Nelson Hamerschlak, Dirceu Hamilton Cordeiro Campêlo

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1 TALASSEMIA Nelson Hamerschlak, Dirceu Hamilton Cordeiro Campêlo INTRODUÇÃO A palavra talassemia deriva da combinação das palavras gregas thalassa (mar), e emas (sangue). Descreve-se assim uma hemoglobinopatia cuja origem principal está nos países banhados pelo mar Mediterrâneo, como Itália e Grécia. Atualmente, a doença alastrou-se praticamente no mundo todo. Percentagens relevantes de portadores de talassemia são registrados no Canadá, nos Estados Unidos, no Brasil, na Argentina, na Índia, na Austrália e em outros países. A beta-talassemia (β talassemia) ocorre quando há uma redução das cadeias beta da globina que se encontram estruturalmente normais. É causada por mutações heterogêneas que afetam o locus da cadeia da beta-globina. Esses defeitos genéticos levam a reduções variáveis da beta-globina, variando de mínimo déficit, como ocorre na β + talassemia, até a ausência completa, como na β o talassemia. Na β talassemia, a síntese da cadeia alfa (α) é normal, resultante de os genes da alfa-globina não serem afetados, o que desenvolve um acúmulo de precursores eritróides, originados no excesso de alfa-globina não-pareada, a qual não é capaz de formar tetrâmeros viáveis, produzindo corpúsculos de inclusão que são responsáveis pela destruição intramedular extensa de precursores eritróides, sendo os causadores da eritropoiese ineficaz que caracterizam as β talassemias. A anemia da β talassemia é complexa e resultante da combinação entre eritropoiese ineficaz, hemólise e redução da síntese de hemoglobina. A β talassemia clássica é herdada como uma herança mendeliana haplo-insuficiente recessiva. A mais severa é a β o talassemia, que é caracterizada pela completa ausência de Hb A (α β ), resultando da herança de dois alelos β o. Esta alteração é responsável pelos pacientes com talassemia major que apresentam anemia profunda aos 6 meses de idade e que devem ser submetidos a transfusões regulares de hemácias para sua sobrevivência. Indivíduos que tenham herdado um único alelo β talassêmico (β o ou β + ) possuem o chamado traço talassêmico. Geralmente, são assintomáticos, manifestando uma anemia leve hipocrômica microcítica, elevados níveis de Hb A (α & ) e níveis variáveis de Hb F (α γ ). A herança de dois alelos de β talassemia nem sempre leva a quadros de talassemia major. Muitos pacientes com esses dois alelos têm uma doença mais leve, variando desde uma dependência menos constante de transfusão

2 até quadros que se confundem com indivíduos com traço talassêmico. Esses indivíduos são chamados de talassêmicos intermédios. Os indivíduos heterozigotos também são heterogêneos. Em alguns casos, o alelo da talassemia β é tão inexpressivo que é considerado fenotipicamente silencioso. Em outros, o estado heterozigoto pode se manifestar de forma tão severa quanto em um paciente com talassemia major. QUADRO CLÍNICO E DIAGNÓSTICO Ao nascimento, pacientes com β talassemia major apresentam-se clinicamente normais, uma vez que a produção da cadeia beta da globina não é essencial durante a vida fetal e o período perinatal. Os sintomas começam a aparecer após os 6 meses de vida, durante o declínio da hemoglobina fetal, com anemia crônica, hemólise e eritropoiese ineficaz. Dessa forma, principalmente em pacientes não tratados, já se observam anormalidades ósseas, hepato-esplenomegalia, palidez, irritabilidade, icterícia e alterações do crescimento. Mesmo hoje, em países onde não se dispõem de condições diagnósticas e terapêuticas adequadas, as crianças ainda podem morrer em consequência de anemia severa, insuficiência cardíaca, caquexia e suscetibilidade à infecção. É necessário atentar-se e ajudar essas comunidades. Do ponto de vista laboratorial, microcitose e formas bizarras de hemácias são achados característicos. O nível de hemoglobina pode ser extremamente baixo e muitas crianças são diagnosticadas com 4 g/dl de hemoglobina por exemplo. Na morfologia, observam-se, além da microcitose, hipocromia, poiquilocitose, hemácias em alvo e corpúsculos de inclusão, representando precipitados de alfa-globina (corpúsculos de Heinz). Há leucocitose, mas os reticulócitos são baixos em função da eritropoiese ineficaz. Eritroblastos são observados no sangue periférico. As plaquetas estão geralmente em numero normal. Quando há esplenomegalia, podem-se observar leuco e plaquetopenia leves. Os níveis de ferro e a saturação da transferrina são altos. Sinais de hemólise, como aumento da bilirrubina indireta, da desidrogenase lática (DHL) e baixos níveis de haptoglobina, são encontrados frequentemente. Normalmente, ácido fólico e vitamina B12 estão em níveis adequados. No entanto, com o passar do tempo, há deficiência de folato. Os níveis de zinco, vitamina C e vitamina E encontram-se diminuídos. Na medula óssea, observam-se hiperplasia eritróide e inclusões de alfaglobina. Hematopoiese extramedular também pode ser observada. Além das alterações ósseas, hepato e esplenomegalia características, é frequente a colecistopatia calculosa em função da hemólise. Alterações

3 endócrinas, como hipotireoidismo, diabetes, hipogonadismo e alterações do crescimento são comuns em função da hemossiderose. A principal causa de óbito e complicações sérias nesses pacientes é de origem cardíaca com insuficiência cardíaca ou arritmias provocadas pelo acúmulo de ferro. Alguns pacientes apresentam alterações pulmonares; a hipertensão pulmonar é descrita em alguns pacientes adultos. Apesar das infrequentes transfusões, pacientes com talassemia intermédia possuem aumento da absorção de ferro e também podem apresentar complicações devido à hemossiderose, devendo ser acompanhados nesse sentido. A identificação da sobrecarga de ferro pode ser feita pela dosagem da ferritina, Squid (para fígado), biópsia hepática, mas, principalmente, por meio da ressonância magnética (RM) T2* ou R2*. TRATAMENTO O tratamento dos pacientes com talassemia major é realizado com esquemas de hipertransfusão, mantendo-se os níveis de Hb acima de 10 g/dl, associada à quelação adequada de ferro. Dispõe-se de três quelantes liberados para uso: desferroxamina de uso parenteral (SC ou EV), preferencialmente ministrada via subcutânea (VS) na dose de 20 a 40 mg/kg de peso, com bombas de infusão em 8 a 24 horas, dependendo da gravidade de cada caso. Admitem-se doses de até 50 a 60 mg/kg em pacientes muito graves; deferiprona, quelante oral, com uma molécula menor e mais lipofílica. É utilizada na dose de 75 a 100 mg/kg/dia, dividida em três doses. Demonstra-se um efeito especialmente eficaz na prevenção e no tratamento de pacientes com alterações cardíacas provocadas pelo acúmulo de ferro; deferasirox, também oral, na dose de 20 a 40 mg/kg/dia em uma única tomada. A escolha do melhor quelante para cada paciente deve se basear na aderência ao tratamento, no quadro clínico e em possíveis complicações causadas por cada uma dessas drogas.

4 Estudos combinando desferroxamina e deferiprona já existem, mostrando particular eficácia. O uso concomitante de deferasirox e deferiprona não foi estudado até o momento. O transplante de medula óssea (TMO) pode ser utilizado em pacientes selecionados, geralmente até os 17 anos de idade, dependendo da análise dos seguintes fatores de risco: aderência à quelação; fibrose hepática; hepatomegalia. Definem-se assim pacientes com risco baixo: nenhum dos fatores de risco, risco moderado, com um fator de risco e alto risco, com, no mínimo, dois fatores de risco. O esquema de condicionamento mais utilizado é bussulfano (BU) 14 mg/kg e ciclofosfamida 120, 160 ou 200 mg/kg. Os resultados com doadores ou cordão aparentado são muito bons. Devem-se evitar transplantes de cordão não-aparentados. A mortalidade dos pacientes talassêmicos vem diminuindo com o passar dos anos. Os principais fatores relacionados a esse fato são: aderência à quelação de ferro com sistemas de infusão mais amigáveis; advento de quelantes orais (exemplo: deferiprona); RM com T2*; registros de pacientes e referência destes aos centros de excelência. São fatores de proteção o sexo feminino; o uso de terapia combinada (desferroxamina+ deferiprona) e ter nascido após ALFA-TALASSEMIA É definida como uma baixa produção das cadeias-alfa da globina, levando a um aumento das cadeias-gama no feto e no recém nascido e das cadeias-beta em crianças e adultos. Existem quatro síndromes na alfa-talassemia: a perda de 1 dos 4 genes da alfa-globina (alfa-talassemia mínima); a perda de 2 dos 4 genes da alfa-globina (alfa-talassemia minor); disfunção de 3 dos 4 genes da alfa-globina (doença da Hb H) disfunção de todos os genes da alfa-globina (hidropsia fetal com Hb Bart) ALFA TALASSEMIA MÍNIMA

5 É completamente assintomática. Pode apresentar uma leve hipocromia e microcitose na análise microscópica. VCM geralmente é normal; no entanto, se pacientes com alfa-talassemia mínima são analisados em conjunto, mostram uma tendência de menores valores de VCM se comparados com indivíduos normais. A única importância desses indivíduos está no fato de poderem gerar filhos com doença da hemoglobina H quando o parceiro é portador de alfatalassemia minor. ALFA-TALASSEMIA MINOR Do ponto de vista clínico e laboratorial, lembram portadores de β talassemia minor com hipocromia e microcitose (VCM < 80 fl). Leves elevações de Hb F podem ser observadas. A eletroforese de Hb é absolutamente normal. DOENÇA DA HB H Manifesta-se como uma anemia hemolítica crônica, com corpúsculos de inclusão nos glóbulos vermelhos circulantes. O hemograma mostra hipocromia e microcitose; os corpúsculos de inclusão podem ser detectados por colorações específicas. Apesar de a Hb H e a Hb Barts poderem ser detectadas por técnicas de eletroforese e cromatografia, a genotipagem baseada no estudo do ácido desoxirribonucléico (DNA) é fundamental para um diagnóstico preciso e antenatal, bem como para o aconselhamento genético. Do ponto de vista clínico, caracteriza-se como anemia hemolítica crônica, com hepatoesplenomegalia, aumento de DHL, hiperbilirrubinemia indireta e haptoglobina baixa. As alterações esqueléticas, metabólicas e de desenvolvimento costumam ser menos marcantes que as descritas em β talassemia major, ou mesmo na intermédia. A maioria dos pacientes não necessita de transfusões na primeira década da vida. HIDROPSIA FETAL E HB DE BART Normalmente, essa situação é fatal no útero. Raros casos são descritos de pessoas que sobreviveram com transfusões intra-útero, exsanguíneo transfusão e, posteriormente, esquemas de hipertransfusão, quelação ou TMO. BIBLIOGRAFIA 1. Cunninghan MJ, Macklin EA, Neufeld EJ, Cohen AR. Complications of beta thalassemia major in North America. Blood 2. Gorget BG. Thalassemia syndromes. In: Hoffman R, Bens Jr. EJ, Shattil Sj et al. (eds.). Hematology: basic principles and practice..ed. Nova York: Churchill Livingstone, 2000; p Olivieri NF. The beta thalassemias. N Engl J Med

6 4. Round D, Rachmilewitz E. Beta thalassemia. N Engl J Med 2005;