Genética III: Genética Humana

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1 Genética III: Genética Humana 1. Genética Humana As árvores genealógicas são usadas para mostrar a herança de doenças genéticas humanas. Uma árvore genealógica na qual é possível rastrear o padrão de herança de traço genético. Modos de herança de doenças genéticas 1) Herança ligada ao sexo (ligada ao x) (traço recessivo ligado ao X) a) Árvore genealógica: Todos os indivíduos do sexo feminino são fenotipicamente normais (mas metade são portadores) Metades dos filhos são normais, metade são daltônicos Todos têm progênie normal (filhos e filhas) + = alelo normal portado em um cromossomo X m = alelo mutante portado em cromossomo X Y = cromossomo Y (não porta nenhum alelo) Em traços ligados ao X com fenótipo recessivo, as mulheres são portadoras. As mulheres portadoras possuem o alelo mutante, mas não exibem o traço. b) Características de um traço herdado ligado ao X: 1) Afeta predominantemente os homens eles precisam de apenas uma cópia do alelo mutante para exibir o traço. (o traço é raro nas mulheres elas precisam ser m/m para exibi-lo ocorre se o homem afetado se casar com a mulher portadora). 2) Homens afetados (m/y) não transmitem o traço aos filhos do sexo masculino (não transmitem o alelo mutante). 3) O traço pula gerações as mulheres são portadoras não afetadas, carrega o alelo mutante, mas não exibe o traço, portanto eles parecem fenotipicamente normais. 4) As mulheres portadoras podem transmitir o traço (alelo mutante) para ½ dos filhos e ½ das filhas.

2 5) As mulheres afetadas transmitem o alelo mutante para todos os filhos e filhas (as filhas se tornam portadoras) Por que os homens são predominantemente afetados por traços ligados ao sexo? - É preciso apenas uma cópia mutante de um gene para exibir o traço Homens: m X m homens afetados com ausência de uma boa cópia de genes Y Mulheres: m X m mulheres portadoras ainda têm uma cópia boa do gene + X + Exemplos: daltonismo para verde e vermelho, hemofilia Os genes que são afetados nessas doenças são portados em cromossomos X. 2) Herança Autossômica Dominante Autossomos (cromossomos não sexuais) Os seres humanos possuem 22 pares de autossomos e um par de cromossomos sexuais a) Árvore genealógica de um traço autossômico dominante b) Características de um Traço Autossômico Dominante (Como Doença de Huntington) 1) Os heterozigotos são afetados apenas uma cópia de alelo é necessária para ser afetado com traço 2) O traço está presente em todas as gerações (ele não pula uma) 3) Afeta homens e mulheres igualmente 4) Indivíduos m/+ afetados transmitem traço de até 50% progênie. Se o afetado for m/m, TODOS os filhos, meninos e meninas, recebem o traço. 5) Os indivíduos não afetados nunca transmitem o traço. Doença de Huntington degeneração cerebral ocorre em indivíduos entre 40 e 50 anos de idade. A doença de Huntington é um mal que mostra penetrância completa o que significa que, se você possuir o alelo mutante, sempre terá o fenótipo da doença.

3 Entretanto, para a maior parte das doenças, se você for m/+, terá uma certa probabilidade de ter a doença. Isso se deve a uma penetrância incompleta ter o alelo mutante não significa que você sempre terá o fenótipo da doença. Os heterozigotos (m/+) mostram traço com probabilidade p < 100% Exemplos de doenças que mostram penetrância incompleta: Câncer de cólon: ~80% dos indivíduos com genótipo m/+ desenvolverão câncer Diabetes do tipo I (diabetes com início na juventude): exibe penetrância de ~30% Câncer de mama: ~85% dos indivíduos com alelo mutante desenvolvem câncer de mama. Dois genes implicados: BRCA1, BRCA2. Genes encontrados no cromossomo #17 Ele é herdado de modo dominante autossômico. Use a ligação com os outros genes para rastrear e encontrar esses genes mutantes. Exemplo: Árvore genealógica mostrando a herança de um gene mutante (m) o alelo mutante A é transmitido com o alelo mutante m o alelo mutante B é transmitido com o alelo selvagem m Como o fenótipo de um alelo mutante A é sempre visto com o fenótipo de alelo mutante do gene da doença (m), podemos dizer que A está sempre ligado a m, estando, portanto, próximo a ele no cromossomo. Do mesmo modo, B deve estar ligado com o alelo selvagem. Se A for visto com o fenótipo do tipo selvagem ou B for visto com o fenótipo mutante (doença), podemos assumir que ocorreu a recombinação. 3) Herança Autossômica Recessiva a) árvore genealógica:

4 b) Características de um traço recessivo autossômico: 1) Não está presente em todas as gerações, em uma árvore genealógica grande podem ser apenas uma ou duas pessoas afetadas 2) Os pais normalmente não são afetados ¼ da progênie é afetada 3) A prole dos afetados normalmente não é afetada (normalmente não é transmitida para a geração seguinte) 4) Afeta homens e mulheres igualmente Esse tipo de herança foi estudado por Archibald Garrod (médico inglês que viveu na época de 1900) Garrod estudou pacientes com a doença alcaptonúria - o fenótipo da alcaptonúria é que a urina da pessoa fica negra ao ser exposta ao ar - estudou pacientes com alcaptonúria e descobriu que 8/17 eram filhos de casamentos entre primos de 1º grau - isso levou Garrod a acreditar que a alcaptonúria era uma doença genética

5 - A endogamia aumenta as chances de que o alelo de uma doença (m), que é raro na população, torne-se heterozigoto (m/m) - Muitas doenças raras são o resultado de endogamia. Por exemplo: os casos de albinismo se devem a casamentos entre primos de 1º grau. Garrod pesquisou por que a urina dos alcaptonúricos ficava negra ao ser exposta ao ar. - ele descobriu que os pacientes com alcaptonúria excretavam grandes quantidades de ácido homogentísico (HGA), que fica negro ao ser exposto ao ar. - ele considerou a hipótese de que o HGA fosse produzido a partir da quebra de proteínas, especialmente os aminoácidos fenilalanina e tirosina - O HGA se oxida (ao ser exposto ao ar) e vira uma substância negra Garrod testou sua hipótese ao alimentar os pacientes: 1) Dieta alta em proteína resultado: quantidades aumentadas de HGA na urina 2) Fenilalanina resultado: aumento do HGA na urina 3) Tirosina resultado: aumento do HGA na urina 4) HGA resultado: aumento quantitativo do HGA na urina. Garrod propôs que deveria haver caminhos nos seres humanos que envolviam a quebra de aminoácidos, e também sugeriu que a alcaptonúria (doença genética) se devia a um bloqueio na quebra do HGA. Proteínas Fenilalanina Tirosina HGA XX Produto Z Garrod sugeriu a hipótese de que a doença se devia a um defeito bioquímico. O HGA se acumula em decorrência da ausência da enzima para quebrar o HGA nos pacientes com alcaptonúria. Hipótese: Doença Genética em decorrência de Defeito Bioquímico. Garrod se deu conta de que os genes poderiam codificar enzimas, que criam reações bioquímicas. Ele chamou doenças como a alcaptonúria de erros inatos de metabolismo. O trabalho de Garrod levou ao trabalho de Beadle e Tatum que, em 1942, desenvolveram a noção de que um gene corresponde a uma enzima.

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