CAPÍTULO 11 TRATAMENTO DA DOENÇA FALCIFORME

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1 CAPÍTULO TRATAMENTO DA DOENÇA FALCIFORME PROCEDIMENTOS GERAIS E PROFILAXIA Cuidados gerais em relação aos pacientes com doença falciforme devem incluir atenção ao estado nutricional, vacinação, exposição a temperaturas extremas e atividade física intensa. Os pacientes devem ser encorajados a trabalhar, desde que sua atividade profissional não demande esforço físico vigoroso. A deterioração da função esplênica é a responsável pela alta susceptibilidade dos doentes à infecção por bactérias encapsuladas. Assim, todos os pacientes com doença falciforme devem receber vacina anti-pneumocócica polivalente a cada 3 5 anos e também a vacina conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b aos 2, 4 e 6 anos de idade. Outras imunizações recomendadas durante a infância, além do calendário de rotina, incluem vacina contra influenza anualmente e contra hepatite B, ao nascimento ou na primeira consulta médica, e para adultos com sorologia negativa para hepatite B. A profilaxia com penicilina oral têm reduzido consideravelmente o risco de sepse e morte por pneumococo. Este tratamento pode ser iniciado por volta dos 3 a 4 meses de idade e a dose inicial da penicilina é de 125mg duas vezes ao dia, para crianças com menos de 3 anos, e de 250mg duas vezes ao dia para aquelas acima dos 5 anos de idade. Se não houver doença pneumocócica e o paciente estiver acompanhando regularmente, a profilaxia com penicilina pode ser suspensa por volta dos 5 anos de idade. O aumento da atividade eritropoiética secundária a hemólise crônica pode resultar em deficiência de ácido fólico por consumo. Além desta, outra causa freqüente de deficiência de ácido fólico é a subnutrição e desnutrição. Portanto, os hematologistas rotineiramente prescrevem suplementação com ácido fólico para todos os pacientes. Os indivíduos portadores de anemia grave são beneficiados com doses mais altas (acima

2 312 de 5mg diários). Já naqueles com hábito alimentar adequado, com boa ingesta de vegetais (ricos em ácido fólico), a suplementação pode ser desnecessária. Recentes descobertas apontam para outros possíveis benefícios obtidos com o uso do ácido fólico na doença falciforme. A deficiência de vitamina B12 e folato está associada a hipermocisteinemia, e valores altos de homocisteína estão correlacionados com o risco de acidente vascular cerebral na doença falciforme. Assim, a redução dos valores de homocisteína pode ser um efeito benéfico obtido a partir da suplementação com o ácido fólico. Tratamento transfusional A manifestação mais comum da doença falciforme é a anemia e, em geral, a gravidade do quadro clínico da doença correlaciona-se com o grau de anemia. Entretanto, a anemia crônica da doença é bem tolerada pela maioria dos pacientes. As células falciformes têm sobrevida muito curta, de 16 a 20 dias, quando comparada aos 120 dias do eritrócito normal. Além disso, a HbS tem afinidade pelo oxigênio diminuída e, portanto, maior facilidade no transporte de oxigênio para os tecidos. Na anemia grave, o aumento do hematócrito (Ht) conferido pela transfusão sangüínea aumenta a capacidade de transporte de oxigênio, contribuindo assim para o tratamento de uma variedade de situações clínicas. A transfusão de sangue normal em pacientes com doença falciforme diminui, por diluição, a fração de células que contém HbS. Aumentando o hematócrito, a transfusão também reduz a eritropoiese e diminui a produção da hemoglobina S. A HbS pode ser substituída pela HbA através de outra modalidade transfusional, a exsanguíneo transfusão. Deste modo a terapêutica transfusional, por qualquer método, resulta em aumento do Ht e diminuição da proporção de eritrócitos que contém HbS. O objetivo de tal terapêutica é melhorar a capacidade do transporte de oxigênio e/ou prevenir as manifestações vaso-oclusivas decorrentes da doença. Apesar do uso abrangente do suporte tranfusional nos pacientes com DF, a sua finalidade é quase sempre terapêutica e não preventiva. Com o aumento da

3 313 sobrevida dos pacientes e melhor esclarecimento de suas complicações, o uso preventivo da transfusão tem sido estudado. Um estudo prospectivo com transfusão crônica num contexto preventivo para crianças sob risco de acidente vascular cerebral, demonstrou diminuição da incidência desta complicação no grupo que recebeu transfusões profiláticas. Este estudo está melhor detalhado no capitulo 10. Aproximadamente 60% dos pacientes com doença falciforme recebem transfusão sangüínea, e esta necessidade varia de 0% a 95% de acordo com idade, sexo e genótipo. Os pacientes SS e Sβ 0 -talassemia são transfundidos com maior freqüência do que pacientes SC ou Sβ + -talassemia. apreciadas na tabela 37. As principais indicações transfusionais na doença falciforme podem ser

4 314 Tabela 37 Indicações transfusionais na doença falciforme. Transfusão indicada 1. Transfusão episódica Anemia sintomática de instalação aguda Crise Aplástica Seqüestro agudo esplênico ou hepático Sepse e meningite Evento neurológico agudo Complicações obstétricas Falência aguda de múltiplos órgãos Síndrome torácica aguda com hipóxia Preparação para cirurgia sob anestesia geral ou cirurgia oftalmológica 2. Transfusão crônica Crise de dor intensa recorrente interferindo com a qualidade de vida Crises de seqüestro recorrentes em crianças Anemia sintomática associada à insuficiência renal crônica STA grave recorrente Hipertensão pulmonar ou hipóxia crônica Insuficiência cardíaca crônica Prevenção de AVC recorrente Doppler transcraniano anormal (prevenção primária de AVC em crianças) Infartos silenciosos na ressonância magnética cerebral, acompanhados de teste neurológico anormal Indicações controversas ou incertas Elevar concentração habitual de Hb Crises dolorosas não complicadas Gestação não complicada Priapismo agudo Úlceras de membro inferior Preparação para injeção de meio de contraste Pequenas cirurgias com anestesia local Ressonância magnética cerebral normal com testes cognitivos anormais

5 315 A transfusão simples de concentrados de hemácias é o tratamento mais utilizado para aumentar a capacidade de transporte de oxigênio dos doentes. No entanto, há importantes limitações que podem prejudicar a utilidade deste tratamento, como a sobrecarga de ferro, sobrecarga de volume e aumento da viscosidade sangüínea com diminuição do fluxo sangüíneo. De fato, os pacientes com doença falciforme apresentam aumento do volume plasmático resultante de uma adaptação fisiológica ao estado anêmico crônico. Assim, transfusões simples de concentrados de hemácias aumentam de forma aguda a volemia, elevando também o trabalho cardíaco, com risco de precipitar insuficiência cardíaca congestiva. Da mesma forma, as transfusões simples provocam incremento na viscosidade sangüínea (já aumentada nos indivíduos com doença falciforme), principalmente com hematócritos acima de 30%, o que reduz a pressão de oxigênio no sangue. Pelo risco de hiperviscosidade aguda, as transfusões episódicas não devem elevar a Hb acima de 10g/dl, a não ser que a HbA pós-transfusional seja maior que 70%. Quando o objetivo do tratamento é reduzir a concentração de HbS, o tratamento de escolha é a ex-sanguíneo transfusão, um método transfusional que troca o sangue do doente por sangue normal, e está indicada para pacientes com Hb maior que 10g/dl, além de ser fortemente recomendada para aqueles com Hb entre 8 e 10g/dl. Esta modalidade terapêutica evita hiperviscosidade sangüínea e é freqüentemente indicada para os indivíduos que estão em regime transfusional crônico, pois diminui também a sobrecarga de ferro. A ex-sanguíneo transfusão pode ser realizada manualmente ou por meio de eritrocitaférese. No indivíduo adulto, a exsanguíneo transfusão manual pode ser realizada da seguinte forma: flebotomia de 500ml de sangue total, seguido por infusão de 300ml de soro fisiológico e transfusão de 2 concentrados de hemácias. Este procedimento é suficiente para reduzir a HbS abaixo de 30% na maioria dos casos, e caso haja necessidade de reduzir ainda mais a concentração de HbS, o procedimento pode ser repetido. O principal inconveniente da ex-sanguíneo transfusão é a exposição do paciente a um maior número de doadores e, portanto, maior risco de aloimunização e de outras reações transfusionais.

6 316 As principais complicações associadas à transfusão sangüínea na doença falciforme são: transmissão de doenças infecciosas, aloimunização, reações hemolíticas (agudas ou tardias), reações alérgicas e febris, sobrecarga de volume e sobrecarga de ferro. Aloimunização A aloimunização é o desenvolvimento de anticorpos pelo paciente, decorrente da exposição a antígenos eritrocitários estranhos. Trata-se de complicação grave, mais comum no sexo feminino, cujo risco aumenta conforme o número de transfusões realizadas e dificulta a obtenção de sangue compatível para o paciente. A prevalência de aloimunização na doença falciforme é aproximadamente 20% e varia com a idade, porém este número pode estar subestimado pois cerca de 37% dos anticorpos identificados não persistem por mais de 1 ano. Sabe-se também que pacientes transfundidos antes dos 10 anos de idade precisam de um maior número de transfusões para se sensibilizarem a aloantígenos, quando comparados aos que receberam transfusão após os 10 anos. Os doentes com anemia falciforme apresentam maior taxa de aloimunização, cerca de 30%, quando comparados a outras formas de anemia (p.ex.talassemia) e esta diferença pode ser explicada, em parte, pelas diferenças raciais com a presença de diferentes antígenos eritrocitários entre a população doadora e receptora. Dentre os aloanticorpos identificados, mais de 80% pertencem ao grupo Rh, Kell e Kidd. Assim, recomenda-se a prática de transfundir concentrado de hemácias fenotipados para outros antígenos eritrocitários, além do grupo ABO e Rh, não somente pelo fato de prevenir aloimunização mas também pelo benefício e estabilização do quadro clínico do paciente que podem compensar os custos decorrentes de tal prática. No Brasil, cerca de 13% dos pacientes com doença falciforme são aloimunizados, além disso as diferenças raciais entre doadores de sangue e pacientes são menos marcantes e, deste modo, alguns autores advogam que transfusões de concentrados de hemáceas fenotipados podem não ser custo-efetivas em nossa população.

7 317 Entretanto, é de boa prática realizar fenotipagem extensa, tanto para o grupo ABO e Rh, quanto para outros antígenos eritrocitários (Kell, Kidd, Duffy, Lewis e MNS), em todos os pacientes com anemia falciforme antes que sejam transfundidos. Da mesma forma, recomenda-se a fenotipagem para os grupos ABO, Rh e Kell das unidades de concentrados de hemácias que serão destinadas a estes pacientes. Recomenda-se que os pacientes com doença falciforme portem um documento ou informativo contendo o seu diagnóstico, a fenotipagem eritrocitária e especificação dos aloanticorpos, quando estes estão presentes. A abordagem do paciente que apresenta febre durante ou após uma transfusão de sangue deve sempre considerar a possibilidade de reação transfusional hemolítica, mesmo que na maioria das ocasiões se trate de reação não-hemolítica (decorrente da ação de anticorpos do paciente contra leucócitos do doador contidos na unidade de sangue doada). As reações transfusionais não hemolíticas são praticamente eliminadas quando são usados métodos para leucodepleção. Portanto, é recomendável que os pacientes com doença falciforme recebam concentrados de hemácias com filtro de leucócitos sempre que possível. Há que se lembrar também que reações transfusionais hemolíticas tardias (que ocorrem dias ou semanas após a transfusão), decorrentes de aloimunização, podem ser acompanhadas de febre, dor e hemólise, simulando assim uma crise dolorosa ou hemolítica típica da doença falciforme. Síndrome transfusional hemolítica na anemia falciforme Como vimos anteriormente, as reações transfusionais hemolíticas em pacientes com doença falciforme merecem atenção especial e alto grau de suspeição uma vez que são facilmente confundidas com crises dolorosas e outras exacerbações características da patologia de base. Assim, serão apresentados a seguir, importantes sinais, sintomas e situações peculiares que estão envolvidos na reação transfusional hemolítica nesta doença: 1. Manifestações de reação transfusional hemolítica aguda ou tardia. 2. Sintomas sugestivos de crise dolorosa que se desenvolvem ou se intensificam durante a reação hemolítica.

8 Reticulocitopenia importante (redução significante na contagem absoluta de reticulócitos em relação ao valor basal). 4. Piora do grau de anemia após a transfusão. Queda rápida da hemoglobina e hematócrito podem ocorrer quando a hemólise das hemácias do doador é acompanhada pela supressão da eritropoiese, uma vez que os eritrócitos falciformes têm sobrevida curta. Em alguns casos, é possível que aconteça hiperhemólise do sangue autólogo (bystander immune hemolysis) que também favorece a diminuição dos valores de Hb e Ht, embora se trate de fenômeno pouco documentado. 5. Transfusões subseqüentes podem agravar a anemia, colocando em risco a vida do paciente. 6. Os pacientes geralmente têm múltiplos aloanticorpos eritrocitários além de autoanticorpos em alguns casos, o que torna praticamente impossível a obtenção de unidades de sangue compatíveis. Porém, há pacientes sem aloanticorpos ou com aloanticorpos para os quais não há dificuldade de se encontrar unidades de sangue negativas para o antígeno em questão. 7. Estudos sorológicos podem ser insuficientes para explicar o desenvolvimento de uma reação transfusional hemolítica, de forma que hemólise é por vezes observada mesmo com transfusão de concentrados de hemácias fenotipados e compatíveis. 8. A recuperação caracterizada por reticulocitose e elevação gradual da hemoglobina pode ser notada somente após suspensão do tratamento transfusional. A utilização de corticosteróides parece ser útil em alguns pacientes. 9. Após o período de recuperação, sintomas semelhantes podem ocorrer após transfusões subseqüentes, embora outros pacientes possam não apresentar nenhuma intercorrência após novas transfusões. Para exemplificar esta complicação, é apresentado um caso observado pelo autor recentemente em uma paciente de 20 anos de idade portadora de anemia falciforme, gestante de 23 semanas. Na ocasião da internação, a paciente, gestante, apresentava-se com dor em membros inferiores e superiores, hipocorada e ictérica ao exame clínico, sem evidência de infecção. Os exames de entrada mostravam Hb=7,1g/dl, Ht=21% e reticulócitos=10% (contagem absoluta de ). Do quarto ao

9 319 oitavo dia de internação, após receber um total de 4 unidades de sangue, houve piora clínica com maior intensidade e duração das crises dolorosas. Após 13 dias de internação e transfusão de 5 concentrados de hemáceas, não houve aumento esperado nos valores de Hb (7,6g/dl) e Ht (22,3%), os quais permaneceram praticamente estáveis. No entanto, houve redução importante na contagem de reticulócitos (5%, contagem absoluta de ) (figura 107). Em virtude da falta de resposta clínica e laboratorial, foi introduzido prednisona 1mg/kg/dia no nono dia de internação e, após 3 dias de uso, a paciente evoluiu com melhora clínica gradual, tolerando suspensão dos analgésicos opióides. Laboratorialmente, houve estabilização da hemoglobina e aumento progressivo da contagem de reticulócitos. O teste de Coombs direto e indireto foram negativos.

10 320 Hemoglobina (g/dl) Reticulócitos (%) dias (internação) HB RET Transfusões (n) Prednisona Figura 107 Valores séricos de hemoglobina e reticulócitos durante a internação, e sua relação com tratamento transfusional e com corticosteróide.

11 321 Assim, a decisão de manter o tratamento transfusional é muito delicada frente ao paciente que apresenta reação transfusional hemolítica, com valores de hemoglobina pós-transfusionais inferiores aos pré-transfusionais, nos quais transfusões subseqüentes poderiam agravar ainda mais o quadro clínico. Assim, apesar da transfusão sangüínea ser absolutamente necessária em alguns casos, a manutenção destes pacientes sem tratamento transfusional, associada à utilização de corticosteróides e possivelmente imunoglobulina endovenosa, é provavelmente a melhor opção. Bystander Immune Hemolysis Este é o mecanismo pelo qual as hemácias do próprio paciente são hemolisadas na reação transfusional hemolítica. Trata-se de resposta imune induzida por aloantígeno, que provoca lise de células que não expressam tal antígeno na sua membrana eritrocitária. O mecanismo deste fenômeno ainda não está esclarecido. Uma provável explicação seria a ocorrência de hemólise reacional, causada pelo complemento ativado em resposta à reação antígeno-anticorpo. Os componentes deste complemento ativado teriam a capacidade de se ligar aos eritrócitos que não estão envolvidos com a resposta imune inicial, e desencadear a sua lise. Esta é uma hipótese atraente uma vez que eritrócitos falciformes têm maior susceptibilidade à lise pelo complemento. Outro fator importante seria a resposta celular, pela qual macrófagos se tornariam hiper-reativos em decorrência de mecanismo imune mediado por moléculas de HLA expressas nos eritrócitos do doador. Assim, haveria destruição pelos macrófagos tanto das células que expressam tais moléculas de HLA, como daquelas que não as expressam, incluindo as hemácias do próprio paciente. Sobrecarga de ferro Cada mililitro de sangue transfundido contém aproximadamente 1 mg de ferro, que corresponde à quantidade total de ferro excretada por dia pelo corpo

12 322 humano. Quando há sobrecarga de ferro, a capacidade de ligação do ferro é excedida tanto no meio intracelular quanto no plasma, e o ferro livre resultante desta condição é altamente reativo, com capacidade de gerar radicais livres que são tóxicos e lesam muitos tecidos do organismo. Assim, a transfusão crônica pode levar ao acúmulo de ferro e lesão orgânica no coração, fígado, e tecidos endócrinos. Pelas complicações que acarreta, a hemossiderose piora consideravelmente a qualidade de vida dos pacientes, reduz a sobrevida e, portanto, é considerada um fator de mal prognóstico para a doença falciforme. A ferritina é a molécula do estoque de ferro no organismo e a maior parte de sua síntese é intracelular, através do retículo endoplasmático liso. Uma pequena parte produzida pelo retículo endoplasmático rugoso é secretada no plasma, e esta produção parece ser proporcional ao estoque intracelular. Assim a ferritina plasmática reflete a quantidade de ferro armazenado dentro das células. Todavia, o aumento da ferritina plasmática também pode ser observado na vigência de outras situações, como infecção, processos inflamatórios, hemólise, deficiência de vitamina C, doença hepática e neoplasias. A determinação da concentração do ferro hepático através de biópsia hepática é um excelente método para o diagnóstico da sobrecarga de ferro. A biópsia hepática é um procedimento geralmente seguro quando realizado por profissionais experientes, e deve ser considerada no início da terapia quelante e a cada 1 2 anos em pacientes recebendo transfusões crônicas. Outros métodos não invasivos utilizados para determinação do ferro hepático são a biossusceptometria magnética (SQUID) e ressonância magnética, no entanto estes métodos estão raramente disponíveis. Apesar da quantificação do ferro hepático ser o método mais aperfeiçoado para determinação da sobrecarga de ferro, a avaliação da ferritina plasmática por ser simples, prático e barato, é o exame mais utilizado para a monitorização da hemossiderose. No entanto, deve-se enfatizar que este é um método menos específico que a mensuração do ferro hepático, e sujeito a alterações por certas condições sistêmicas já citadas anteriormente. Deste modo, a determinação da ferritina é mais confiável quando realizada no estado basal do paciente com doença falciforme, uma vez da sua elevação durante as crises.

13 323 Há duas opções terapêuticas para a sobrecarga de ferro: ex-sanguíneo transfusão e terapia quelante. A quelação do ferro corpóreo é realizada pela administração de desferrioxamina (Desferal ), uma droga siderófora que se liga ao átomo de ferro formando um complexo altamente estável que é excretado pela urina e fezes. Devido ao tamanho aumentado, a molécula de desferrioxamina é mal absorvida pela via intestinal, portanto sua administração é exclusivamente parenteral (endovenosa ou subcutânea). Além disso, sua meia vida curta (meia vida inicial de 0,3 horas) implica na necessidade de infusão lenta e prolongada para se obter quelação eficaz. A dose recomendada de desferrioxamina é de 25-50ml/Kg via subcutânea (por bomba de infusão) com 8 a 12 horas de duração ao dia. Quanto maior a duração da infusão, mais eficaz será a quelação. A administração endovenosa pode ser usada, em infusão contínua, principalmente nos casos de sobrecarga de ferro grave. O grande obstáculo em relação ao tratamento com a desferrioxamina é a falta de aderência do paciente ao tratamento quelante, que requer disciplina, determinação e disponibilidade de tempo para fazê-lo. O tratamento com desferrioxamina está indicado em qualquer das seguintes situações: volume transfusional acumulado igual ou superior a 120ml/Kg, ferro hepático maior que 7mg/g de peso seco, ou quando a realização da biópsia hepática não é possível e a ferritina sérica encontra-se persistentemente elevada no estado basal. Encontra-se ainda em fase de estudos, o quelante oral Deferiprona (Ferriprox, L1). As moléculas de deferiprona são menores, com carga neutra e mais lipofílicas que a desferrioxamina. Este medicamento é ativo pela via oral e promove a excreção urinária do ferro quelado, no entanto, sua eficácia parece ser inferior à da desferrioxamina e seus resultados à longo prazo não estão bem definidos. Na Europa, a droga já está licenciada para uso nos pacientes onde a desferrioxamina está contraindicada e naqueles que apresentam toxicidade grave com esta. Os principais efeitos colaterais desta droga são artropatia e a agranulocitose, a qual ocorre em 3 a 4% dos pacientes, consistindo em indicação de interrupção do tratamento.

14 Infecções transmissíveis por transfusão de sangue 324 Outra grande preocupação em relação à terapêutica transfusional é a transmissão de infecções virais. O risco de infecção vem diminuindo drasticamente com o uso de critérios melhores para seleção de doadores, novos testes sorológicos, e rigoroso controle de qualidade e ambiental. Como a maioria dos testes tem por base a detecção de anticorpos, o principal risco das transfusões reside na janela sorológica. Daí a fundamental importância da entrevista do doador para identificar e excluir doadores de risco. Bactérias, parasitas e vírus são passíveis de transmissão pela transfusão de sangue (tabela 38).

15 325 Tabela 38 Principais agentes infecciosos transmissíveis por transfusão de sangue. Bactéria Treponema pallidum (Sífilis) Yersinia enterocolitica (principal causa de contaminação do concentrado de hemáceas) Outras (Pseudomonas, Salmonella, brucelose) Parasitas Plasmodium species (malária) Trypanosoma cruzi (doença de Chagas) Toxoplasma gondii (toxoplasmose) Babesia microti (babesiose) Leishmania donovanii (leishmaniose) Vírus (plasma) Vírus da hepatite B Vírus da hepatite C Vírus da hepatite A (raramente) Outras hepatites virais (vírus G, TTV) Parvovírus B19 HIV-1 e HIV-2 Vírus (intracelulares) Citomegalovírus Vírus Epstein-Barr HTLV-I e HTLV-II

16 326 Rotineiramente utiliza-se triagem laboratorial para as doenças e agentes que estão mais freqüentemente associados ao risco de transmissão pela transfusão como as hepatites B e C, vírus HIV, vírus HTLV, doença de Chagas e Sífilis. A transmissão dos demais agentes infecciosos é extremamente rara, e a sua pesquisa deve ser individualizada nos casos sob suspeita. O uso métodos para depleção de leucócitos dos concentrados de hemácias contribui para a redução do risco de transmissão dos germes intracelulares. As hepatites B e C são as doenças com maior risco de transmissão, estimado em 1: transfusões para hepatite B e 1: transfusões para hepatite C. O risco de transmissão do vírus HIV por unidade transfundida é de 1: e para o HTLV de 1: (Schreiber ecols.,1996). Em relação a hepatite C, o risco de transmissão fica menor ainda com a aplicação da técnica NAT (teste de amplificação de ácidos nucléicos), que embora seja mais cara, é mais sensível que os métodos empregados na rotina. Cerca de 15 a 20% dos pacientes com doença falciforme têm infecção pelo vírus B. No entanto, o programa de vacinação dos pacientes contra hepatite B contribui para a redução deste risco. Anticorpos anti-vírus C são detectados em 21% dos pacientes, e em 30% daqueles que já receberam mais de 10 transfusões de sangue. Aproximadamente 1/3 dos indivíduos com doença falciforme e infecção pelo vírus C apresentam lesão hepática significante e devem ser acompanhados a longo prazo pelo risco de desenvolverem hepatite crônica ativa, cirrose e carcinoma hepatocelular. Além disso, é necessário tratamento agressivo para quelação de ferro, uma vez que a sobrecarga de ferro aumenta a lesão hepática ocasionada pelo vírus da hepatite C. Com o intuito de ampliar a segurança transfusional em relação ao risco de complicações infecciosas, métodos de inativação viral vêm sendo desenvolvidos e aplicados, como a pasteurização, método solvente-detergente e utilização de luz ultravioleta. No entanto, são métodos pouco usados na prática diária.

17 INDUÇÃO FARMACOLÓGICA DA HEMOGLOBINA FETAL 327 A polimerização da HbS é o fenômeno central do processo fisiopatológico da doença falciforme, resultando em distorção da forma do eritrócito e diminuição de sua deformabilidade, responsável pelo desenvolvimento dos episódios vaso-oclusivos característicos da doença. A intensidade da polimerização da hemoglobina S depende fundamentalmente de três fatores: desoxigenação celular, concentração intracelular da hemoglobina total e composição da hemoglobina quanto à presença ou ausência de hemoglobina Fetal (Hb F). Outras variáveis menos importantes também podem influenciar a polimerização, como a temperatura, o ph e o alinhamento dos polímeros. Deste modo, a alteração da composição da hemoglobina, particularmente pela elevação da Hb F, tem se tornado cada vez mais alvo de estudos científicos. O efeito protetor da Hb F em relação a polimerização da HbS pode ser explicado por duas situações. Primeiramente, a elevação da Hb F resulta em redução compensatória da HbS (α 2 β S 2) para manter a concentração intracelular da hemoglobina total. Em segundo lugar, os tetrâmeros de Hb F (α 2 γ 2 ) se dissociam em dímeros e podem formar híbridos mistos com os dímeros da HbS (α 2 β S γ), mas tanto os híbridos mistos quanto os tetrâmeros de Hb F não têm afinidade pelo polímero formado pela deoxi-hbs A evidência do benefício clínico da hemoglobina fetal na doença falciforme advém inicialmente da observação de que pacientes com anemia falciforme que comumente apresentam alta concentração de Hb F, como em regiões da Arábia Saudita e Índia, têm manifestações clínicas mais brandas e anemia menos intensa. Soma-se também a este fato a observação freqüente dos recém-nascidos com anemia falciforme que apresentam poucos sintomas e complicações durante o primeiro ano de vida, enquanto a concentração de hemoglobina fetal está elevada. Supõe-se que para obter um resultado terapêutico com redução de complicações clínicas comparáveis àquelas dos indivíduos com Sβ-talassemia, é necessário atingir uma concentração de Hb F de 25%. E para eliminar as complicações da doença, assemelhando-se portanto ao indivíduo com Hb AS, seriam necessárias concentrações de Hb F em torno de 30 a 40%.

18 328 Os primeiros estudos surgiram na década de 80, e a primeira droga utilizada para estes fins foi a 5-azacitidina, um quimioterápico que inibe a metilação do DNA (fenômeno responsável pela repressão da expressão genética, incluindo o gene da γ-globina). Os resultados em pacientes com anemia falciforme grave e talassemia foram animadores em relação à elevação da HbF, no entanto os riscos e incertezas quanto à segurança deste tratamento a longo prazo, levando em conta o mecanismo de ação molecular da droga, limitou o seu uso. Hidroxiuréia Com base na hipótese de que o aumento da expressão do gene da γ-globina observado em vigência do tratamento com 5-azacitidina não se devia às alterações diretas no DNA mas sim à citostase (pela interferência no mecanismo de diferenciação da série eritróide na medula óssea), estimularam a realização de pesquisas empregando hidroxiuréia, inicialmente em animais de laboratório e, posteriormente, em doentes com anemia falciforme. A hidroxiuréia é um agente citostático e mielossupressor, que bloqueia o crescimento celular através da inibição da enzima difosfato ribonucleotídeo transferase. É freqüentemente usada no tratamento de doenças mieloproliferativas crônicas, principalmente leucemia mielóida crônica e policitemia vera. Nestas situações, o tratamento com hidroxiuréia tem se mostrado seguro mesmo à longo prazo, com pouca toxicidade, rápida reversão dos efeitos mielossupressores quando suspensa, e sem evidência comprovada quanto à indução de segunda neoplasia. Na doença falciforme, a hidroxiuréia aumenta de modo significante o número de células que contém Hb F (células F) e a porcentagem de hemoglobina F, inclusive nas células F; nota-se também redução da hemólise e discreto aumento do valor da hemoglobina total, além da diminuição do número de células irreversivelmente falcizadas (CIR) e de células densas. Todavia, o mecanismo de ação pelo qual isto ocorre é desconhecido e poucos avanços foram feitos recentemente além da suposição de que a elevação da Hb F com a hidroxiuréia é decorrente de seu efeito citostático,

19 329 que afeta a diferenciação da série eritróide na medula óssea levando à maior expressão de células F no sangue periférico. Normalmente a melhora clínica dos pacientes é atribuída ao aumento da Hb F. Entretanto, alguns pacientes apresentam melhora da sintomatologia antes de ocorrer uma elevação significante da Hb F, além disso a porcentagem células F está correlacionada inversamente à ocorrência dos episódios dolorosos somente nos primeiros três meses de tratamento. Assim, é provável que outros mecanismos contribuam para o benefício clínico obtido com a hidroxiuréia. A redução do número de neutrófilos e monócitos com o uso desta droga pode contribuir para o benefício obtido durante o tratamento, e esta hipótese é reforçada pela observação da forte correlação entre leucometria alta e freqüência das crises dolorosas na doença falciforme, e pelo fato de que os neutrófilos destes pacientes teriam maior capacidade de ligação com a fibronectina (favorecendo a adesão endotelial). Outro mecanismo importante seria a redução da quantidade de reticulócitos de stress e eritrócitos jovens de densidade baixa, porque estas são as células que mais se aderem ao endotélio vascular. Deste modo, uma boa resposta pode ser esperada entre os indivíduos com maior número de granulócitos e reticulócitos, nos quais há uma redução importante destes valores após o início do tratamento. Estes pacientes geralmente apresentam elevação significativa na produção de Hb F e, conseqüentemente, maior melhoria dos sintomas. Por outro lado, a eficácia desta terapia é menor naqueles com pouca alteração tanto da concentração da Hb F como dos valores basais do hemograma, sugerindo que a resposta ao tratamento depende da capacidade da medula óssea em compensar a mielossupressão causada pela droga. Cerca de 10 a 20% dos doentes tratados com hidroxiuréia não tem boa resposta. Dessa forma, o efeito da hidroxiuréia pode ser notado em 3 campos: medula óssea, sangue periférico e vasculatura (figura 108).

20 330 MEDULA ÓSSEA SANGUE PERIFÉRICO VASOS SANGUÍNEOS Redução da celularidade Aumento da proporção de eritroblastos produtores de HbF Aumento da HbF Macrocitose Melhor hidratação Redução de CIR, reticulócitos e granulócitos Redução da adesão ao endotélio Melhora da função endotelial Figura 108 Efeitos da hidroxiuréia em diferentes áreas de atuação.

21 331 Charache e cols. realizaram estudo randomizado duplo-cego em 299 adultos com anemia falciforme empregando hidroxiuréia. O estudo foi finalizado precocemente, após 28 meses, devido à observação no grupo tratado de uma redução significante do número de crises dolorosas (2,5 por ano contra 4,5 ao ano no grupo placebo), além de diminuir também significativamente os episódios de síndrome torácica aguda, freqüência de hospitalização e necessidade transfusional. No entanto não foram observadas diferenças em relação a freqüência de AVC ou morte no período de acompanhamento. Em média, a Hb F aumentou do seu valor basal de 5% para 9%; pacientes com melhor resposta apresentaram Hb F em torno de 18%. Pacientes portadores de Sβ-talassemia parecem obter boa resposta terapêutica com hidroxiuréia, semelhante àquela observada nos indivíduos com anemia falciforme. A eficácia deste tratamento na hemoglobinopatia SC não está clara, porém é provável que haja benefício em relação às crises dolorosas neste grupo e, laboratorialmente, nota-se elevação do VCM, queda na contagem absoluta de reticulócitos, reticulócitos de stress e quantidade de células densas, além de discreto aumento do hematócrito. O aumento da Hb F na Hb SC não é tão pronunciado como na anemia falciforme. Em crianças, os estudos com hidroxiuréia são mais recentes, e o tratamento parece ser seguro e bem tolerado, com eficácia clínica e laboratorial semelhante àquela observada em adultos. Kinney e cols. obtiveram bons resultados com o uso de hidroxiuréia em 84 crianças (de 5 a 15 anos de idade) com escalonamento de dose de 15 a 30mg/Kg ao dia, 68 delas conseguiram receber a dose máxima tolerada apresentando concentração média de Hb F de 20% (elevação significante em relação ao valor basal médio pré-tratamento de 7%), além de outras alterações laboratoriais como aumento do valor da Hb, VCM e HCM, e redução do número de leucócitos, neutrófilos, plaquetas e reticulócitos. Tais alterações tornaram-se evidentes após 6 meses de tratamento. Algumas crianças foram excluídas deste estudo, a maioria por falta de adesão ao tratamento e não por toxicidade. Outro fator atrativo em relação ao uso de hidroxiuréia em crianças seria a interrupção precoce do processo vaso-oclusivo com a possibilidade de prevenir ou

22 332 retardar o desenvolvimento de lesões orgânicas decorrentes da doença, todavia, faltam estudos controlados para reforçar esta suposição. As indicações e contra-indicações em relação ao tratamento com hidroxiuréia são apresentadas na tabela 39.

23 333 Tabela 39 Indicações e contra indicações do tratamento com hidroxiuréia na doença falciforme. Indicações Pacientes adultos, adolescentes ou crianças (com prévio consentimento dos pais e decisão conjunta com o pediatra), com anemia falciforme ou Sβ 0 -talassemia, nas seguintes situações: - Crises dolorosas freqüentes -Antecedente de síndrome torácica aguda -Complicações vaso-oclusivas graves -Anemia sintomática grave Contra-indicações -Doença hepática ativa -Sorologia positiva para HIV -Pacientes do sexo feminino que não desejam fazer contracepção -Falta de adesão ao tratamento

24 334 A dose inicial da medicação deve ser 500mg ou 10-15mg/kg ao dia. Após 6 a 8 semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 1000mg ao dia se o hemograma estiver estável. A maioria dos pacientes que respondem à hidroxiuréia tolera doses entre 1000 a 2000mg diários (20-30mg/Kg) sem toxicidade hematológica importante. Até que a dose ideal seja alcançada, os pacientes devem realizar hemograma a cada 2 semanas, e mesmo após a estabilização, a avaliação laboratorial deve ser realizada a cada 4 a 6 semanas. O tratamento deve ser interrompido quando houver toxicidade hematológica por qualquer dos seguintes parâmetros: neutrófilos < 2.000/mm³, plaquetas < /mm³, reticulócitos < /mm³, ou queda de pelo menos 20% do valor basal da hemoglobina. É importante esclarecer ao paciente no início do tratamento que nem todos os doentes tem boa resposta, pois a mesma varia entre os indivíduos, e além disso podem ser necessários muitos meses para se ajustar a dose da droga, bem como para se obter a melhora desejada. É importante ressaltar a necessidade de se realizar exames de sangue freqüentemente, e que a toxicidade desta medicação à longo prazo ainda é desconhecida na doença falciforme. Butirato O interesse pela utilização do butirato como indutor da Hb F começou com a observação de que recém-nascidos de mães diabéticas tinham alta concentração de Hb F em associação com a presença de grande quantidade de ácido amino-n-butírico no plasma. A terapia utilizando butirato na doença falciforme apresenta boa resposta em relação à elevação da concentração de Hb F, no entanto, esta resposta não se sustenta com o tratamento contínuo. Além disso, são necessárias longas infusões intravenosas por vários dias para se obter o efeito esperado, e quanto aos compostos orais, é preciso ingerir cerca de 30 a 40 comprimidos ao dia, o que dificulta a adesão ao tratamento. A melhor opção parece ser a combinação de hidroxiuréia e butiratos, uma vez que estas atuam por mecanismos diferentes que resultam no aumento da HbF.

25 335 Assim, este pode ser um bom esquema para os pacientes que não apresentam resposta satisfatória no tratamento com uma única droga. TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA NA DOENÇA FALCIFORME Devido a alta mortalidade envolvendo o transplante de medula óssea (TMO) convencional (mieloablativo) nas doenças não onco-hematológicas, esta modalidade terapêutica foi inicialmente utilizada em situações graves e com risco de vida como na anemia aplástica grave. Com o maior domínio das técnicas de transplante e melhor tratamento de suporte, grande parte da morbidade inerente ao tratamento passou a ser melhor controlada, reduzindo a mortalidade e os riscos que o acompanham. Assim, o TMO começou a ser empregado no tratamento de doenças também graves, mas sem risco iminente de mortalidade, como na talassemia maior, onde qualquer paciente dependente de transfusão crônica para sobreviver, e que tenha doador HLA-compatível, é candidato ao transplante. Nesta doença, a sobrevida livre de doença em 12 anos após o TMO chega a 90% nos pacientes sem fatores de mal prognóstico. Dado o potencial de cura do TMO para as hemoglobinopatias, seu uso começou a ser estudado no tratamento da doença falciforme. As complicações clínicas da doença falciforme refletem a intensidade do processo vaso-oclusivo, que pode acontecer em qualquer parte do corpo, comprometendo a função de órgãos como o baço, cérebro, pulmão, rins, olhos e coração. Com exceção do baço e do cérebro, que podem ser lesados já na infância, a disfunção dos demais órgãos e tecidos é insidiosa e leva geralmente décadas para se instalar. Deste modo, na idade adulta, os pacientes apresentam lesão orgânica crônica com alta morbidade, que é agravada por exacerbações agudas e potencialmente fatais, como crises dolorosas e síndrome torácica aguda, que pontuam a evolução clínica destes doentes a abreviam a sua sobrevida. Além disso, a doença falciforme leva a alterações psicológicas, como dependência e baixa auto-estima, reduz ou cessa com a capacidade de trabalho do indivíduo e interfere de forma negativa na vida social. Assim, tanto o TMO quanto a hidroxiuréia são modalidades cada vez mais estudadas com o objetivo de prevenir ou retardar o desenvolvimento das complicações

26 336 crônicas e agudas associadas à anemia falciforme, na perspectiva de melhorar a qualidade de vida dos pacientes e prolongar a sua sobrevida. A hidroxiuréia, à medida que eleva a concentração de Hb F, tem apresentado ótimos resultados no quadro clínico dos pacientes, principalmente diminuindo a freqüência de crises dolorosas. No entanto, é necessário o uso contínuo da droga, com monitorização clínica e laboratorial freqüente, e apesar disso, nem todos os pacientes apresentam boa resposta ao tratamento. desconhecidos. É importante destacar que seus efeitos à longo prazo ainda são O primeiro transplante de medula óssea na anemia falciforme foi realizado em uma paciente jovem que também apresentava leucemia mielóide aguda. O procedimento transcorreu com poucas complicações e a eletroforese de hemoglobina demonstrou a conversão para o fenótipo do doador (traço falciforme). A decisão de realizar o TMO no paciente com doença falciforme é extremamente difícil, principalmente devido à falta de fatores prognósticos bem estabelecidos para esta doença e da alta variabilidade do quadro clínico dos doentes. Assim, há que se pesar o benefício de uma modalidade terapêutica potencialmente curável, porém com alta toxicidade e mortalidade em torno de 10%. Além disso, é um tratamento que somente deve ser proposto aos pacientes que se encontrem relativamente bem e sem disfunção orgânica importante, o que exclui a maior parte dos adultos que padecem de um curso mais agressivo da doença. Portanto, este tratamento vem sendo realizado em pacientes com menos de 16 anos de idade com doador HLA compatível, com critérios de inclusão e exclusão bem definidos, englobando doentes que apresentaram complicações clínicas graves e potencialmente fatais, porém não afetados a ponto de inviabilizar o transplante de medula óssea (tabela 40); nestes critérios, se enquadram apenas 6% dos pacientes que pertencem a esta faixa etária.

27 337 Tabela 40 Indicações de transplante de medula óssea na doença falciforme. Critérios de inclusão Pacientes com menos de 16 anos, portadores de anemia falciforme, hemoglobinopatia SC ou Sβ 0 -talassemia, com doador HLA compatível, que possua qualquer uma das seguintes complicações: -AVC ou evento neurológico com duração superior a 24 horas. -STA recorrente -Crises dolorosas graves recorrentes ou priapismo recorrente. -Alterações neurocognitivas acompanhadas de anormalidades na ressonância magnética e angiografia cerebrais. Outras considerações para inclusão -Doença pulmonar da doença falciforme no estágio I ou II. -Nefropatia falciforme (com taxa de filtração glomerular de 30-50% do valor esperado normal). -Osteonecrose de múltiplas articulações. -Aloimunização eritrocitária durante terapia transfusional crônica. -Aumento da velocidade do fluxo arterial cerebral no ultrassom Doppler transcraniano. Critérios de exclusão Pacientes com mais de 15 anos de idade Ausência de doador HLA compatível Presença de um ou mais destes fatores: -Karnofsky < 70%. -Hepatite aguda ou biópsia hepática evidenciando cirrose ou fibrose portal moderada ou grave. -Disfunção renal grave (taxa de filtração glomerular menor que 30% do valor esperado normal). -Disfunção neurológica residual grave (hemiplegia isolada não é considerada fator de exclusão). -Doença pulmonar da doença falciforme no estágio III ou IV. -Evidência clara de falta de colaboração com o tratamento médico. -Sorologia positiva para HIV.

28 338 Walters e cols.(2000) realizaram estudo multicêntrico com 50 crianças portadoras de doença falciforme, que se enquadravam nos critérios expostos acima, e foram submetidas ao transplante de medula óssea. A mediana de idade foi de 9,9 anos, e o condicionamento era composto de bussulfan (14mg/kg) e ciclofosfamida (200mg/kg) associado à globulina anti-timócito (ATGAM, 90mg/kg) ou CAMPATH IG (10mg/kg por 5 dias). Após mediana de 38,6 meses de acompanhamento, 47 pacientes estavam vivos e 3 morreram (1 por hemorragia intracraniana e 2 devido por complicações de doença enxerto contra hospedeiro (DECH) crônica). Cinco pacientes (10%) recaíram após 5 meses em média. A sobrevida global (SG) e livre de doença (SLD) estimada em 6 anos foram de 94% e 84%, respectivamente. Foi relatado alta incidência de eventos neurológicos relacionados ao transplante no início do estudo, mas houve importante redução importante destes após introdução de profilaxia com anticonvulsivantes, principalmente em relação à hemorragia cerebral, que deixou de ocorrer após esta medida. Nos pacientes que apresentaram e mantiveram pega do enxerto, houve interrupção das manifestações clínicas e subclínicas da doença falciforme, comprovadas pela ausência de novas crises dolorosas, AVC ou STA, além de estabilização da função pulmonar e das alterações nos exames de imagem do SNC. Entretanto, a maioria dos pacientes, principalmente do sexo feminino, apresentou toxicidade gonadal decorrente do condicionamento com altas doses de drogas alquilantes. Quatro pacientes desenvolveram quimerismo misto (hospedeiro-doador), e também evoluíram com resolução da anemia e dos sintomas relacionados à doença falciforme. Outro estudo importante foi conduzido na Bélgica (Vermylen e cols.; 1998) envolvendo 50 pacientes com anemia falciforme, divididos em dois grupos. O grupo 1 era composto por 36 pacientes com idade mediana de 8,6 anos, que residiam na Europa e preenchiam os critérios de inclusão necessários para a realização do TMO. O grupo 2 era composto por 14 pacientes com idade mediana de 2 anos, de origem africana, que foram transplantados precocemente porque suas famílias estavam retornando à África; este último grupo de pacientes apresentava pouca sintomatologia, sem antecedente de STA, eventos neurológicos, priapismo ou lesão orgânica crônica, e

29 339 não havia recebido mais de 3 transfusões sanguíneas antes do transplante. As sobrevidas global, livre de eventos e livre de doença estimada em 11 anos (Kaplan- Meier), foram respectivamente de 88%, 76% e 80% no grupo 1, e de 100%, 93% e 93% no grupo 2. Em todos os pacientes onde o TMO foi bem sucedido, houve o desaparecimento das manifestações clínicas e da anemia hemolítica. Efeitos adversos como morte, ausência de pega, quimera mista e recidiva foram maiores no grupo 1 em relação ao grupo 2 (25% versus 7%). A DECH aguda ocorreu em 20 pacientes (grau I e II,19; grau III, 1) e a DECH crônica foi observada em 10 pacientes (limitado, 7; extenso, 3). Novamente, houve disfunção gonadal em todos os pacientes do sexo masculino e feminino, principalmente na fase puberal. Entretanto não houve alteração em relação ao crescimento na maioria das crianças transplantadas. Os resultados de três grandes estudos em relação ao TMO na doença falciforme estão sumarizados na tabela 41.

30 340 Tabela 41 Resultados do TMO para a doença falciforme. Estudo Walters e cols. Vermylen e cols. Bernaudin F. N o pacientes Sobrevida global 94% 93% 91% Sobrevida sem doença 84% 85% 81% Óbito 06% 04% 09% Recidiva/Rejeição 18% 16% 12%

31 341 A principal causa de óbito e morbidade após o transplante de medula óssea nos pacientes com doença falciforme é a DECH, o que demanda a profilaxia com ciclosporina e metotrexate. A detecção precoce do citomegalovírus e seu tratamento empírico são também formas de reduzir o risco desta complicação. O tratamento de primeira linha para DECH consiste na associação de corticosteróides à ciclosporina. Outro efeito adverso e indesejável é a rejeição do enxerto, mais comum entre os indivíduos que não recebem globulina anti-timócito (ATG) como parte do condicionamento. Este fato foi comprovado por Bernaudin F. (1999) que observou redução significativa da incidência de rejeição (de 25% para 5%) após introdução de globulina anti-timócito ao esquema de condicionamento. Transplante de medula óssea não-mieloablativo Apesar dos resultados animadores, o transplante de células hematopoiéticas mieloablativo com doador HLA-compatível ainda não é uma indicação rotineira no tratamento de crianças com anemia falciforme devido à alta mortalidade envolvendo o procedimento, além dos efeitos à longo prazo que incluem o risco de infertilidade e neoplasias secundárias. Além disso, tratamentos alternativos como a hidroxiuréia, para determinadas situações, têm maior disponibilidade e são mais seguros. Deste modo, uma opção para tornar o transplante mais viável seria a diminuição da sua toxicidade através da redução da intensidade do condicionamento, ou seja, a realização de um transplante não-mieloablativo. O objetivo desta estratégia é promover a pega parcial do enxerto, com determinado número de células do doador que seriam suficientes para amenizar ou eliminar as manifestações clínicas da doença. Esta opção ganhou notoriedade a partir da observação de que pacientes com talassemia maior e anemia falciforme que receberam transplante mieloablativo, e que desenvolveram quimerismo misto receptor-doador, apresentaram melhora dos sintomas, com cessação da dor (no caso de doença falciforme) e com interrupção da necessidade do tratamento transfusional (tanto nos casos de doença falciforme como de talassemia).

32 342 O quimerismo misto pós-transplante na doença falciforme pode ser considerado estável quando dura mais de 2 anos. Ele ocorre com intensidades variáveis, e mesmo que haja pouca quantidade de células do doador na medula do doente, se estas são capazes de reduzir a concentração da HbS abaixo de 40%, a melhora clínica e laboratorial será muito significativa. Este benefício obtido com o transplante não-mieloablativo, pode ser explicado pela sobrevida maior dos eritrócitos maduros do doador, associada à maior seletividade dos precursores eritróides do doador na medula óssea do paciente.