Proliferação. Diferenciação. Apoptose. Maturação. Ativação funcional. SCF PSC TPO CFU GEMM. BFU EMeg CFU GMEo BFU E IL-3. CFU EMeg CFU GM EPO.

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1 Hematopoese Requisitos básicos. 1. Stem cells (células tronco hematopoéticas). 2. Meio ambiente medular (fibroblastos, macrófagos e células endoteliais). 3. Fatores de crescimento (GM-CSF, Eritropoietina...) Feto Lactentes Adultos 0 2 meses saco vitelino 2 7 meses fígado e baço 5 9 meses medula óssea. Medula óssea (todos os ossos) Vértebras, costelas, crânio, esterno, sacro e pelve, extremidade proximal do fêmur. Hematopoese Nas regiões hematopoéticas, 50% do tecido medular é representado por gordura. A medula óssea gordurosa é capaz de reverter para tecido hematopoético. O fígado e o baço podem retomar seu papel de órgão hematopoético (hematopoese extramedular). Hoffbrand,

2 Células tronco e progenitoras A hematopoese inicia a partir de uma célula-tronco, multipotente capaz de originar todas as linhagens hematológicas. Esta célula tem fenótipo desconhecido, CD 34+, CD 38-. Células tronco e progenitoras A célula tronco tem capacidade de auto-renovação. A medida que a célula amadurece esta capacidade diminui. A celularidade é constante em condições normais. Compartimentos estáveis em relação ao número de células. O sistema é capaz de uma ampliação de As células tronco também originam os osteoclastos, células naturalmente citotóxicas (NK) e células dendríticas. 2

3 Estroma da medula óssea. A medula óssea é composta por células do estroma e de uma rede microvascular. As células do estroma são: adipócitos, fibroblastos, células reticulares, células endoteliais e macrófagos. Estas células secretam moléculas como colágeno, glicoproteinas (fibronectina e trombospondina) e glicosaminoglicanos (ácido hialurônico) que formam a matriz extracelular, além de secretarem fatores de crescimento. Hoffbrand, 2004 Fatores de crescimento. São produzidos pelos linfócitos T, monócitos (macrófagos), rins, fígado e células do estroma. Atuam nas células tronco / progenitoras e nas células funcionais maduras. Têm interações sinérgicas ou aditivas com outros fatores. Têm ações múltiplas: proliferação, diferenciação, maturação, ativação funcional, prevenção da apoptose. 3

4 Proliferação Diferenciação Apoptose Maturação Ativação funcional. SCF IL-3 PSC IL-3 TPO CFU GEMM GM-CSF GM-CSF BFU EMeg CFU GMEo BFU E EPO CFU EMeg M-CSF CFU GM G-CSF IL-3 CFU Eo CFU E CFU M CFU G Hemácias Plaquetas Monócitos Neutrófilos Eosinófilos Hoffbrand,

5 Medula óssea normal (H&E). Eritropoese O processo da eritropoese produz, diariamente, novos eritrócitos através de um processo complexo e finamente regulado. 5

6 Eritropoese. Células Imaturas Compartimento de Proliferação Compartimento de Maturação CFU-GEMM BFU-E CFU-E Pró-eritroblasto Eritroblasto basófilo Eritroblasto policromático Eritroblasto ortocromático Reticulócito Hemácia Eritropoese A eritropoese é regulada pela eritropoetina produzida nas células intersticiais peritubulares renais e no fígado O estímulo para produção de eritropoetina é a po2 no tecido renal. O incremento à hematopoese é feito pelo aumento do número de células progenitoras (BFU-E e CFU-E). Os níveis plasmáticos de eritropoetina são valiosos no diagnóstico clínico. BFU-E CFU-E Reticulócitos Eritropoietina Sensor de O2 Rim 6

7 Eritropoese. Eritropoese. 7

8 EPO (mui/ml) Eritropoese Normal Anemia I. renal Hemoglobina (g/dl) Hemoglobina A hemoglobina é uma molécula tetramérica composta de 2 pares de cadeias globínicas, cada uma delas ligada a um grupamento heme. O adulto normal apresenta três hemoglobinas diferentes: Hb A Hb F Hb A 2 α 2 β 2 α 2 γ 2 α 2 δ % 0,5 1% 2 3,5% 8

9 Cromossomo 16 Cromossomo 11 α2 α1 G γ A γ δ β α2 α1 G γ A γ δ β α α γ γ Hb Fetal α2 γ2 0 1% Paciente normal α α β β Hb A α2 β % α α δ δ Hb A2 α2 δ2 2,5 3,5% Grupamento Heme. A síntese do grupamento heme é realizada nas mitocôndrias tendo como coenzima o fosfato de piridoxina (B6) estimulado pela eritropoetina. O núcleo de porfirina combina-se com o Fe +2 formando o heme, que se liga às cadeias de globina. Fe Mitocôndria Glicina + B6 + Succinil-CoA δ- ALA Fe Porfobilinogênio Heme Protoporfirina Coproporfirinogênio Uroporfirinogênio 9

10 Hemoglobina Hemopoese. Linhagem mielóide. CFU - Eos Eosinófilo Stem cell CFU - Mast/Bas Basófilo CFU - G Neutrófilo CFU - GM CFU-GEMM CFU - M Monócito BFU - E CFU - E Hemácias BFU - Meg CFU - Meg Plaquetas 10

11 Hemopoese. Linhagem mielóide. CFU - G Mieloblastos Pró-mielócitos Mielócitos Metamielócitos Bastões Granulócitos 11

12 12

13 13

14 14

15 Hemopoese. Linhagem linfóide. Stem cell Progenitor Linfóide Pró- Timócito Timócito Timo Lifócito T Citotóxico CD8 Linfócito T Helper CD4 Progenitor B Pré-B precoce Pré-B Célula B Célula B memória Órgão Linfóide Secundário Plasmócito 15

16 16

17 Trombocitopoese. Controle Humoral. SF IL-3 IL-11 TPO CFU-GEMM BFU-Meg CFU-Meg Megacarioblasto Megacariócito Plaquetas 17

18 18