IMAGEM MOLECULAR NA AVALIAÇÃO DA RESPOSTA TUMORAL: NOVO PARADIGMA? MOLECULAR IMAGING IN THE EVALUATION OF TUMOR RESPONSE: A NEW PARADIGM?

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1 IMAGEM MOLECULAR NA AVALIAÇÃO DA RESPOSTA TUMORAL: NOVO PARADIGMA? MOLECULAR IMAGING IN THE EVALUATION OF TUMOR RESPONSE: A NEW PARADIGM? Carlos Alberto Buchpiguel Instituto de Radiologia HCFMUSP

2 Não existe conflito de interesse nessa apresentação/ There is no conflict of interest in this presentation

3 Imagem Molecular Conceitos Gerais Uso de métodos de imagem in vivo para visibilização, caracterização e quantificação de processos biológicos normais ou patológicos em nível celular e molecular

4 IMAGEM MOLECULAR PESQUISA EM ONCOLOGIA Estudo dos mecanismos de desenvolvimento do câncer, progressão e metástases Detecção e atividade de receptores e vias envolvidas no desenvolvimento e progressão tumoral Farmacocinética / farmacodinâmica de drogas alvoespecíficas Confirmação ou predição de resposta a drogas alvoespecíficas

5 IMAGEM MOLECULAR USO CLÍNICO EM ONCOLOGIA Compreensão de mecanismos fisiopatológicos Diagnóstico e estadiamento (prognóstico) Predição ou Avaliação de resposta a terapia Determinação de terapias individualizadas ex: bloqueio de receptores fator anti-angiogênico campo de radioterapia

6 TRANSLAÇÃO Pré-clínico Identificação de alvo molecular Desenvolvimento de ligante (radiofármaco) Avaliação experimental Clínico Imagem em seres humanos Aprovação por órgãos regulamentadores Aplicação clínica

7 IMAGEM MOLECULAR Requisitos gerais para imagem molecular Seleção de alvo Desenvolvimento de marcador Superação de barreiras biológicas Amplificação de sinal Uso de sistemas de imagem

8 Utilidade da imagem molecular para oncologia Detecção precoce de alterações teciduais Permite implantar prática de medicina personalizada Facilita o desenvolvimento de novas drogas

10 Detecção precoce de alterações ocorrendo no tecido Desafios necessário provar que esta relativa vantagem temporal promove suficiente impacto clínico (diagnóstico do câncer já é conhecido pelo paciente e pelo oncologista) na maioria das vezes os pacientes não irão apresentar sintomas ou sinais clínicos que permitirão aos clínicos explorar esta vantagem (diagnóstico do câncer ainda não é conhecido pelo paciente ou oncologista) necessário mais políticas de saúde pública para suportar estas tecnologias, sabendo que existe alto nível de evidência para justificar esse suporte

11 28/12/10 Diagnóstico 23/03/11 pós 4 ciclo MRU 18/07/11 Controle final do tratamento. Bx MO: (-) Bx axilar: (-) Clinicamente: RC 18/01/12 Reestadiamento Evolução com gânglio palpável na axila direita.

12 Detecção precoce de alterações ocorrendo no tecido Desafios

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15 BENEFÍCIOS DA CIRURGIA CCR METASTÁTICO = 2082 pacientes com CCR metastático 544 submetidos à cirurgia 207 (fígado) 57 (pulmão) 98 (peritônio) Sobrevida global: Grupo cirúrgico: 41,8 meses Grupo clínico: 13,4 meses Expert Rev Anticancer Ther Apr;12(4):

17 Alterações da conduta clínica em tempo real medicina personalizada Desafios no mundo em desenvolvimento Hippocrates foi o primeiro a enfatizar o paciente como o principal determinante da eficácia terapêutica our current evidential approach to cancer treatment is driven more by drug-regulations requirements and market demands than specific needs of an individual patient" Com o crescente aumento de custo das terapias alvo-específicas associadas com modesto grau de eficácia, mais e mais o conceito de medicina personalizada tem emergido. A natureza molecular de um paciente ou tumor destaca o papel e a importância das tecnologias emergentes (p.e. PET-CT) na exploração prática deste conceito com o objetivo de maximizar a eficácia e a custoefetividade do tratamento do câncer Jackson DB & Sood AK. Nat Rev Clin Oncol 2011; doi: /nrclinonc

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20 Alterações da conduta clínica em tempo real medicina personalizada Desafios Amino acid Metabolism MRI 18 F-FDG 18 F-FDOPA Chen W J Nucl Med :904-11

21 Alterações da conduta clínica em tempo real medicina personalizada Desafios Proliferação celular Nucleotídeos 11C Thymidine : Integração dentro do DNA T1/2 muito curto e portanto difícil de analisar as imagens 18F FLT : Correlação estreita com thymidine kinase-1 (sem integração dentro do DNA) 18F FMAO : incorporado dentro do DNA, independente da TK-1

22 Alterações da conduta clínica em tempo real medicina personalizada Desafios

23 FLT (3 -deoxy-3-18 F- fluorothymidine)

26 Alterações da conduta clínica em tempo real medicina personalizada Desafios

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29 Alterações da conduta clínica em tempo real medicina personalizada Probes de hipóxia Em teoria, muito importante Análise visual muito complexa e difícil Problemas técnicos ainda persistem Carece de validação na literatura Estudos randomizados devem mostrar que hipóxia mensurada por PET prediz quem irá responder a radioterapia e quimioterapia Após prova de conceito, estudos de custo-efetividade

30 Alterações da conduta clínica em tempo real medicina personalizada Probes de hipóxia Estudo experimental em cães 22 cães com tumor espontâneo sinosanal Tratados com radioterapia hipofracionada Comparando: FLT, FDG e ATSM Único biomarcador de predição foi FLT: Alto valor de FLT máximo/médio fase intermediária = p: 0.006/0.18 Int J Radiat Oncol Biol Phys Mar 15;91(4):

31 Alterações da conduta clínica em tempo real medicina personalizada Probes de Angiogênese 18 F-galacto-RGD, 64 Cu-tetrameric-RGD, 125 I-RGD, 124 I-HuMV833, 124 I-VG676e, 11 C-L-753,O37... Ligantes expressos no endotélio, fácil interação do RF VEGF receptor fator de crescimento endotelial vascular αvß3 Integrina (mais expresso na célula endotelial ativada dos vasos neoformados - peptídeos com seqüência RGD= Arg-Gly-Asp) McQuade QJNM 2003 Captação 123 I-VEGF 18 pts tumores TGI (pâncreas, colangioca, HepatoCA) Li S. Annals of Oncology, 2003

32 ANTI-VEGF 89Zr-bevacizumab PET visualizes heterogeneous tracer accumulation in tumor lesions of renal cell carcinoma patients and differential effects of antiangiogenic treatment. 22 pacientes com carcinoma de célula renal 125 lesões 89Zr-Bevacizumab baseline, 2 semanas e 6 semanas após início terapia A baseline mean tumor SUV(max) greater than 10.0 in the 3 most intense lesions corresponded with longer time to disease progression (89.7 vs wk; hazard ratio, 0.22; 95% confidence interval, ). J Nucl Med Jan;56(1):63-9.

33 ANTI-VEGF VEGF-targeted therapy stably modulates the glycolytic phenotype of tumor cell Our results support the hypothesis that the highly glycolytic phenotype of tumor cells studied in xenograft models, either primary or secondary, is a cell-autonomous trait conferring resistance to VEGF blockade" Cancer Res Jan 1;75(1):

34 Alterações da conduta clínica em tempo real medicina personalizada Probes de Apoptose 18 F-FBA, 11 C-anexina, 124 I-anexina, 99m Tc-anexina Anexina V: proteína endógena de 35kDa liga à fosfatidilserina, exposição externa na membrana durante apoptose

35 Alterações da conduta clínica em tempo real medicina personalizada Apoptose CA pulmao sem resposta PRÉ QT PÓS QT com resposta Resposta a QT / RT / anti-angiogênicos útil? Belhocine Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003

36 18F-C-SNAT: A NEW APOPTOSIS TRACER? J Nucl Med Sep;56(9): Preclinical Kinetic Analysis of the Caspase-3/7 PET Tracer 18F-C-SNAT: Quantifying the Changes in Blood Flow and Tumor Retention After Chemotherapy. Palner M, Shen B, Jeon J, Lin J, Chin FT, Rao J.

37 Alterações da conduta clínica em tempo real medicina personalizada Peptídeos e Receptores Hormônios / peptídeos sinalizadores: Somatostatina: octreotídeo- 111 In, DOTATOC- 68 Ga, Bombesina/GRP e VIP: F18,Cu64, Ga68 Receptor em TU neuroendócrinos e outros tumores (próstata / mama / pulmão / colorretal / SCLC,...) estrógeno 18F-FES HER-2/neu

38 [ 18 F]FDOPA PET: Neuroendocrine tumors Metastasized carcinoid Bone metastases Bone, liver, spleen metastases Liver, spleen metastases

39 Alterações da conduta clínica em tempo real medicina personalizada Peptídeos e Receptores PET DOTATOC SPECT

40 Alterações da conduta clínica em tempo real medicina personalizada Peptídeos e Receptores 30 pacientes com tumor neuroendócrino 60 metástases hepáticas PET Gálio-68 DOTATOC Análise visual Análise quantitativa SUV > 16,4 = sensibilidade de 95%; especificidade de 60% na predição de resposta ao tratamento com Lutécio. Mol Imaging Biol Oct 16.

41 Changes in individual patient management in real time personalized medicine Challenges For treatment decision-making: ER % response ER - < 10% response For prognosis: ER + better prognosis Because ER expression changes during disease course: 11-36% loss of ER-expression 14-25% gain of ER-expression WHY IS UP-TO-DATE KNOWLEDGE IMPORTANT?

42 > BIOPSY NOT FEASIBLE gfs 2001: ER-Positive breast ca 2010: suspicion malignancy C6 & Th4 Biopsy not feasible (location) > ER-positive metastatic breast ca? > Mets from second cancer? Courtesy: Dr. Rudi Dierckx

43 Changes in individual patient management in real time personalized medicine Challenges FES PET: PREDICTION OF TREATMENT OUTCOME DECREASE IN FES UPTAKE 7-10 DAYS AFTER TAMOXIFEN THERAPY IS PREDICTIVE OF RESPONSE 3 (C) Linden, J Clin Oncol, 24: 2793, 2006

44 FES-PET

45 antes durante

46 PERFIL MOLECULAR

47 prostate cancer patients with 18 F-FDHT (AR-receptor)

49 Facilita o desenvolvimento de novos tratamentos Desafios no mundo em desenvolvimento As companhias farmacêuticas concentram seus investimentos nos países desenvolvidos. Limitada quantidade de mão de obra qualificada, centros com infra necessária para concluir estudo dentro do prazo, e excesso de burocracia lentificando processos. Custos mais elevados

50 Anticorpo Monoclonal

51 Monoclonal Antibody

52 Monoclonal Antibody

53 RESUMO Enorme potencial para o desenvolvimento da imagem molecular, considerando potencial de impacto clínico que pode oferecer Necessário maior aprofundamento do conhecimento das bases moleculares da diversas doenças oncológicas para que possa ocorrer um maior desenvolvimento da imagem molecular A prática clínica tem que incorporar o conceito de doença molecular, no contexto personalizado do paciente, para que métodos baseados no princípio molecular se desenvolvam com maior rapidez Desafios de como e quem irá financiar os estudos que são necessários para provar conceito e impacto clínico

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