Hemoglobinopatias Interpretação do teste de triagem neonatal

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1 172 REVISÕES E ENSAIOS Hemoglobinopatias Interpretação do teste de triagem neonatal Haemoglobinopathies Interpretation of neonatal screening test Hemoglobinopatías Interpretación de la prueba de tamizaje neonatal Marlene Pereira Garanito 1 Unidade de Hematologia do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da FMUSP (ICr-HCFMUSP) e do Ambulatório de Especialidades Interlagos (AEI / ACSC) 1 Especialização em Hematologia Pediátrica. Médica Pediatra Hematologista do ICr-HCFMUSP e do AEI / ACSC. Resumo Objetivo: divulgar as hemoglobinas anormais detectadas pelo teste de triagem neonatal ( teste do pezinho ) e auxiliar os profissionais da saúde na interpretação destes resultados. Conclusão : as hemoglobinopatias representam um problema de saúde pública no nosso país. Desta forma, a divulgação destas doenças entre os profissionais da saúde pública e nos serviços de puericultura é fundamental. O diagnóstico e o tratamento precoces contribuem com a melhora da sobrevida e da qualidade de vida dos pacientes e, neste contexto, o aconselhamento genético é fundamental e de responsabilidade médica. Descritores: Hemoglobinopatias. Triagem neonatal. Abstract Objective: To present the abnormal hemoglobins detected by neonatal spot-test, and to give support to health provider professionals in results interpretations. Conclusions: hemoglobinopathies have been a major challenge to public health policies in this country. Hence, professionals working in pediatric primary care should attain knowledge about this important issue. Better life quality and survival rates improvement have been influenced by early diagnosis and treatments, in addition to genetic counseling, an important task that should be delegated to doctors. Keywords: Hemoglobinopathies. Neonatal screening. Resumen Objetivo: difundir la hemoglobina anormal encontrado por prueba de tamizaje neonatal y ayudar a los profesionales de la salud en la interpretación de estos resultados. Conclusión: las hemoglobinopatías plantean un problema de salud pública en nuestro país. Por lo tanto, la propagación de estas enfermedades entre los profesionales de la salud y los servicios públicos de cuidado de los niños es esencial. El diagnóstico precoz y el tratamiento contribuido a mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes y en este contexto, el consejo genético es esencial y responsabilidad médica. Palabras clave : Hemoglobinopatías. Tamizaje neonatal. Introdução De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), mundialmente, 270 milhões de pessoas carregam genes que determinam a

2 Triagem neonatal para hemoglobinopatias presença de hemoglobinas anormais e estudos realizados em populações brasileiras revelaram a possibilidade de que existam hoje no Brasil aproximadamente 10 milhões de pessoas portadoras de hemoglobinas anormais, e que anualmente nasçam cerca de 3 mil pessoas com a forma homozigota 1,2. Desta forma, as hemoglobinopatias representam um problema de saúde pública em nosso país e como medida de prevenção e controle das hemoglobinopatias no Brasil, o Ministério da Saúde instituiu a portaria 822/01, de 6 de junho de 2001, que inclui a triagem de hemoglobinopatias no programa nacional de triagem neonatal (PNTN) 1-3. Até então, o teste de triagem neonatal, mais conhecido como teste do pezinho, limitava-se à investigação da fenilcetonúria e do hipotireoidismo congênito, que são condições clínicas importantes mas de incidência muito menor em nosso país 4. As hemoglobinopatias resultam de mutações nos genes que codificam as cadeias globínicas alfa e beta da molécula de hemoglobina e, atualmente, já foram descritas mais de 1200 mutações nos genes dessas cadeias. No entanto, as mais freqüentes e clinicamente significantes são as variantes estruturais para as hemoglobinas S e C 2. A Hemoglobina S é resultado de uma mutação no gene da globina beta, onde ocorre a substituição de ácido glutâmico (GAG) por outro aminoácido, a valina (GTG), o que resulta numa alteração na estrutura da hemoglobina. Esta hemoglobina apresenta estabilidade e solubilidade diferentes e quando está na forma desoxigenada há polimerização da sua estrutura, o que ocasiona a deformação e o enrijecimento da membrana da hemácia, denominada como falcização da hemácia 1. A hemoglobina C é resultado de uma mutação no gene da globina beta, onde ocorre a substituição de GAG por outro aminoácido, a lisina (AAG), resultando também em uma alteração na estrutura da hemoglobina. Esta hemoglobina caracteriza-se por tendência aumentada à cristalização 5,6. Os indivíduos heterozigotos para estas hemoglobinas anormais, ou seja, portadores de um único gene afetado, são chamados de Traço Falciforme (AS) e Traço C (AC) e caracterizam-se por níveis de HbS e HbC, na eletroforese de hemoglobina, inferiores a 50% 4,7. No Brasil, a prevalência média de heterozigotos AS é de 2%, valor que sobe a cerca de 6-10% entre afro-descendentes. A prevalência de heterozigotos AC também é significativa entre estes últimos, com valores entre 1-3%. Os pacientes portadores de Traço S (AS) ou Traço C (AC) não são doentes portanto, habitualmente, são assintomáticos do ponto de vista clínico e deverão ser seguidos por pediatras e clínicos, como qualquer outra pessoa 2,4,7. A falcização de hemácias é excepcional nos heterozigotos AS, só ocorrendo em situações de hipóxia e/ou acidose muito intensas 4. A importância do diagnóstico é o aconselhamento genético, pois, do casamento ao acaso desses tipos de heterozigotos, podem nascer pacientes portadores de anemias hemolíticas crônicas, muitas vezes fatais na infância 4. Os pacientes homozigotos para o gene da hemoglobina S (SS) são os portadores de Anemia Falciforme. Além disso, o gene da HbS pode combinar-se com outras anormalidades hereditárias das hemoglobinas, como a hemoglobina C, hemoglobina D, talassemia, entre outros, gerando combinações que também são sintomáticas e denominadas, respectivamente, Hemoglobinopatia SC, Hemoglobinopatia SD, S/talassemia 7. No conjunto, todas essas formas sintomáticas do gene da HbS, em homozigose ou em combinação, são conhecidas como Doenças Falciformes e caracterizam-se pela presença de HbS 50% na eletroforese de hemoglobina e, apesar das peculiaridades que as distinguem e de graus variados de gravidade, todas estas doenças têm um espectro epidemiológico e de manifestações clínicas e hematológicas superponíveis 7. As doenças falciformes (SS/ SC/ S-talassemia), caracterizadas pelo fenômeno da falcização das hemácias, são acompanhadas de fenômenos vasoclusivos, com isquemia, dor, infarto e necrose em vários órgãos 4. Estas doenças têm importância clínica, hematológica, bioquímica, genética e epidemiológica, devido à sua morbidade e alto índice de mortalidade 1. Quanto à Doença da hemoglobina C (CC), tem o seu quadro clínico centrado na hemólise crônica e é acompanhado de hepatoesplenomegalia 4. Além das hemoglobinas S e C, o teste de triagem neonatal detecta a hemoglobina Bart s, que somente está presente em pacientes portadores de alfa talassemia 4. Os indivíduos normais apresentam quatro genes codificantes para as cadeias alfa da hemoglobina. Desta forma, as diferentes 173

3 174 formas de talassemia alfa estão relacionadas à deficiência, na maioria das vezes, devido à deleção de um, dois, três ou dos quatro genes alfa. Define-se portador silencioso uma forma de talassemia praticamente assintomática, com alterações laboratoriais mínimas ou ausentes, presença de hemoglobina Bart s (2% a 5%) ao nascimento, resultante da perda de um gene alfa. O traço talassêmico corresponde à perda de dois genes alfa e caracteriza-se por anemia leve (Hb entre 11,0 e 13,0 g/dl), microcitose e presença de hemoglobina Bart s (5% a 10%) ao nascimento. A deleção de três genes alfa resulta na doença da hemoglobina H 8. Os pacientes portadores dessa forma apresentam 25% a 50% de hemoglobina Bart s ao nascimento e 5% a 30% de hemoglobina H na vida adulta e necessitam de acompanhamento com hematologista 8,9. Os quadros clínico e laboratorial são mais exuberantes e caracterizam-se por anemia (Hb entre 8,0 e 11,0 g/dl), microcitose, hipocromia, icterícia e esplenomegalia. A deleção dos quatro genes alfa é a forma mais grave das síndromes talassêmicas e cursa com hidropsia fetal 8. Estima-se que, na população brasileira, a prevalência do portador silencioso seja de 10% a 20% e a do traço alfa talassêmico de 1% a 3%, sendo que, se considerarmos os indivíduos afrodescendentes, essa freqüência pode alcançar 20% a 25%. Quanto à doença da hemoglobina H, são poucos os casos relatados em nosso país 8. Vale ressaltar que, crianças que só apresentam hemoglobina fetal, no teste de triagem neonatal, podem ser crianças normais que não apresentam ainda a hemoglobina A devido à prematuridade ou porque tem beta talassemia maior ou outra talassemia. Nestes casos, estas crianças precisam ser analisadas novamente para se esclarecer o diagnóstico 9. Com relação à Beta talassemia menor e intermédia, não são indentificadas na triagem neonatal. Habitualmente o diagnóstico ocorre aos 6 meses, através da eletroforese de hemoglobina 9. Os indivíduos portadores das Doenças Falciformes e outras hemoglobinopatias deverão ser seguidos regularmente em um serviço especializado por toda a sua vida, com avaliações clínicas periódicas e internações hospitalares em situações de risco 4. As anemias hereditárias têm grande impacto no crescimento e desenvolvimento da criança e do adolescente homozigotos e, como a população brasileira se caracteriza pela miscigenação racial, com distribuição étnica diferente nas várias regiões geográficas do país, isso torna a população brasileira única sob o ponto de vista antropológico e, conseqüentemente, os distúrbios das hemoglobinas apresentam diferenciada prevalência, variando de região para região dentro do Brasil 2. O conhecimento das hemoglobinopatias pelo pediatra é fundamental, uma vez que a doença é um problema de saúde pública no nosso país e o pediatra tem importante papel no diagnóstico ao interpretar corretamente o resultado do teste de triagem neonatal 1,9. (TABELA 1) O diagnóstico e o tratamento precoces dessas hemoglobinopatias têm proporcionado, aos profissionais que acompanham essas crianças, um melhor conhecimento sobre a doença e sua história natural, aumentando significativamente a sobrevida e a qualidade de vida dos seus portadores e diminuindo as suas seqüelas e atenuando Tabela 1. Interpretação do teste de triagem neonatal Resultado Interpretação Quadro clínico FA Normal Assintomático FAS Traço Falciforme Portador assintomático FAC Traço C Portador assintomático FS * Provável Anemia Falciforme Anemia hemolítica FC Hemoglobinopatia C Anemia hemolítica FCA Hemoglobinopatia C-beta talassemia Anemia hemolítica FSC Hemoglobinopatia SC Anemia hemolítica FA Bart s (1-5%) Portador silencioso - alfa talassemia Portador assintomático FA Bart s (5-10%) Traço Alfa talassemia Anemia leve FA Bart s (25-50%) Doença da Hemoglobina H Anemia hemolítica *Muitas crianças com resultado de triagem FS são homozigotas para Anemia Falciforme, mas outros genótipos possíveis incluem HbS + talassemia e HbS + persistência de hemoglobina fetal.

4 Triagem neonatal para hemoglobinopatias as suas complicações clínicas 2,4. Aos pais, proporciona um esclarecimento sobre a sua realidade e os cuidados a serem tomados, principalmente no primeiro ano de vida 2,3. (TABELA 2) Neste contexto, o aconselhamento genético é fundamental e de responsabilidade médica. O objetivo principal é conscientizar indivíduos e famílias sobre o problema, sem que estes sejam privados do seu direito de decisão reprodutiva 4. (FIGURAS 1 e 2) Para que isso possa ocorrer, é importante que o profissional assuma uma postura não diretiva e não coerciva, e tente esclarecer todas as dúvidas dos seus clientes, tanto aquelas referentes aos riscos de ocorrência ou de recorrência da prole, quanto aquelas que dizem respeito ao diagnóstico, tratamento disponível e à sua eficiência, complicações clínicas, grau de sofrimento físico, mental e social imposto pela doença, etc 2,4. Infelizmente, muitos pediatras e clínicos brasileiros ainda percebem o aconselhamento genético como um procedimento secundário, opcional ou de responsabilidade exclusiva do geneticista 2. No entanto, há um grande número de famílias com necessidade de aconselhamento genético especializado e, infelizmente, essa infra-estrutura ainda não existe de forma homogênea. Neste sentido, a informação e o treinamento dos profissionais que já atuam nos postos de saúde e hospitais públicos é de fundamental importância 4. Conclusão As hemoglobinopatias são alterações genéticas com alta freqüência populacional e representam um problema de saúde pública em nosso país. Neste contexto, a importância do programa de triagem neonatal é indiscutível e a correta interpretação do resultado do teste do pezinho é fundamental para o diagnóstico e a orientação inicial do paciente. O diagnóstico precoce e o tratamento adequado reduzem expressivamente a morbidade e a mortalidade. 175 Tabela 2. Orientações de acordo com o resultado do teste de triagem neonatal Diagnóstico Traço Falciforme Traço C Doença Falciforme (SS / SC / S-talassemia) Hemoglobinopatia C (CC / C-talassemia) Alfa talassemia - portador silencioso Traço de Alfa talassemia Doença da Hemoglobina H Conduta Aconselhamento genético e acompanhamento especializado. Iniciar profilaxia infecciosa * Aconselhamento genético e acompanhamento especializado Aconselhamento genético e acompanhamento especializado * O pediatra pode e deve iniciar a profilaxia, antes mesmo que o paciente inicie o acompanhamento com especialista. O antibiótico utilizado é a penicilina via oral, na dose de 125 mg, a cada doze horas, para os lactentes. O esquema vacinal deve compreender a imunização contra o pneumococo e o meningococo, além das vacinas do calendário obrigatório 3. AS / AS A S A AA AS S AS SS 25% Saudável (AA) 50% de Traço Falciforme (AS) 25% de Anemia Falciforme (SS) Figura 1. Modelo para cálculo da probabilidade genética + AA SS 100% de Traço Falciforme (AS) + 50% de Traço Falciforme (AS) AS SS 50% de Anemia Falciforme (SS) + SS SS 100% de Anemia Falciforme (SS) + 50% Saudável (AA) AS AA 50% de Traço Falciforme (AS) + 25% Saudável (AA) AS AS 50% de Traço Falciforme (AS) 25% de Anemia Falciforme (SS) Figura 2. Probabilidades genéticas.

5 176 Quanto ao aconselhamento genético, deve se caracterizar pelo caráter educacional e assistencial e representar, para quem o recebe, um fator de enriquecimento do seu processo de tomada de decisões reprodutivas conscientes. Referências Backes CE, Mallmann FG, Dassi T, Bazzo ML, Santos-Silva MC. Triagem neonatal como um problema de saúde pública. Rev Bras Hematol Hemoter 2005;27:43-7. Silva KR, Yamaguchi UM. Os benefícios da inclusão das hemoglobinopatias na triagem neonatal. Arq Ciênc Saúde Unipar 2007;11: Santos MV. Anemias hemolíticas: diagnóstico diferencial, doença falciforme e talassemias. In: Carneiro JDA. Hematologia pediátrica. 1ª ed. São Paulo: Manole; p Ramalho AS, Magna LA, Paiva-e-Silva RB. A portaria n 822/01 do Ministério da Saúde e as peculiaridades das hemoglobinopatias em saúde pública no Brasil. Cad Saúde Pública 2003;19: Zago MA. Defeitos hereditários das hemoglobinas. In: Zago MA, Falcão RP, Pasquini R, editores. Hematologia: fundamentos e prática. São Paulo: Atheneu; p Costa FF. Anemia falciforme. In: Zago MA, Falcão RP, Pasquini R, editores. Hematologia fundamentos e prática. 1ª ed. São Paulo: Atheneu; p Zago MA. Manual de diagnóstico e tratamento de doenças falciformes. 1ª ed. Brasília: ANVISA; p. 9-11: Considerações gerais. Cançado RD. Talassemias alfa. Rev Bras Hematol Hemoter 2006;28:86-7. Carvalho TM, Vargas PR, Santos HMGP. Manual de normas técnicas e rotinas operacionais do programa nacional de triagem neonatal 2ª ed. Brasília: Ministério da Saúde; p.44. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: newborn screening for sickle cell disease- -California, Illinois, and New York, MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2000;49: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Mortality among children with sickle cell disease identified by newborn screening during California, Illinois, and New York. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1998;47: Endereço para Correspondência: Marlene Pereira Garanito Rua Venâncio Aires, 315, ap. 71 Pompéia CEP São Paulo marlene.garanito@icr.usp.br Enviado para publicação: 30/07/2008 Aceito para publicação: 22/09/2009