Transplante de Medula Óssea em doenças falciformes

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1 Transplante de Medula Óssea em doenças falciformes Belinda P Simões Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo

2 Doenças Falciformes no Brasil Doença falciforme é a doença monogênica mais comum no Brasil 4 % da população brasileira é portadora do gene S. Esta frequência chega a 10% nos afrodescendentes Estima-se em torno de 3500 novos casos de doenças falciformes ao ano portadores do traço falciforme no Brasil Estima-se que tenhamos em torno de portadores de doenças falciformes no Brasil Problema de saúde pública no Brasil Dados Ministério da Saúde

3 Manifestações Clínicas Complicações Neurológicas Acidente Vascular Cerebral Isquemico Acidente Vascular Cerebral hemorrágico Aneurismas Síndrome Moyamoya Infarto cerebral silencioso Isquemia cerebral transitória Velocidade elevada no Doppler transcraniano Crises epiléticas Complicações oftalmológicas Glaucoma Retionpatia proliferative Hemorragia vítreo Descolamento de retina Complicações Cardíacas Cardiomegalia Cardiomiopatia Insuficiencia cardiaca congestive Prolapso de válvula mitral Hipertensao arterial Complicações esplenicas Infarto esplenico agudo Asplenia funcional Hiperesplenismo Sequestro esplenico aguda Complicações Pulmonares Síndrome toráciaca aguda Hipertensao pulmonary Complicações hepatobiliares Colecistite Colelitíase Sequestro hepático Colestase intrahepática Hepatite viral Complicações renais e genitourinárias Insuficiencia renal aguda Insuficiencia renal cronica Hematúria Priapismo Síndrome Nefrótica/proteinúria Pielonefrite Complicações Musculoesqueléticas/pele Necrose avascular Dactilite Ulceras de pernas Miosite/mionecrose/fasceite Osteomielite Osteopenia/osteoporose Distúrbios de crescimento/desenvolvimento Retardo crescimento Ballas et al, 2010

4 Evolução Clínica CRIANÇAS ADULTOS Retardo Crescimento Crises Aplásticas Sequestro Esplenico Autoinfartos Dactilite Crises Vasoclusivas STA STA Hemólise Crônica Imunossupressão AVC Litíase Biliar Necrose Avascular Úlceras crônicas Priapismo Desenvolvimento Sexual atrasado Cardiomiopatia Insuficiênica cardíaca Retinopatia Hipertensão Pulmonar Doença Pulmonar Sequestro Hepático Sobrecarga de ferro Insuficiência Renal Necrose Óssea

5 Hidroxiurea Grupo Controle N = 1493 pts Med Idade 7 anos Grupo tratado N = 267 Med Idade 5,5 anos Hidroxiurea vs support Lobo CL et al, BJH 2013

6 Mortalidade em Anemia Falciforme Tempo avaliado entre 1979 a 2005 N=16654 óbitos por anemia falciforme National Center for Health Statistics Taxa de óbitos 1979 Mediana de Idade Homens: 33,4 anos Mulheres: 36,9 anos Taxa de óbitos 2005 Mediana idade Homens: 38 anos Mulheres: 42 anos Lanzkron S et al Public Health Rep

7 Mortalidade em Anemia Falciforme Tempo avaliado entre 1979 a 2005 N=16654 óbitos por anemia falciforme National Center for Health Statistics Taxa de óbitos 1979 Mediana de Idade >19 anos: taxa de mortalidade havia aumentado 1% para cada Homens: 33,4 anos ano Mulheres: 36,9 anos Taxa de óbitos 2005 < 19 anos: mortalidade havia diminuido 3% para cada ano Mediana idade Homens: 38 anos Mulheres: 42 anos Lanzkron S et al Public Health Rep

8 Hemoglobinopatias no Brasil Talassemia Doença Falciforme Brasil ~700 casos casos Resultados TMO Sobrevida Global Sobrevida Livre doença Mortalidade DECH aguda e crônica 66% (class I to III)* 68% (class I to III)** 12 a 37% (class III) 4 a 31% 94% 85% 4 a 7% 10 a 22% * Class I 93% **Class II 83%

9 TMO em DF Primeiros dados N= 50 Grupo I 36 pacientes AVC, STA, CVO Idade med 8,6 anos (1,7 a 23 a) Grupo II 14 pacientes Pacientes que retornariam para seu pais de origem sem condições de tratamento adequado Idade med 2 anos (0,9 a 15 anos) Falha enxertia ou rejeição 25% grupo I 7% grupo II Grupo I 2 óbitos Grupo II nenhum óbito 88% 80% 76% 100% 93% Vermylen C, 1998 BMT

10 TMO EM DOENÇAS FALCIFORMES Primeiros dados Walters MC et al. Bone Marrow Transplantion 2010

11 TMO em Doenças Falciformes USA e Europa Dados não pubicados gentilmente cedidos pela profa. Eliane Gluckman

12 Pacientes vs Doadores EUA 8% 6% 54% 77%

13 Pacientes vs Doadores EUA 8% 6% 54% 77% Resultados com doadores não aparentados ainda inferiores

14 TMO em doenças Falciformes Brasil Até 2004 havia apenas 6 pacientes transplantados Todos crianças Apenas 4 vivos Sem ressarcimento do SUS os centros deixaram de fazer TMO para estes pacientes Nós havíamos feito 1 caso e a paciente estava ótima!

15 Quem me convenceu 2004 Masc, 38 anos Anemia Falciforme Perdeu uma irmã quando criança para a doença Hemosiderose hepática grau IV Úlceras maleolares há anos Priapismo de repetição Tinha um único Irmão HLA identico

16 Como não concordar com ele?? Eu posso estar morto amanhã por um avc ou uma outra complicação! Não consigo mais viver assim!! Não quero morrer sem tentar Onde assino??? Um ano após muitas conversas em fevereiro de 2005 quando ele já tinha 39 anos nós o transplantamos

17 Indicações de TMO em DF Brasil Órgão Idade Algum dos achados abaixo Sem limite Crises Vasoclusivas a. Duas CVO no último ano b. > 3 episódios de dor severa por ano nos dois últimos anos SNC a. Evento Neurológico (AVC ou déficit neurológico que dure > 24 horas) b. Sinais Neurológicos ou sintomas c. DTC > 200 cm/seg (2x) Lesões Órgãos a. Pneumopatia b. Hpertensão Pulmonar c. Osteonecrose em mais de uma articulação d. Retinopatia Aloimunização Hydrea > 2 anticorpos em pacientes em esquema regular transfusão Reduction < 50% of algic crisis under HU treatment or intolerance to HU

18 Indicações de TMO em DF Brasil Órgão Idade Algum dos achados abaixo Sem limite Crises Vasoclusivas a. Duas CVO no último ano b. > 3 episódios de dor severa por ano nos dois últimos anos SNC a. Evento Neurológico (AVC ou déficit neurológico que dure > 24 horas) b. Sinais Neurológicos ou sintomas c. DTC > 200 cm/seg (2x) Lesões Órgãos a. Pneumopatia b. Hpertensão Pulmonar c. Osteonecrose em mais de uma articulação d. Retinopatia Aloimunização Hydrea > 2 anticorpos em pacientes em esquema regular transfusão Reduction < 50% of algic crisis under HU treatment or intolerance to HU

19 Indicações de TMO em DF Brasil Órgão Idade Algum dos achados abaixo Sem limite Crises Vasoclusivas a. Duas CVO no último ano b. > 3 episódios de dor severa por ano nos dois últimos anos SNC a. Evento Neurológico (AVC ou déficit neurológico que dure > 24 horas) b. Sinais Neurológicos ou sintomas c. DTC > 200 cm/seg (2x) APENAS IRMÃOS HLA IDENTICOS OU CORDÃO RELACIONADO Lesões Órgãos a. Pneumopatia b. Hpertensão Pulmonar c. Osteonecrose em mais de uma articulação d. Retinopatia Aloimunização Hydrea > 2 anticorpos em pacientes em esquema regular transfusão Reduction < 50% of algic crisis under HU treatment or intolerance to HU

20 TMO para Anemia Falciforme Brasil N= 39 Med Idade 16 anos (7 39) Indicações AVC Síndromes torácicas de repetição Priapismo Doppler Transcranial alterado Ulceras refratárias Aloimunização

21 TMO para Anemia Falciforme Brasil Mediana seguimento 2 anos 30 dias a 15 anos Resultados Vivos: 33/39 Óbitos: 6 pacientes 2 DECHa (Hodgkin lymphoma) 3 AVCs 2 MoyaMoya antes do transplante 1 AVC hemorrágico prévio 1 Infecção Viral

22 TMO para Anemia Falciforme Brasil Dos 39 casos transplantados no Brasil 26 foram transplantados em RP. Center 1 3 casos 1 óbito Center 2 2 casos 1 óbito Center 3 1 caso -1 óbito Center 4 5 casos 2 óbitos Center 5 1 caso - vivo Center 6 26 casos -1 óbito

23 TMO em DF Ribeirão Preto N 26 (27 transplantes) Idade 18 (9-39) Diagnóstico Doadores Indicações Fonte CTHP 18 SS/ 8 S beta 0 Thalassemia 7/26 SICKLE CELL TRAIT 1 Thal minor AVC DTC alterado Aloimunização Úlceras pernas Priapismo recorrente Medula Óssea (Exceto 1 caso)

24 % s o b r e v id a Sobrevida Global A n o s N=26 93% sobrevida Mediana seguimento 2 anos 1 óbito

25 % s o b r e v id a Sobrevida Global N= 8 N=18 < 1 6 a n o s > 1 6 a n o s p=ns. D ia s

26 A importância do preparo Pacientes com comorbidades Pacientes politransfundidos Alosensibilizados Úlceras de perna

27 ÚLCERA ABERTA DESDE 1993 INTENSA DOR DIFICULDADE DEAMBULAÇÃO

28 A importância do preparo Transfusões de troca para redução da HbS Quelante de ferro endovenoso Cuidados intensivos com a úlcera de perna

29 Úlcera aberta desde 1993 Janeiro 2013 Outubro Outubro TMO em

30 Aloimunização em Falciforme Fem 22 anos Transfundida desde os 9 meses Com 9 anos iniciou com frequentes reações transfusionais Há 2 anos reações com todas as transfusões Hb 6,3 g/dl HbS 85% Anticorpos anti-e, anti-e and anti-c Fem 29 anos Transfusões irregulares desde infância Com 20 anos iniciado com complicações da doença Ulceras refratárias Anticorpos Anti-K, Anti-Kpa, Anti-Fya, Anti-S impossible to rule aout Anti-Jkb, Dia e Cw.

31 Aloimunização em Falciforme Fem 22 anos Bloqueio transfusional Não havia sangue Rituximab 3x, IV imunoglobulin 2x plasmaferese 7 meses pós TMO muito bem TMO Hb (g/dl) Hb 11,3 g/dl Fem 29 anos Após primeira transfusão fenotipada crise hiperhemólise Hb 3,5 g/dl 48 doadores contactuados apenas 2 compatíveis Rituximab, Ciclofosfamida e plasmaferese 12 meses pós TMO muito bem!! /set 17/out 17/nov 17/dez 17/jan 17/fev 17/mar

32 RESULTADOS Pacientes com AVC 2 pacientes crises convulsivas pós TMO Nenhum AVC novo Não há reversão do MoyaMoya 1 óbito 1 vivo 10 anos pós TMO com MoyaMoya Função Pulmonar 1 caso normalização da função pulmonar Úlceras de perna Nunca mais reabriram

33 Fertilidade 1 homem foi pai Meninas Disfunção Gonadal RESULTADOS Para Homens Congelando esperma Para Mulheres Iniciamos o congelamento de óvulos e tecido ovariano

34 Evolução Pós TMO

35 TMO em Doenças Falciformes Por que esperar até apresentar complicações? Qualidade de vida muito ruim em pacientes com muita dor! Não há como predizer o curso da doença

36 TMO em Doenças Falciformes Por que esperar até apresentar complicações? Qualidade de vida muito ruim em pacientes com muita dor! Não há como predizer o curso da doença

37 A doença versus o TMO Dano TMO Doença Falciforme Óbito Infecções Complicações Agudas Complicações Crônicas Problemas reprodutivos Baixa chance de morrer de complicações do TMO Pacienes muito imunossuprimidos por longo tempo pós TMO Mucosite, alopecia, SOS, hemorragia cerebral, PRES GVHDc Possível por toxicidade do condicionamento Primum non nocere! Risco muito baixo na infância com cuidados adequados de suporte, alto risco de morrer prematuramente quando adulto Função esplenica defeituosa ou ausente CVA, sequestro esplenico, STA, colecistite, priapismo, crise aplástica, AVC Dor crônica, necrose asséptica, lesões orgânicas (rim, pulmão, retina) Possível por lesão órgãos (disfunção erétil, problemas na gestação) ou hidroxiurea Social Problema intenso de curta duração Pela vida toda. Doença crônica

38 Caso Clínico Caso novo em Criança 7 anos AVC aos 4 anos Em regime de hipertransfusão Leve sequela neurológica Irmão HLA idêntico Feito angioressonância no mesmo dia

39 Caso Clínico Caso novo em Criança 7 anos Primeiro AVC aos 4 anos Em regime de hipertransfusão Leve sequela neurológica Irmão HLA idêntico Feito angioressonância no mesmo dia

40 Caso Clínico

41 Conclusões As doenças falciformes constituem-se em problema de saude pública no Brasil O programa de AF do Ministério da Saúde é um dos melhores do mundo O uso da Hidroxiurea mudou o curso de parcela importante de doentes com AF O transplante de Medula Óssea Alogenico é capaz de curar pacientes com anemia falciforme Os resultados são excelentes quando o doador é irmão HLA idêntico O cuidado pré transplante deve ser muito cuidadoso para levar o paciente em melhor situação clínica possível ao TMO

42 Agradecimentos Hemocentro Ana Cristina Pinto Gil de Santis Ana Flavia Santos DermatologistA Marco Andrey C Frade Ginecologista Ana Carolina JS Rosa e Silva

43 Agradecimentos Dra. Saide Idade ao TMO 39 anos 34 anos 21 anos 35 anos Anos pós TMO 10 anos 5 anos 5 anos 2 anos

44 Agradecimentos Hoje eu sou lua cheia"

45 Muito Obrigada Salvador Bahia

46

47 Hemoglobinopatias Hemoglobinopatia No. RN/Ano Anemia Falciforme (SS) Doença SC S b talassemia b talassemia maior HbE b talassemia Doença HbH Hb Barts Weatherhall DJ Blood 2010 Modell B, Darlison M. Bull World Health Organ. 2008

48 Aloimunização Paciente 28 anos Crises vasoclusivas de repetição Úlcera de perna 8 aloanticorpos! Crise hiperhemólise Hb 3,5 g/dl Impossível definir todos os anticorpos Dois meses de preparo com Rituximab, Azatioprina Atualmente 1 ano pós TMO sem complicações

49 Aloimunização 22 anos Proveniente de Mato Grosso 700 km de Cuiabá Crises torácicas agudas de repetição Hemólises constantes pós transfusão Hepatotoxicidade pela hidroxiurea Presença de anti-e e anti-e Recebeu transplante há 6 meses e está em casa bem

50 Hemoglobinopatias Hemoglobinopatia No. RN/Ano Anemia Falciforme (SS) Doença SC S b talassemia b talassemia maior HbE b talassemia Doença HbH Hb Barts Weatherhall DJ Blood 2010 Modell B, Darlison M. Bull World Health Organ. 2008

51 Gene S no Brasil

52 Conclusões Health problem in Brazil and worldwide Compromise the quality of life Pain is the hallmark of sickle cell disease BMT can cure Sickle Cell Disease The procedure can be safely offered not only to children, but also to adults Since they have several comorbidities sometimes a careful selection and treatment of complications should be performed before transplant A strong collaboration with a transfusion agency is necessary for the best outcome

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