia molecular das várias formas de talassemia

43 Incidência Brasil

44 Talassemias Fisiopatologia Normal síntese de 1 cadeia alfa:1 cadeia não-alfa Talassemia deficiência de síntese de 1 ou + cadeias globínicas diminuição da síntese de hemoglobina hipocromia desbalanço entre a produção de cadeias e não- consequências desastrosas

45 Representation of the genomic structure of the α- and β-globin loci. Stefano Rivella Haematologica 2015;100: by Ferrata Storti Foundation

46 Fisiopatologia O excesso de globina alfa ocasiona a formação dos corpos de inclusão (corpos de Heinz) com lise das células eritrocitárias intramedular (eritropoese ineficaz) Rund D & Rachmilewitz E N Engl J Med 2005; 353:

47 Number of thalassemia complications Complicações Cardiac Cirrhosis Endocrine years years >25 years Cunningham MJ et al. Blood 2004;104:34 39

48 Tratamento Tratamento curativo Tranplante de células-tronco hematopoéticas 1,2 Transfusão de hemácias Terapia quelante de ferro Esplenectomia 3 Estimuladores da Hb fetal (ex. hidroxiuréia 4 ) Eritropoetina 5 Terapia gênica 6 1. Lawson SE et al. Br J Haematol 2003;120: ; 2. Li CK et al. Pediatr Hematol Oncol 2004;21: ; 3. Cohen A et al. Am J Hematol 1989;30: ; 4. Arruda VR et al. N Engl J Med 1997;336: ; 5. Chaidos A et al. Acta Haematol 2004;111: ; 6. Puthenveetil G & Malik P. Curr Hematol Rep 2004;3:

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50 Engraftment with Transduced Cells and Therapeutic Gene Expression in the Patient. Ribeil J et al. N Engl J Med 2017;376:

51 Results of Sickle Cell Disease Specific Red-Cell Assays. Ribeil J et al. N Engl J Med 2017;376:

52 Key Laboratory Values before Gene Therapy (at Screening) and at 3-Month Intervals after Infusion of Transduced CD34+ Cells. Ribeil J et al. N Engl J Med 2017;376:

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54 Obrigado!