Profa. Dra. Claudia Regina Bonini Domingos Laboratório de Hemoglobinas e Genética das Doenças Hematológicas Departamento de Biologia Instituto de

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1 Hemoglobinopatias e Talassemias Profa. Dra. Claudia Regina Bonini Domingos Laboratório de Hemoglobinas e Genética das Doenças Hematológicas Departamento de Biologia Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas - São José do Rio Preto

2 Proteína Globular HEMOGLOBINA Formada por Globina e Grupo Heme GLOBINA 4 Cadeias Polipeptídicas 2 tipo alfa 2 tipo beta Hemoglobina Eritrócitos Eritrócitos contém milhões de moléculas hemoglobinas Oxigênio se liga ao grupo heme da molécula de hemoglobina

3 A molécula Garantir a capacidade antioxidante do sangue e oxigenação tecidual Funções Transporte de gases Equilibrio ácido-base Detoxificação de EROs Transporte de Oxido Nítrico Comparative Biochemistry and Physiology, 146 (2007) 22-52

4 Cariótipo Humano (2n=46) Genes da globina Cadeias beta 11p Cadeias alfa 16p

5 Estrutura dos genes globina

6

7 Ontogenia das hemoglobinas

8

9 Importância do conhecimento das hemoglobinopatias Genética Bioquímica Morbidade Mortalidade Biologia Molecular População Brasileira Processo de formação miscigenação diferenças regionais

10 Hemoglobinopatias no Mundo a doentes com Hbpatias no mundo/ ano 80% - países em desenvolvimento Brasil a Hb S e Talassemia Beta são as mais frequentes Problema de saúde pública

11 População Brasileira Estado São Paulo Brancos Negros indios asiáticos 26% 13% 32% Portugal Itália Espanha Outros 29% * Estudos de marcadores genéticos

12 Fenótipo das Hemoglobinopatias Combinação Dos genes herdados Dos polimorfismos

13 Fenótipo das Hemoglobinopatias Combinação Dos genes herdados Dos polimorfismos É a coexistência de alelos múltiplos em um locus.

14 Fenótipo das Hemoglobinopatias Combinação Dos genes herdados Dos polimorfismos É a coexistência de alelos múltiplos em um locus. Da interação entre os genes Da interação com fatores ambientais

15 Diversidade genética da população Brasileira Combinação de hemoglobinas anormais Genótipos associados Fenótipos variados Alfa Beta Alfa/Beta PHHF Delta/Beta Interação com Variantes

16 Variantes de cadeia beta: S, C, D Los Angeles, Korle-Bu, J Rovigo, J Baltimore, I, M Boston, N Baltimore, Köln, Niterói, Kansas Variantes de cadeia alfa: J Oxford, G Philadelphia, Hasharon, Stanleyville II, J Norfolk, Variantes de cadeia delta: B2 Variantes de cadeia Gama: F Texas Outros: Lepore, Constant Spring

17 VARIANTES DE HEMOGLOBINAS Hb S e C MUTAÇÃO ALTERAÇÃO ESTRUTURAL Troca de um aminoácido na posição 6 da Globina Beta Ac. glutamico valina = Hb S lisina = Hb C Mutações que envolvem a cadeia beta efeitos após o 6 º mês de vida

18 DOENÇAS FALCIFORMES Alterações morfológicas decorrentes da Polimerização da Hb S

19

20 Dor Vaso oclusão Hipertensão pulmonar Infecções Acidentes vasculares Úlceras Alterações ósseas

21 Doença Falciforme Tratamento Transfusões Quelantes de ferro Analgésicos dor Inicio? Vacinas Antibiótico terapia preventiva

22 Junho de 2001 Programa Nacional de Todos os estados do Brasil Triagem Neonatal 85% de cobertura de recém-nascidos em média Para Hb S 1 em cada em cada 500 heterozigotos 1 em cada 25

23 Ministério da Saúde Coordenação da Política Nacional de Sangue e Hemoderivados CPNSH/DAE/SAS POLÍTICA NACIONAL DE ATENÇÃO INTEGRAL ÀS PESSOAS COM DOENÇA FALCIFORME E OUTRAS HEMOGLOBINOPATIAS

24 MORTALIDADE EM DOENÇA FALCIFORME NO BRASIL MORTALIDADE SEM CUIDADOS DE SAÚDE COM CUIDADOS DE SAÚDE Crianças até 5 anos de idade 80,0% 1,8% (vida média 8 anos) (vida média 45 anos) Gestantes Durante o parto 50,0% 2,0% Fonte: CPNSH / MS,

25

26 Mutações Dominantes e Recessivas Recessivo Dominante Genótipo Fenótipo

27 Brasil 637 pacientes cadastrados 44% Beta talassemia maior 29% S/Beta talassemia 31% - 19 a 30 anos Aproximadamente 30% acima de 40 anos 61% sudeste 24% nordeste Fluxo migratório Colonos Italianos

28 Tratamento Uma unidade de sangue 200mg de ferro Transfusão a cada 30 dias sobrecarga tecidual cardiopatia, hepatopatia, endocrinopatias, etc... Ferro em excesso monitoramento (Ferritina???) EROs dano celular R.M. melhor avaliação

29 Desferoxamina Custo US$ 1,700.00

30 QuelanteOral Para anemia falciforme e talassemias Testes laboratoriais favoráveis Disponível pelo SUS análise na ANVISA Facilidade de uso Drogas: Deferiprona agranulocitose e neutropenia; fibrose; artropatia; dor abdominal; nauseas; vômitos Deferasirox Diarreia; Rash cutâneo; problemas hepáticos; opacidade da córnea; problemas auditivos

31

32 A Cura Transplante da medula óssea. A medula óssea de uma pessoa com talassemia não é capaz de produzir uma quantidade de glóbulos vermelhos normais. Se a medula óssea que funciona mal for substituída por medula óssea normal, o problema estará resolvido. É necessário ter um doador compatível

33

34 Referências LEWIS, B. Genes VII. 7 a ed. Porto Alegre, Artmed Editora, Capítulo 4. NUSSBAUM, RL; MCINNES, RR & WILLARD, HF. NUSSBAUM, RL; MCINNES, RR & WILLARD, HF. Thompson e Thompson -GenéticaMédica. 7ª ed. Elsevier, Capítulo 11.

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