TALASSEMIA: UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

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1 Artigo de Revisão 1 TALASSEMIA: UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Andreza Negreli Santos¹ Resumo: A hemoglobina é uma metaloproteína presente no sangue, e é a responsável pelo suprimento de oxigênio aos tecidos, sendo, portanto, um componente essencial para o bom funcionamento e sobrevivência das células. Podem ocorrer diversas alterações genéticas em sua estrutura, que pode se manifestar por doenças, e que variam de incidência de acordo com a raça. Na população brasileira há uma grande mistura de raças, o que pode levar a uma diversidade de alterações na estrutura da hemoglobina e conseqüentemente, a diferentes patologias, tornando o diagnóstico bastante diverso. Uma destas doenças é a talassemia, que é classificada em vários tipos, de acordo com a cadeia acometida e sua sintomatologia, sendo primeiramente dividida em dois tipos: alfa talassemia e beta talassemia. Ambas são também divididas. As alfa talassemias são classificadas em portador silencioso, caráter alfa talassêmico, doença da HbH e hidropisia fetal; e as beta talassemias são classificadas em talassemia menor, intermediaria e maior. Os sinais e sintomas podem ser bastante variados, e dependem do tipo de doença e gravidade. Eles podem ser: anemia, com cansaço, palidez, desânimo, fadiga, fraqueza; icterícia, esplenomegalia, hepatomegalia e cardiomegalia, ou ainda aparecer com sinais e sintomas de infecção, que é a causa mais comum de morte em crianças com talassemia. Nos dias atuais ainda não há como evitar a transmissão da talassemia dos pais para os filhos, o que pode ser feito é aconselhamento genético para os pais que são portadores de traço talassêmico, mas mesmo assim ainda há possibilidade de ocorrência. Estão sendo estudados medicamentos para o tratamento, bem como técnicas genéticas de inserção de genes que produzam a cadeia beta suprindo sua deficiência, mas ainda não são conclusivos. Palavras-chave: Talassemia. Diagnóstico. Tratamento. ¹ Farmacêutica-Bioquímica. Especialista em Análises Clínicas (CFF). Farmacêutica do Hospital São Julião/MS. andrezanegreli@hotmail.com

2 Artigo de Revisão 2 Introdução Segundo Backes et. al., (2005), estudos desempenhados na população brasileira relatam que, no Brasil, existem aproximadamente 10 milhões de indivíduos heterozigotos para os genes da Hb S, da Hb C e da talassemia beta. E mesmo que, mais de 700 hemoglobinas diferentes tenham sido apresentadas, apenas a forma homozigótica para HbS apresenta esclarecimento clínico mais evidente; assim, as formas heterozigóticas HbAS e HbSC também representam um problema de saúde pública. Talassemias é um grupo heterogêneo de doenças hereditárias, caracterizadas por anemia hemolítica e hipocromia nas hemácias. Existem vários tipos de talassemia já que as mutações ocorrem em diferentes tipos de cadeias polipeptídicas, cada uma delas com manifestações clínicas e bioquímicas próprias (OLIVEIRA et. al., 2006). Nas talassemias há alteração quantitativa na produção das cadeias polipeptídicas da hemoglobina levando a um desequilíbrio, que é classificado de acordo com a cadeia afetada. Se a produção de cadeias α está diminuída é chamada de Talassemia Alfa e o desequilíbrio acarretado é na sobra de cadeias β. Por outro lado, se a produção de cadeias β é que está diminuída estamos diante de uma Talassemias Beta com sobra na produção de cadeias α (LISOT & SILLA, 2004). Existem outros tipos mais raros de Talassemia nos quais há acometimento na produção de mais de uma cadeia polipeptídicas de hemoglobina, como é o caso de λ β Talassemia. O desequilíbrio na síntese de cadeias globínicas é o responsável pelas manifestações clínicas das talassemias as quais ocorrem geralmente por deleção do gen, perda de uma secção do gen e erros de transcrição. Intolerância à terapia quelante é considerada a principal causa de morte em pacientes com acúmulo de ferro, especialmente em pacientes com talassemia maior. Uma clara procura por regimes quelantes menos agressivos e por quelantes orais vem sendo desenvolvida nas últimas décadas (FABRON & TRICTA, 2003).

3 Artigo de Revisão 3 A quelação do ferro com deferroxamina (DFO) melhorou dramaticamente o prognóstico de pacientes com β talassemia. A DFO reduz os estoques de ferro, bem como a morbidade e mortalidade destes pacientes. No entanto, a necessidade de infusões parenterais prolongadas estimulou a buscar por novos quelantes. Deferiprone (DP) é o único quelante oral em uso clínico e já avaliado em estudos clínicos. A terapia combinada com DP e DFO surgiu como alternativa para pacientes talassêmicos. Ela tem o potencial de minimizar os efeitos adversos, aumentar a adesão e a eficácia, e, talvez, atingir compartimentos distintos de ferro no organismo (PAULA et. al., 2003). A experiência mundial com o DP completa 13 anos. Estima-se que mais de 6000 pacientes estejam atualmente em uso desta droga em mais de quarenta paises, sendo que alguns destes pacientes estão em uso diário há mais de dez anos. Em países com grande número de talassêmicos, em que as dificuldades para a disponibilização da DFO são proporcionalmente elevadas, o DP já é o principal quelante em uso. Vários estudos clínicos demonstraram a eficácia do DP como quelante de ferro e descreveram seu perfil de segurança (PAULA et. al., 2003). Hemoglobinopatia Segundo LIMA et. al., (2006), as hemoglobinopatias são denominadas como sendo um grupo de doenças hereditárias resultantes de distúrbios na síntese das cadeias polipeptídicas da hemoglobina, seja qualitativo ou quantitativo (BEZERRA et. al., 1991; LISOT & SILLA, 2004), as quais são classificadas em três grupos: 1) hemoglobinas anormais ou variantes estruturais da hemoglobina, resultantes de alterações estruturais em uma das cadeias das globinas, sem afetar a sua taxa de síntese; 2) talassemias, decorrentes da redução ou ausência na síntese de uma ou mais cadeias de globina, acarretando um desequilíbrio nas quantidades relativas das cadeias polipeptídicas; 3) persistência hereditária da hemoglobina fetal (PHHF), onde a síntese de cadeias gama continua na vida adulta (LIMA et. al., 2006).

4 Artigo de Revisão 4 As hemoglobinopatias têm sido muito estudadas no Brasil quanto à distribuição e prevalência em diferentes regiões e grupos étnicos, valendo-se, para esse propósito, das mais variadas populações e técnicas analíticas e freqüentemente das de bancos de sangue (LISOT & SILLA, 2004). Talassemia O termo thalassa é de origem grega e significa mar (OLIVEIRA, 2003; LIMA, 2001). A doença foi primeiramente descoberta em pessoas de origem da região do mar mediterrâneo (sul da Itália e Grécia) (OLIVEIRA, 2003; GOMES et. al., 2007), no entanto devido à imigração pode ser encontrada em outras regiões (OLIVEIRA, 2003). Sua incidência é de cerca de 5% da população geral, podendo atingir a 15-20% em certas regiões (LIMA, 2001). As talassemias compreendem grupo heterogêneo e numeroso de afecções hereditárias da hemoglobina e podem ser consideradas como as mais comuns dentre as alterações, resultante de mutações genéticas que limitam, em graus variáveis, a síntese de uma das cadeias polipeptídicas da globina (LIMA, 2001; OLIVEIRA, 2003; MELO REIS et. al., 2006; OLIVEIRA et. al., 2006), em conseqüência de produção deficiente de ácido ribonucleico, responsável pela síntese das referidas cadeias (LIMA, 2001). Nas talassemias ocorre a redução da síntese de uma ou mais cadeias de globina, desequilibrando as quantidades relativas destas. A mutação reduz o nível de síntese da cadeia α e β, e esta redução produz uma distorção da proporção de cadeia. A cadeia, que é produzida na taxa normal, está em excesso dada a ausência de uma cadeia complementar com a qual possa formar um tetrâmero. As cadeias normais em excesso precipitam-se na célula, lesando a membrana e provocando destruição prematura da hemácia. (TORRES et al 2005), dificultando o processo de eritropoese e causando hemoglobinização deficiente dos eritroblastos (OLIVEIRA et. al., 2006). A limitação da síntese pode ocorrer nas cadeias alfa HbA2, da HbF ou da Hb Gower 2, nas cadeias beta da HbA e nas cadeias delta da HbA2, dando origem, respectivamente, às talassemias beta são mais frequentes que as alfa.

5 Artigo de Revisão 5 Podem se apresentar sob as formas homozigótica ou heterozigótica, dependendo da limitação total ou parcial da síntese de uma das cadeias da globina (LIMA, 2001). O Quadro 1 mostra a classificação clínica e genética das talassemia segundo ROBBINS et. al., (2000). Alfa Talassemia Alterações nestes genes ocasionam uma síntese deficiente de cadeias globínicas alfa, provocando um excesso relativo das outras cadeias, em especial da cadeia beta, modificando assim a composição da molécula de hemoglobina e alterando a fisiologia e morfologia do eritrócito (OLIVEIRA et. al., 2006). As talassemias alfa se devem principalmente por defeitos herdados na expressão dos genes que codificam as globinas α atingindo de um a quatro destes genes, embora, defeitos de síntese também podem ocorrer de forma adquirida (WAGNER et. al., 2005). É importante destacar que as talassemias do tipo alfa podem ter duas causas: hereditária e adquirida. Evidentemente as formas hereditárias são as mais comuns e atingem, pelo menos, 4% da população brasileira. As formas adquiridas são geralmente secundárias a um processo patológico primário (BONINI DOMINGOS, 1990/1993; WEATHERALL et. al., 1997; TOMÉ ALVES et. al., 2000). Beta Talassemia As síndromes de beta talassemia podem ser classificadas em duas categorias: 1 βº-talassemia, associada a uma ausência total de cadeias de β- globina no estado homozigoto; e 2 β+-talassemia, caracterizada por síntese reduzida (porém detectável) de β-globina no estado homozigoto. A determinação da seqüência dos genes clonados de β-globina obtidos de pacientes com talassemia revelou aproximadamente 100 mutações diferentes responsáveis pelo βº-talassemia ou β + -talassemia. A maioria resulta de mutações puntiformes. Em contraste com a α-talassemia as deleções gênicas

6 Artigo de Revisão 6 são incomuns na β-talasemia (ROBBINS et. al., 2000). Talassemia Menor Os portadores de talassemia beta menor (heterozigótica) são geralmente assintomáticos e o diagnóstico pode ser feito casualmente. A concentração da hemoglobina varia e 10 a 1 g/dl e o número de glóbulos vermelhos é discretamente elevado caracterizando uma policitemia hipocrômica. (OLIVEIRA, 2003). Mesmo assim é importante saber se a pessoa é portadora da doença. Por se tratar de uma deficiência genética ela pode ser transmitida aos filhos e gerar um portador de talassemia maior, caso o cônjuge também seja portador do traço talassêmico (ABRASTA, 2008). Talassemia Maior Talassemia beta Maior é a forma homozigótica também conhecida como anemia de Cooley, anemia eritroblástica, anemia mediterânea (OLIVEIRA, 2003; LIMA, 2001) pode ser dividida em β + (deficiência acentuada da produção de cadeias β) e βº (ausência de produção de cadeias β). A patogenia consiste na formação de tetrâmeros instáveis de cadeias α que precipitam (OLIVEIRA, 2003). É caracterizada clinicamente por grave anemia hemolítica, microcítica e hipocrômica, icterícia, hepatoesplenomegalia progressiva e alterações ósseas generalizadas; essas alterações decorrem da intensa hiperplasia eritróide na medula óssea, em resposta ao processo hemolítico. Toxicidade Molecular Na Talassemia Os eritrócitos talassêmicos se caracterizam notadamente pelo acúmulo de globinas alfa e beta despareadas que, por sua vez, induzem a formação de produtos oxidativos provenientes das reações entre elétrons livres liberados das globinas despareadas e do oxigênio molecular (O 2 ) não utilizado devido ao baixo conteúdo intra-eritrocitário da hemoglobina corpuscular média. As reações entre elétrons livres e oxigênio molecular disponíveis causam a

7 Artigo de Revisão 7 geração de radicais livres por meio de reações redox que formam as espécies ativadas de oxigênio: íon superóxido (O 2 ), peróxido de hidrogênio (H 2 O 2 ) e radical hidroxila (HO ). Essa toxicidade molecular da hemoglobina, tomando a talassemia beta como exemplo, pode ser representado esquematicamente pela (Figura 5) (NAOUM, 2006). Anemia Ferropriva e Talassemia A deficiência de ferro é a causa mais freqüente de anemia em todo o mundo, constituindo-se em grave problema de saúde pública em nosso meio. Por outro lado, em muitas partes do mundo, a freqüência de beta-talassemia como causa de anemia microcítica é menor apenas do que a freqüência de anemia ferropriva. (MELO et. al., 2002). Uma grande quantidade de ferro é ligada firmemente na proteína transportadora, transferrina. Em condições de excesso de ferro, tal como grave talassemia, a transferrina torna-se saturada, e o ferro livre é encontrado no plasma. Este ferro é prejudicial já que fornece o material para a produção de radicais hidroxil e acumulo adicional em vários órgãos, como coração, glândulas endócrinas, fígado, resultando em significativos danos nestes órgãos (YAISH, 2008). Diagnóstico A talassemia, como todas as outras formas de anemia, tem o nível de hemoglobina mais baixo que o normal, portando, para o diagnóstico de talassemia, é necessário a realização de exames de laboratório mais completos (ABRASTA, 2008), como eritrograma; morfologia eritrocitária; reticulocitose; eletroforese de hemoglobina e outros exames como a dosagem de ferro, ferritina, capacidade de ligação do ferro, hemoglobina fetal, hemoglobina instável, biologia molecular e etc.

8 Artigo de Revisão 8 Tratamento Transfusão de glóbulos vermelhos, para correção da anemia e suprimento de oxigênio, permitindo a pessoa ter uma vida normal; permite o descanso para a medula com isso os ossos se desenvolvem normalmente e a face tem aparência normal, redução do aumento no tamanho do baço evita a esplenomegalia. A esplenectomia, que é a remoção cirúrgica do baço, torna-se necessária quando este está muito ativo e começa a destruir glóbulos vermelhos e as transfusões se tornam cada vez menos eficazes. Tratamento com deferoxamina, onde cada ml de glóbulos vermelhos transfundido transporta um mg de ferro para o corpo. Este ferro não pode ser retirado do sangue porque faz parte da hemoglobina, que seu corpo necessita. Por sua própria natureza, o corpo só pode se livrar de uma pequena quantidade de ferro, portanto, se a pessoa faz transfusões regularmente, o ferro gradualmente se acumula no corpo (ABRASTA, 2008). Tratamento Com Quelante De Ferro Transfusões regulares de concentrado de hemácias associadas ao uso de quelantes de ferro aumentaram dramaticamente a sobrevida de pacientes com talassemia maior. O uso da deferroxamina (DFO), introduzida no início da década de 60, foi aceito como tratamento quelante padrão em pacientes cronicamente transfundidos com sobrecarga de ferro, mais de uma década depois foi introduzida em países com condições de arcar com os custos relativamente elevados desta forma de terapia. O DFO administrado por via subcutânea é a droga padrão a ser utilizada como quelante em pacientes talassêmicos submetidos a transfusões regulares. Dentre os vários quelantes orais em estudo, o mais utilizado para uso clínico é o deferiprone (DP) (PAULA et. al., 2003). Talassemia Não Tratada O quadro anêmico piora, com redução do crescimento da criança e o baço vai se tornando maior com acentuado aumento do abdômen. A medula

9 Artigo de Revisão 9 óssea aumenta dentro dos ossos, tentando repor mais a série vermelha. Seus esforços, porém, são inúteis. Os glóbulos vermelhos produzidos não contêm suficientemente hemoglobina e simplesmente morrem antes mesmo de saírem da medula óssea. No entanto, os esforços da medula para aumentar a produção tornam os ossos fracos e alteram sua forma. À medida que o tempo passa o baço cuja função normal é destruir glóbulos vermelhos senis em circulação, começam a fagocitar também os glóbulos vermelhos jovens, e posteriormente os glóbulos brancos e as plaquetas. Por fim, a atividade exagerada do baço torna a doença da criança ainda mais grave (ABRASTA, 2008). Referências Bibliográficas 1. ABRASTA. Associação Brasileira de Talassemia. Pela melhoria continua melhoria do tratamento no Brasil. Disponível em: < >. Acesso em: 25 de julho de BACKES, C. E.; MALLMANN, F.G.; DASSI, T.; BAZZO, M.L.; SANTOS SILVA, M.C. Triagem neonatal como um problema de saúde pública. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v.27 n.1 São José do Rio Preto, SP BEZERRA T. M.; ANDRADE S. R. Investigação sobre a prevalência de hemoglobinas anormais entre doadores de sangue. Rev Bras Anal Clin. v.23. p BONINI DOMINGOS, C. R. Prevalência de hemoglobinas anormais, fenótipos de haptoglobinas e quantificação de hemoglobinas A2 e Fetal em portadores de Doença de Chagas. 143 p. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas). Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas, Universidade Estadual Paulista. São José do Rio Preto, BONINI DOMINGOS, C. R. Prevenção das hemoglobinopatias no Brasil: diversidade genética e metodologia laboratorial. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas). Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas, Universidade Estadual Paulista. São José do Rio Preto, FABRON, A.; TRICTA, F. Terapia quelante oral com deferiprona em pacientes com sobrecarga de ferro. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. V.25 nº.3. São José do Rio Preto, SP

10 Artigo de Revisão GOMES, C.C.; MANZI, F.R.; CUNHA, RSCR. Aspectos Radiográficos de Pacientes com Talassemia. CIOGO. 14º Congresso Internacional de Odontologia de Goiás. ABO-GO LIMA, A.O.; SOARES, J.B.; GRECCO, J.B.; GALIZZI, J.; CANÇADO, J.R. Métodos de laboratório aplicados a clinica. Técnica e interpretação. 8 ed. Guanabara koogan LISOT, C. L. A; SILLA, L. M. R. Triagem de hemoglobinopatias em doadores de sangue de Caxias do Sul, Rio Grande do Sul, Brasil: prevalência em área de colonização italiana. Cad. Saúde Pública v.20 nº.6 Rio de Janeiro, RJ MELO, M. R.; PURINI, M. C.; CANÇADO, R. D.; KOORO, F.; CHIATTONE, C. S. Uso de índices hematimétricos no diagnóstico diferencial de anemias microcíticas: uma abordagem a ser adotada. Rev. Assoc. Med. Bras. v.48 n.3 São Paulo, SP MELO-REIS, P. R.; ARAÚJO, L. M. M.; DIAS-PENNA, K. G. B.; MESQUITA, M. M.; CASTRO, F. S.; COSTA, S. H. N. A importância do diagnóstico precoce na prevenção das anemias hereditárias. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v.28 n.2 São José do Rio Preto, SP NAOUM, P.C.; QUERINO, S.S.; CURY, N.M.; TOLEDO, C.G.; NAOUM, F.A. Avaliação laboratorial da toxicidade molecular em eritrócitos talassêmicos. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v.28 nº. 4. São José do Rio Preto, SP OLIVEIRA, G.V.; MENDIBURU, C.F.; BONINI-DOMINGOS. Avaliação do perfil hematológico de portadores de talassemia alfa provenientes das regiões Sudeste e Nordeste do Brasil. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v.28 nº.2 São José do Rio Preto, SP OLIVEIRA, M. R. A. A. Hematologia Básica: Fisiopatologia e Estudo Laboratorial. 3 ed. Ed. Luana. São Paulo, SP. p PAULA, E.V.; SAAD, S.T.O.; COSTA, F.F. Quelação oral de ferro na betatalassemia. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v.25 n.1 São José do Rio Preto, SP ROBBINS, S.L.; COTRAN, R.S.; KUMAR, V.; COLLINS, T. R. Patologia Estrutural e Funcional. Guanabara Koogan 6 ed. Rio de Janeiro, RJ TOMÉ ALVES, R.; MARCHI SALVADOR, D. P.; ORLANDO, G. M.; PALHARINI, L. A.; IMPERIAL, R. E.;NAOUM, P. C.; BONINI-DOMINGOS, C. R. Hemoglobinas AS/Alfa talassemia - importância diagnóstica. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v.22 nº.3. São José do Rio Preto, SP

11 Artigo de Revisão TORRES, F. R.; BONINI DOMINGOS, C. R. Hemoglobinas humanas. Hipótese malária ou efeito materno. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v.27 nº.1 São José do Rio Preto, SP WAGNER, S.C.; SILVESTRI, M.C.; BITTAR, C.M.; FRIEDRISCH, J.R.; SILLA, L.M.R. Prevalência de talassemias e hemoglobinas variantes em pacientes com anemia não ferropênica. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v.27 nº.1 São José do Rio Preto, SP WEATHERALL, D.J. Fortnigthtly review - the thalassaemias. B.M.J., v. 314, p , YAISH, H.M. e Medicine from WebMD. Disponivel em < acesso em 20 de julho de 2008.