TMO em Anemia Falciforme O cenário brasileiro

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1 TMO em Anemia Falciforme O cenário brasileiro Belinda Pinto Simões Faculdade de Medicina Ribeirão Preto Universidade de São Paulo

2 TMO em Anemia Falciforme O objetivo do TMO na anemia falciforme: Eliminar a eritropoese falciforme Eliminar ou diminuir os efeitos deletérios causados pela presença da HbS Substituir terapia gênica

3 Mortalidade por Anemia Falciforme Na era pré Hidroxiurea Sobrevida encurtada em relação a negros outros nos EUA em 25 a 30 anos (Platt NEJM 1994)

4 Mortalidade por Anemia falciforme Na era da Hidroxiurea N= 2135 pacientes com AF 2% brancos Idade até 9 anos: 36% Idade entre 10 e 39 anos: 53% Idade entre 40 e 60 anos: 10% Idade > 60 anos 1% Shankar SM, 2005 Am J Hematology

5 Mortalidade por Anemia falciforme Idade Frequencia Taxa Internação Óbitos por hab An Falciforme Negros sem AF Até 9 anos 36% a 39 anos 53% a 60 anos 10% > 60 anos 1% (11%**) * Taxa internações / 1000 habitantes Shankar SM, 2005 Am J Hematology

6 Causas de Óbito Crianças AF AVC Sepsis Pulmao outros acidente Falencia MO Adultos AF AVC Sepsis Pulmao outros Coracao acidentes desconhecida Shankar SM, 2005 Am J Hematology

7 Internações na era da HU Lanzkron S, 2006 Am J Hematology

8 TMO em Anemia Falciforme Existe experiência brasileira?? Qual o cenário Brasileiro? É permitido pelo ministério da saúde transplantar pacientes com talassemia maior mas não é permitido transplantar pacientes com anemia falciforme

9 TMO em Anemia Falciforme Experiência Brasileira N = 7 Mediana Idade: 12 anos (3 a 38) Indicações: Síndrome Torácica aguda Priapismo recorrente AVC s prévios Aloimunização grave Doença de Hodgkin

10 TMO em Anemia Falciforme Experiência Brasileira Paciente Condicionamento Fonte Complicações Atualmente Masc, 12 anos Bu14/Cy200 / ATG MO D+852, QC Fem, 32 anos* Bu8/Flu/Cy120 SP GVHD agudo D+43 óbito por GVHD Fem, 16 anos Bu14/Cy200 MO GVHD cronico D+1565, QC, bem! Masc, 38 anos FluCy ATG MO D+900, QM, bem! Fem, 14 anos FluCy ATG MO D+200, perdeu enxerto Fem, 20 anos Bu8/ Fludara/ ATG MO D+2245, autológa Masc, 7 anos Bu14/Cy200 ATG MO D+3004, QM, bem! * Paciente tinha doença de Hodgkin

11 TMO em anemia falciforme Critérios de Inclusão: Menor de 16 anos e doador HLA id Ter doença falciforme SS, S β 0 talassemia ou SC Ter tido um dos seguintes eventos: AVC ou manifestação neurológica com duração superior a 24 hs Síndrome torácica aguda Episódios recorrentes graves de crises dolorosas Função neuropsicologica anormal ou RNM anormal Estadio I ou II de pneumopatia pulmonar falciforme Glomerulopatia falciforme (proteinuria moderada a maciça e TFG entre 30% e 50%) Retinopatia proliferativa bilateral Ostonecrose de mais de um local Aloimunização devido a transfusão cronica

12 TMO em Anemia Falciforme Critérios de exclusão Idade superior a 15 anos Um ou mais dos fatores abaixo Karnofsky score < 70 Hepatite aguda ou evidencia de fibrose portal moderada a grave ou cirrose demonstrado por biópsia hepática Grave disfunção renal (taxa de filtração glomerular <30%) Grave disfunção cerebral (outras que não hemiplegia isolada) Estadio III ou IV doença pulmonar falciforme HIV positivo Pacientes com histórico prévio de não aderencia a tratamento medicamentoso

13 Problemas para o TMO. Pacientes politransfundidos Sensibilizados Ag HLA Pacientes com co-morbidades AVC Disfunção Pulmonar Sobrecarga de ferro Complicações hepáticas Efeitos tardios do TMO Esterilidade Crescimento (com DECH)

14 TMO em Anemia Falciforme Resultados TMO Alterações neurológicas Na maioria dos casos alterações se estabilizam Cuidados especiais durante TMO para pacientes com alterações prévias Nível Hb Nível de plaquetas Anticonvulsivantes Alterações Pulmonares Na maioria dos casos alterações se estabilizam

15 TMO em anemia Falciforme Crescimento e desenvolvimento Shankar SM, 2005 Am J Hematology

16 TMO em Anemia Falciforme Complicações do TMO Doença Enxerto versus hospedeiro 25% DECH aguda 12% DECH cronica Recuperação autóloga 5 a 10% em regime mieloablativo Esterilidade Ocorreu em todas as meninas Puberdade normal em meninos, mas Níveis LH, FSH e testosterona inferiores Crescimento e desenvolvimento Melhorou exceto crianças que receberam corticoide para DECH Recuperação da função esplenica nos transplantados mais jovens Mortalidade relacionada ao TMO Em torno de 10%

17 TMO em Anemia Falciforme Como prever um curso mais grave da doença? **doppler transcraniano anormal Miller et al. NEJM 2000

18 TMO em Anemia Falciforme Hipertensão Pulmonar Nível de Desidrogenase Lática Disfunção Cardíaca (JACC 2007)

19 TMO em anemia falciforme Regimes de condicionamento Experiência com AF deriva basicamente da experiência com talassemia MO hipercelular e hiperproliferativa Pacientes politransfundidos, sensibilizados Mieloablativo e imunossupressor Bussulfan e Ciclofosfamida Bussulfan mg/kg Ciclofosfamida 200 mg/kg Pacientes com comorbidades Pulmonar Renal SNC Regimes menos tóxicos Flu /Mel / ATG Flu / Cy / ATG

20 TMO em anemia falciforme Condicionamento Toxicidade Mínima Condicionamento de Toxicidade Reduzida Condicionamento Mieloablativo Regime Fludara TBI FluCy FluMel FluBu BuCy CyTBI No. Pacient Idade 11 (3 a 30) 22 (5 a 56) 0,9 a 22 Fonte CT Medula Óssea Medula Óssea Medula Óssea Quim. Misto Sim, transitório Sim Sim 11% Rejeição Enxerto (8%) Óbitos nenhum 2 20 (10%) SLE 1 (9%) 7 (58%) 166 (83%) Walters MC Educational Book ASH 2005

21 TMO em anemia falciforme Condicionamento Toxicidade Mínima Condicionamento de Toxicidade Reduzida Condicionamento Mieloablativo Regime Fludara TBI FluCy FluMel FluBu BuCy CyTBI No. Pacient Idade 11 (3 a 30) 22 (5 a 56) 0,9 a 22 Fonte CT Medula Óssea Medula Óssea Medula Óssea Quim. Misto Sim, transitório Sim Sim 11% Rejeição Enxerto (8%) Óbitos nenhum 2 20 (10%) SLE 1 (9%) 7 (58%) 166 (83%) Walters MC Educational Book ASH 2005

22 TMO em Anemia Falciforme Uma decisão compartilhada N= 30 familias Sem tratamento Hidroxiurea Transfusão cronica TMO Hankins J, Pediatr Blood Cancer 2007

23 TMO em Anemia Falciforme Aceitação do TMO alogenico Pacientes Adultos* Mortalidade Familiares 0% 22% 62% 30% 5% 15% 50% 22% 37% 12% * 80% considera GVHD inaceitável * 50% aceitaria esterilidade

24 TMO em Anemia Falciforme N= 50 Grupo I 36 pacientes AVC, STA, CVO Idade med 8,6 anos (1,7 a 23 a) Grupo II 14 pacientes Pacientes que retornariam para seu pais de origem sem condições de tratamento adequado Idade med 2 anos (0,9 a 15 anos) Falha enxertia ou rejeição 25% grupo I 7% grupo II Grupo I 2 óbitos Grupo II Nenhum óbito 88% 80% 76% 100% 93% Vermylen C, 1998 BMT

25 Somos todos iguais uns mais iguais do que os outros

26 Somos todos iguais uns mais iguais do que os outros 1 em cada 400 negros 1 em cada latinos Smith LA, Pediatrics 2005

27 Somos todos iguais uns mais iguais do que os outros Apesar de ser pouco confortável reconhecermos, é preciso considerar a possibilidade de que, consciente ou inconscientemente, o fator racial afeta a disponibilidade de recursos para pacientes com anemia falciforme. Smith LA, Pediatrics 2005

28 Tratamento pacientes com Anemia Falciforme Opções terapêuticas Hidroxiurea Regimes de hipertransfusão Transplante de Medula Óssea

29 TMO em Anemia Falciforme Indicação mais precoce Paciente submetido a dano insidioso por duas décadas em diversos órgãos Transfusões e consequente sobrecarga de ferro Mediana Idade ao óbito (Platt NEJM) 18% algum tipo de dano cronico órgão alvo 33% durante quadro agudo de crise vasoclusiva Definir fatores de risco em nossa população Buscar regimes de intensidade reduzida em termos de toxicidade

30 TMO em Anemia Falciforme Nunca conheci uma vida sem dor, já que eu nasci com anemia falciforme! Depois do transplante eu nasci de novo! Paciente masc 38 anos com úlceras de membros inferiores crônicas e priapismo recorrente. As úlceras cicatrizaram e nunca mais teve priapismo após o TMO.

31

32 TMO em Anemia Falciforme Fisiopatologia Vaso-oclusão e isquemia tissular Polimerização da HbS Interações entre hemácias, endotélio, plaquetas, leucócitos e fatores plasmáticos Aumento da HbF reduz a polimerização intra-celular da HbS Tratamento Mecanismos para aumentar HbF Hidroxiurea Terapia para a substituição HbS Terapia gênica Transplante alogênico de medula óssea

33 TMO em Anemia Falciforme Grupo N Critérios Inclusão Sobrevida Global/ MRT Referencia EUA 20 AVC, STA, crises dolorosas recorrentes Walters 1996 Frances 25 Bernaudin 1997 Belga 50 AVC, STA, crises dolorosas recorrentes Vermylen 1998

34 N=22 TMO em anemia falciforme Idade med 10,4 (3 a 13) Critérios de inclusão Idade < 16 anos Indicações 12 AVC 5 STA 5 CVO Resultados Mediana seguimento 24 meses 20 vivos (1 AVC, 1 GVHD) Quimerismo > 90% em 15 casos 4 casos (66,10,10 e 20) 3 casos não realizado Rejeição enxerto 4 casos Walters M, 1996 NEJM

35 TMO em anemia falciforme N = 50 (48 SS) Idade med 9,9 (3,3 a 15,9) Indicações AVC STA CVO Evolução 3 óbitos 1 AVC 2 GVHD Quimerismo 5 casos rejeição e recaída Walters M, 2000 Blood

36 Toxicidade Alo TMO Shankar SM, 2005 Am J Hematology

37 Racional TMO em Anemia Falciforme Sobrevida encurtada em relação a negros outros nos EUA em 25 a 30 anos (Platt NEJM 1994)

38 TMO em anemia falciforme N=67 Idade 10 (2 27) 67% > 10 transfusões 42% AVC prévio 35% STA prévio 36% > tres CVA ultimos 12 meses Indicação AVC Crises Vaso-oclusivas Avaliação pós- TMO DECH aguda 10% DECH cronica Óbitos 3 casos 1 AVC 5 meses ós TMO 1 falencia múltiplos órgãos 1 ano pós 1 causa desconhecida 8 anos pós Panepinto JA, Br Journal Haematology 2007

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