TÍTULO: TRANSPLANTE DE CÉLULAS TRONCO HEMATOPOIÉTICAS EM PACIENTES COM ANEMIA FALCIFORME
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- Larissa Mendonça Barreto
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1 16 TÍTULO: TRANSPLANTE DE CÉLULAS TRONCO HEMATOPOIÉTICAS EM PACIENTES COM ANEMIA FALCIFORME CATEGORIA: CONCLUÍDO ÁREA: CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E SAÚDE SUBÁREA: BIOMEDICINA INSTITUIÇÃO: CENTRO UNIVERSITÁRIO DAS FACULDADES METROPOLITANAS UNIDAS AUTOR(ES): RAFAEL CORREA DO NASCIMENTO ORIENTADOR(ES): MARCO AURÉLIO FERREIRA FEDERIGE
2 1 Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas em Pacientes com Anemia Falciforme Nascimento RCª e Federige MAFª a: Centro Universitário Faculdades Metropolitanas Unidas, Avenida Santo Amaro, 1239 Vila Nova Conceição, São Paulo- SP Resumo Descrita pela primeira vez em 1910 por J. B. Herrick, a Anemia Falciforme é uma doença hematológica hereditária monogênica que ocasiona crises de hemólise crônicas, causada por uma alteração genética no cromossomo 11, provoca a troca dos nucleotídeos (GAG -> GTG) ocorrendo à mudança na hemoglobina A originando a Hemoglobina S. Esta doença apresenta duas formas, heterozigótica (traço falciforme) onde o individuo é somente portador da hemoglobina S, e homozigótica, onde o indivíduo é portador da Anemia Falciforme. A Anemia falciforme originou-se em vários locais da África e Ásia, sendo distribuída de forme heterogênea pelo mundo principalmente pelo tráfico de escravos, sendo uma doença de alta morbidade e mortalidade. A Portaria nº 30, publicada em 1 de julho de 2015, no Diário Oficial da União (D.O.U.)) autoriza o sistema único de saúde (SUS) a realização do transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) em pacientes portadores da Anemia Falciforme em seus casos mais graves, caso possuam um doador compatível. O transplante de células tronco hematopoiéticas constitui-se na única opção curativa até o momento para estes pacientes, com o objetivo de infundir células saudáveis reestabelecendo á função normal da medula óssea até então defeituosa. Palavras Chave: célula tronco hematopoética, anemia falciforme, transplante de medula óssea, doença falciforme. Introdução A anemia falciforme é caracterizada como uma doença hereditária monogênica e hemolítica causada por uma mutação genética crônica de ponto (GAG -> GTG) no gene da globina beta da hemoglobina, originando uma hemoglobina anormal denominada hemoglobina S (HBS) ao invés da hemoglobina normal denominada hemoglobina A (HBA). Esta modificação das bases nitrogenadas do DNA, adenina (A) pela timina (T) na sexta posição da cadeia beta,
3 2 codificando a valina ao invés do acido glutâmico sofre modificações físico químicas na molécula de hemoglobina, levando a polimerização e deformidades da hemácia ou falcização, encurtando o tempo de vida dos glóbulos vermelhos, fenômenos vaso oclusivos, lesões de órgãos e episódios de dor 1. A manifestação clinica da Anemia Falciforme varia entre os diferentes genótipos da doença, podemos detectar casualmente pacientes assintomáticos mesmo em seu genótipo mais grave, enquanto outros genótipos sofrem incapacitação em consequência das complicações da doença 2. No ano de 2015 o sistema único de saúde (SUS) foi autorizado pelo governo brasileiro a realizar o TCTH em pacientes com anemia falciforme nos casos graves conforme (Portaria nº 30, SCTIE/MS, publicada em 1 de julho de 2015, no Diário Oficial da União (D.O.U.)). caso possuam um doador compatível. esta decisão aumenta as condições clinicas dos pacientes e também sua sobrevida 3. O transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) tem como objetivo fazer a restauração das funções celulares normais da medula óssea a partir da infusão de CTH saudáveis, no TCTH o enxerto utilizado é uma mistura de células progenitoras hematopoéticas maduras e imaturas incluindo as células-tronco com capacidade de autorrenovação 3. Existem dois tipos de transplantes: o transplante alogênico e o autogênico e podem ser feitos a partir de células obtidas de medula óssea ou cordão umbilical 4. Objetivo O objetivo deste trabalho é avaliar as indicações do TCTH em pacientes com anemia falciforme. Metodologia Este trabalho é uma revisão bibliográfica, baseada em artigos científicos, livros e manuais. Desenvolvimento Desde a sua descrição em 1910 por J.B. Herrick, a anemia falciforme (AF) é caracterizada por ser hereditária monogênica e hemolítica crônica, de alta morbidade e mortalidade devido a uma mutação genética crônica ocorrida em um alelo no cromossomo 11 de um único nucleotídeo no códon (GAG > GTG)
4 3 resultando na troca das bases nitrogenadas do DNA da Adenina (A) pela Timina (T) codificando a valina ao invés do acido glutâmico no sexto códon a partir do N- terminal da cadeia β da molécula de hemoglobina, dando origem a hemoglobina S (HbS) 5. Com as modificações físico-químicas alteradas, as moléculas da hemoglobina S sofrem polimerização levando á deformidades das hemácias, falcização, encurtamento da vida média dos glóbulos vermelhos, fenômenos vaso oclusivos, lesão de órgãos e episódios de dor. A anemia falciforme é uma das doenças mais comuns no mundo sendo de grande importância na saúde publica 2. A denominação Anemia Falciforme corresponde à homozigose para o gene βs (Hb SS). Traço falciforme (TF) é a heterozigose para Hemoglobina S 6. A substituição da base nitrogenada GAG para a GTG resulta na substituição do ácido glutâmico pela valina provocando modificações estruturais na membrana da hemácia. A valina irá favorecer a polimerização formando tactóides, que são cristais rígidos fazendo com que o eritrócito seja deformado assumindo a forma de foice e gradativamente a hemólise, fenômeno este que é reversível com a oxigenação, desde que a membrana não esteja definitivamente alterada 7. O fenômeno da falcização pode lesar alguns órgãos principalmente o baço, neste, os repetidos micro infartos levam à fibrose e destruição do órgão na maioria dos pacientes (autoesplenectomia) 7. Duas manifestações importantes decorrentes da fisiopatologia da anemia falciforme são : a hemólise crônica devido á destruição precoce dos eritrócitos anormais através do sistema mononuclear fagocitário e a as crises falcêmicas. As crises falcêmicas pode ocorrer de três formas são elas; crise vasooclusiva: ocorrendo a obstrução dos vasos sanguíneos; crise hemolítica: devido à hemólise caracteriza a anemia intensa, ocorrendo em crianças com acidose metabólica e desidratação 7 e crise aplástica: causada por alguns tipos de vírus, com especial ênfase para o parvovírus B19, que tem como seu principal alvo a célula eritróide imatura, devido à pacientes portadores de doenças hemolíticas crônicas possuírem uma hiperplasia compensatória da série eritróide de forma acentuada 7. Hereditariedade Distribuída de forma heterogênea a Anemia Falciforme tem sua incidência no variada no Brasil, segundo dados do ministério da Saúde os estados com mais casos entre os nascidos vivos são a Bahia com 1:650 casos de doença falciforme e
5 4 de 1:17 casos de traço falciforme e o Rio de Janeiro 1:1200 para doença falciforme e 1:21 para traço falciforme. Estima-se que na população brasileira 6% a 10% dos afrodescendentes são portadores do traço falciforme 8. Manifestações clínicas As manifestações clínicas da anemia falciforme variam entre os genótipos da doença, enquanto alguns indivíduos apresentam icterícia, palidez, síndrome de mãos-pés, dores abdominais, infecções, comprometimento crônico de múltiplos órgãos, sistemas ou aparelhos, sequestro de sangue no baço, úlcera peculiar em membros inferiores, priapismo, anemia crônica, febre, crises de dor e além de acidente vascular cerebral, outros apresentam evolução mais benigna e quase assintomática 2. Diagnóstico O diagnóstico laboratorial da anemia falciforme é feito através de focalização isoelétrica ou cromatografia líquida de alta performance (HPLC), ou ainda pela eletroforese de hemoglobina em ph alcalino e ácido, cujas técnicas consistem na separação das hemoglobinas detectando suas variações. Em fase precoce de vida fetal as cadeias β globínicas são detectáveis a partir da 10ª A 12ª semana de gravidez, o que possibilitaria o diagnóstico pré-natal da anemia falciforme. Atualmente a expectativa média de vida de indivíduos com Anemia Falciforme é de 40 a 50 anos de vida 5;9. Transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) No ano de 2015 o sistema único de saúde (SUS) foi autorizado pelo governo brasileiro a realizar o transplante de CTH em pacientes com anemia falciforme nos casos graves, conforme Portaria nº 30, publicada em 1 de julho de 2015, no Diário Oficial da União (D.O.U.) caso possuam um doador compatível, esta decisão aumenta as condições clinicas dos pacientes e também sua sobrevida 8. Os critérios de inclusão de pacientes com Anemia Falciforme para o TCTH são: as complicações clínicas frequentes, graves e debilitantes, desde a primeira infância, tratamento clínico conservador com múltiplas hospitalizações, hemotransfusões constantes e hemosiderose 8.
6 5 O tratamento por TCTH tem sua principal função na substituição de células mutadas por células normais, reestabelecendo a hematopoese e produção de novos eritrócitos normais estruturalmente e funcionalmente, além de proporcionar a cura para muitos distúrbios 6. A seleção de um doador compatível para o TCTH tem grande influência sobre a eficácia do transplante. Os genes HLA estão entre os mais importantes na busca de um doador compatível, tais fatores como histórico de doenças infecciosas, idade, e estilo de vida também são de grande importância. Para que ocorra a realização do TCTH 10. São necessários que os alelos HLA-DR, HLA-B, HLA-A, sejam o mais semelhante possível, pois se tratam dos alelos mais polimórficos, podendo causar inúmeras complicações devido à incompatibilidade entre eles quando entrar em contato com o organismo do enxerto 10. Um grande empecilho para o tratamento é a busca de um doador fora da família devido à compatibilidade para o transplante, estima-se que entre indivíduos não aparentados a compatibilidade é de 1/ habitantes, por esta razão um programa de doadores de medula óssea-redome foi criado com o objetivo de reunir informações pessoais como: (endereço, nome, etnia, cor, raça e telefone) e resultados de tipagem sanguínea, exames de histocompatibilidade e sorologia 11. Existem dois tipos de transplantes adotados, sendo eles: transplante alogênico: tipo de transplante mais comum, as células que serão infundidas são de um doador compatível podendo ser aparentado ou não; e o autogênico: tem como objetivo retirar a CTH do próprio paciente para infusão posterior, na anemia falciforme se utiliza o alogênico e podem ser realizados a partir de células obtidas de medula óssea ou cordão umbilical 12,13. No momento, os critério mais aceitos para se indicar um TCTH em pacientes com doenças falciformes são : - Crises vaso-oclusivas recorrentes e/ou priapismo (pelo menos dois episódios no ano precedente ou no ano anterior ao início de um programa de transfusão crônica) apesar do uso de hidroxiuréia; - Presença de vasculopatia cerebral demonstrada por ressonância nuclear magnética (RNM) e requerendo um programa de transfusão crônica por pelo menos seis meses; Fluxos arteriais cerebrais anormalmente altos ao doppler;
7 6 Acidente vascular encefálico (AVE) sem anormalidades cognitivas graves; Osteonecrose em múltiplas articulações; Aloimunização com dois ou mais anticorpos; Presença de cardiomiopatia da doença falciforme detectada por ecocardiograma; É indicado também para pacientes que já fizeram uso de hidroxiuréia por pelo menos quatro meses e que, mesmo com o uso da droga, cursem com um ou mais dos fatores relacionados 8. A punção de medula óssea é atualmente a alternativa mais utilizada em casos de transplantes alogênico 14. O doador compatível é hospitalizado e o procedimento da punção de medula óssea é realizado sob efeito de anestesia geral, o doador é posicionado em decúbito ventral e então são realizadas várias punções nas cristas ilíacas posteriores para aspiração da MO. A quantidade necessária para garantir a pega do enxerto são de 10 ml/kg do receptor, esse número pode variar de acordo com as características físicas do doador 15. O receptor deverá uma semana antes da infusão de CTH receber um tratamento quimioterápico, ou radioterápico, afim de eliminar as células doentes, imunossuprimir, minimizar a rejeição do TCTH e criar espaço para a CTH infundida se proliferar 16. O condicionamento pode ser de duas maneiras: I - intensidade baixa que é não-mieloblativo 17. II intensidade alta sendo mieloblativo tradicional, o condicionamento de alta intensidade tem a função de destruir todas as células da medula óssea, no condicionamento de intensidade baixa são administradas substâncias imunossupressoras em doses baixas a fim de reduzir as células da medula óssea 17. Em média de 24 a 72 horas após a última dose do condicionamento do receptor a bolsa de concentrado das CTH pronta para infusão, é enviada para centro de transplante, o número de CTH infundidas deverá ser de no mínimo 2,5 X 10⁶ células CD 34+ por quilo de peso do receptor 14 Através do cateter central ocorre a infusão das CTH, evitando dor e a flebite 14. O procedimento necessita da presença de um médico e um enfermeiro responsável por averiguar os sinais clínicos e os possíveis efeitos colaterais como: febre, queda de pressão arterial, obstrução respiratória, calafrios e urticarias 11.
8 7 Tabela 1: Transplante de célula tronco hematopoiética alogênico mieloblativo para Anemia Falciforme 8. bussulfano (BU); ciclofosfamida (CY); globulina antitimócito (ATG); irradiação linfoide total (ILT); célula tronco hematopoiética (CTH); doença do enxerto contra hospedeiro (DECH); medula óssea (MO); célula tronco hematopoiética periférica (CTHP); Center for international blood and marrow transplant research (CIBMTR). Complicações Após a quimioterapia entre o segundo e o quinto dia, os efeitos do regime de condicionamento se iniciam, estabelecendo um quadro de total aplasia medular e supressão do sistema imunológico, portanto o período posterior ao transplante deverá ser inteiramente monitorado devido o risco de infecções 18. Os pacientes transplantados necessitam de apoio nutricional e cuidados contra agentes infecciosos. Durante as duas primeiras semanas são realizados reposições de concentrado de hemácias e plaquetas que sofreram o processo de irradiação para retirar a máxima quantidade de linfócitos viáveis presentes na bolsa, diminuindo a frequência da reação febril, melhora da recuperação vascular e diminuição de risco de infecção por citomegalovírus 19. Outras complicações também são observadas como: doença do enxerto contra hospedeiro (DECH), que tinge cerca de 50% no TCTH alogênico na fase aguda ou crônica, infecções, doença venoclusiva hepática, crise hemorrágica, complicações cardiopulmonares e
9 8 complicações neurológicas 20. No condicionamento as principais complicações tardias são: desordens neuropsicológicas, neoplasias secundarias, disfunção neuroendócrina, catarata pósradioterapia, disfunção pulmonar secundária a radioterapia e DECH crônica 14. Considerações Finais A Anemia Falciforme é a hemoglobinopatia mais comum no Brasil apresentando elevado índice de mortalidade e morbidade na população afetada. Sendo considerada a mais grave entre as doenças falciformes, o diagnóstico e tratamento precoce melhoram a qualidade de vida e aumentam a sobrevida dos indivíduos portadores. Existem poucos recursos terapêuticos para seu tratamento. Atualmente o único tratamento curativo para portadores da Anemia Falciforme é o TCTH alogênico, sendo realizados em indivíduos rigorosamente selecionados. Analisando a literatura percebe-se que há um elevado índice de sobrevida e baixa taxa de mortalidade em pacientes submetidos ao TCTH Alogênico, porém há ainda poucos estudos randomizados, mas conclui-se que o TCTH melhora a qualidade de vida e até o momento é o único tratamento curativo de pacientes portadores da Anemia Falciforme. Referências Bibliograficas 1. Cançado, R. D., Lobo, C., Angulo, I. L., Araújo, P. I., & Jesus, J. A. (2009). Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para uso de hidroxiureia na doença falciforme. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, 31(5), Diniz, D., Guedes, C., Barbosa, L., Tauil, P. L., & Magalhães, Í. (2009). Prevalência do traço e da anemia falciforme em recém-nascidos do Distrito Federal, Brasil, 25(1), Vigorito, A. C., & Souza, C. A. D. (2009). Transplante de células-tronco hematopoéticas e a regeneração da hematopoese. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, 31(4), BRASIL, Ministério da Saúde. Instituto Nacional José Alencar Gomes da Silva (INCA). Tópicos em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas. Rio de Janeiro, p.
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