Considerações sobre misturas de pós farmacêuticos

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1 Cnsidraçõs sbr misturas d pós farmacêutics Cnsidratins abut pharmacutical mixing indxs Mari Labasti' RESUMO - Uma rvisã ds cncits d bas sbr misturas cm praçã é aprsntada. Os divrss tips d mistura, mdls matmátics sugrids para dfiníls, a intraçã d mcanisms agind n sntid d misturar d sgrgar, as divrsas maniras d s avaliar a qualidad d uma mistura d pós sã rvists d manira a aplicá-s na caractrizaçã ds váris mdls d misturadrs industriais d us farmacêutic. UNTERMOS - Mistura; índics d mistura; misturadrs industriais. SUMMARY - A rviw f mixing basic cncpts is prsntd. Svral kinds f mixing, matmatic mdls drivd, intractin f mchanisms favuring mix r sg rgatin, pssibl ways t valuat quality mixing pwdrs ar rvisd in rdr t charactriz diffrnt mdls f pharmacutical mixrs. KEYWORDS - Mixing; mixing indxs; industrial mixrs. 1. DEFNÇÃO Uma mistura pd sr dfinida cm prcss d distribuir difrnts parts d um sistma". N cas ds fluids, cmprtamnt dss prcss é gvrnad pr três lis principais, a sabr: 1) a li d cnsrvaçã das massas 2) a li d cnsrvaçã da nrgia 3) as lis d mvimnt. Em um matrial granular, a cntrári, as partículas sã intrinscamnt htrgênas as frças qu assguram sua stabilidad s distribum d manira dsigual". Cm fit, um mi granular nã pd sr cnsidrad cm um fluid nd s grãs dsmpnhariam papl d mléculas. Partículas sólidas nã s agitam, a nã sr pr fit d uma frça xtrna. Cntrariamnt a um líquid, nd a agitaçã lva a misturas mais hmgênas, partículas granulars ragirã a uma vibraçã d difrnts maniras. Sab-s qu grãs d pós têm prpridads intrínscas tais cm dnsidad vrdadira, frma, rsistência mcânica, tc. Pr utr lad, quand assciads ntr ls, dsnvl vm prpridads dri vadas cm, distribuiçã granulmétrica, dnsidad aparnt, fluidz u cmprssibilidad. 2. TPOS DE MSTURAS 1) Mistura idal: é aqula m qu as partículas d um ds cmpnnts s distribum d manira prfitamnt hmgêna alatória ntr s utrs cmpnnts. É um stad idal qu, mbra smpr s dsj atingir, raramnt s cnsgu na prática prqu para iss sria prcis qu as prpridads das partículas fssm xatamnt as msmas. 2) Mistura randmizada: é mais alt grau da hmgnidad qu s btém na prática, nd a prbabilidad tórica d ncntrar a msma prprçã ds cmpnnts é a msma m tds s pnts d sistma. Lacy " dmnstru qu ssa prbabilidad tórica pd sr dfinida pla rlaçã cr = ~ a~b ( 1) nd a, é dsvi-padrã tóric, a b sã as prprçõs rlativas ds dis cmpnnts m uma mistura binária n é númr ttal d partículas dst sistma. Pr xmpl, supnd-s qu a = 2%, b = 98% n = partículas, ss valr srá igual a: {98.2 cr = V200i50 = 0,099% Em utras palavras a variaçã d hmgnidad ntr duas amstragns alatórias, mdida m trms d valr d dsvi-padrã é infrir a 1 pr Nst cas tóric supõ-s qu tdas as partículas ds dis cmpnnts têm a msma distribuiçã granulmétrica msma dnsidad, qu raramnt acntc. Pr utr lad, Dlattr" dmnstru qu, n cas d uma mistura idal d partículas qu só difrm pla cr, a prprçã rlativa ds cmpnnts sgu uma distribuiçã d tip binmial, nd a prbabilidad d achar x partícula d um cmpnnt m n partículas é igual a: F(x,n)=C~.pX(l-p)N-x (2) Para cnsidrar fit d difrnça d tamanh particular ds cmpnnts, Stang " drivu da distribuiçã binmial uma rlaçã qu xprim a variância tórica d uma mistura binária a partir ds dads d uma anális granulmétrica pr micrscpia (distribuiçã d partículas pr númr): nd p q sã as prprçõs rlativas ds cmpnnts, M é ps da amstra, W W sã s pss médis das partfculas dtr- Rcbid m 24/5/95 'Psquisadr m Qualidad d Mdicamnts, NCQS, Fundaçã Oswald Cruz 82 Rv. Bras. Farm., 76(3): 82-88, 1995

2 1 (c) RANOOMPATH OF PAATCLES THE Figura 1 - Rprsntaçã (c) cisalhamnt. squmática MX ds difrnts minadas a partir d um histgrama d distribuiçã CVp CVq sã s cficints d variaçã dssas médias. Pl t al." prpusram uma xprssã análga para cas nd a granulmtria é stablcida pr tamisaçã, as fraçõs granulmétricas xprssas pr ps:, =-M [pcl,fm) q +q(,fm) P (5) s valr d p stá cmprndid ntr 1% 10% tm-s qu (J R = 2 pq ~ M (L,(m)p (6) 3) Mistura struturada: st cncit fi intrduzid pr Hrsy". Uma mistura struturada é dfinida cm aqula nd a unidad d mistura qu aprsnta a msma cmpsiçã qu tdas as utras unidads é a mnr pssívl. Para fits prátics, ssa unidad crrs pndrá à frma farmacêutica qu s dsja btr (um cmprimid d 300 miligramas, pr xmpl). D acrd cm Hrsy", na mairia ds cass uma mistura nã é ttalmnt randmizada nm ttalmnt struturada, mas situa-s ntr s dis. quand d uma mistura: 4) Mistura ttal: é cncit mais rcnt fi intrduzid pr Stanifrth". O mdl d Stanifrth lva m cnta fnômn d adrência d finas partículas d xcipint sbr grssas partículas d princípi ativ: 2 (p+fq-fp).(q-fq+fp) N (7) ] (4) nd p q sã as prprçõs rlativas m ps ds cmpnnts, M ps da amstra, s trms (,fm,)q CLf.m.)p as médias pndrad~s 'd ps d'sss cmpnnts. Jhnsn2,13,14, simplificu ssas quaçõs para s cass nd a prprçã rlativa d um ds cmpnnts, pr xmpl p, é muit mnr u infinitamnt mnr qu utr cmpnnt q. S pr xmpl p < 0,1 %, valr d q s aprxima d 100% (prtant d 1) nss cas, bsrvads O"T= p.q R mcanisms nd p q sã s cmpnnts ds cmpnnts p q qu adrm rspctivamnt sbr s utrs cmpnnts. Pd-s bsrvar qu, na ausência d fnômns d adrência, Fq Fp sã nuls, qu lva nvamnt à xprssã (1). Fp Fq sã as fraçõs 3. MECANSMOS DE MSTURA (a) difusã, (b) cnvcçã ts. Est mcanism é mais ficaz n sntid d mudar d uma manira glbal a cnfiguraçã d sistma" (Figuras 1 2). É ncssári bsrvar qu a cndiçã prévia para prmitir mvimnt das partículas é a xpansã da massa d pós, qu rqur spaç suficint d cntrári a prclaçã das pqunas partículas através das mais grssas só srá pssívl sb fit d agitaçã mcânica". N cas d misturas d pós ralizadas m misturadrs crrnts d us farmacêutic m pqunas u grands dimnsõs, s mcanisms d cnvcçã cisalhamnt sã d lng s mais imprtants. O squma sguint (Figura 2) ilustra a analgia ntr s cncits d micrmistura macrmistura, intrduzids pr Hgg t al'? s prcsss d difusã cnvcçã: primir fragmnta dslca, diminuind as distâncias para qu sgund pssa hmgnizar a cncntraçã ntr rgiõs adjacnts 3. Os três principais mcanisms d um prcss d mistura prpsts pr Lacy sã: Difusã: mvimnt das partículas individuais, qu mudam d psiçã umas m rlaçã às utras dada sua psiçã d quilíbri instávl u pr nutralizar cargas l4. SEGREGAÇÃO trstáticas pr xmpl. Est tip Dsd qu as partículas m uma d mcanism s aprxima daqul das mléculas ds DlFFUSON fluids é caractrístic ds misturadrs d cuba móvl qu giram m trn d um ix!". Cnvcçã: mvimnt bsrvad z quand grups d O partículas s dsli= cam m um mviw mnt cnjunt. Est > z mcanism é gralo mnt a cnsqüência d uma agitaçã xtrna". Cisalhamnt: mvimnt bsrvad quand blcs d partículas dslizam Figura 2 - Difrnciaçã squmática ntr s prcsss d m plans suprpsdifusã cnvcçã. 83

3 mistura aprsntam prpridads físic-químicas difrnts, a sabr: distribuiçã d tamanh d partícula, dnsidad aparnt, fluidz, tc., ssas difrnças vã vidntmnt pr-s a uma mistura idal, distribuind sus divrss cmpnnts sgund suas prpridads'? Pds ntã cnsidrar a sgrgaçã a randmizaçã d uma mistura cm duas tndências pstas qu atuam dntr d sistma d uma manira dinâmica". As difrnças d tamanh d partícula ds cmpnnts sã prvavlmnt um ds fatrs mais influnts sbr fnômn d sgrgaçã. Olsn t ai dmnstraram qu a vlcidad d sgrgaçã sgu uma cinética linar d acrd cm a difrnça d tamanh ds cmpnnts'", Williams" bsrva aparcimnt d fnômns d sgrgaçã a partir d difrnças d tamanh nã mairs qu 3%. A diminuiçã d tr m fins tnd a diminuir a vlcidad d sgrgaçã!". N cas d partículas d dnsidads muit difrnts, a sgrgaçã aumnta s as partículas mais finas sã também as mais dnsas. Exist prtant uma intraçã ntr ssas duas caractrísticas. Em misturas nd s bsrvam fnômns d adrência ntr as partículas, as difrnças d tamanh granulmétric nã favrcm tant a sgrgaçã prqu a adrência as nutraliza m part. Pd sucdr, n ntant, qu tais frças d adrência sjam insuficints, nss cas a sgrgaçã tnd a aumntar". Pr xmpl, a prsnça d starat d magnési diminui a adrência ntr as partículas nss cas favrc a sgrgaçã. Váris aparlhs sã dscrits na litratura para avaliar fnômn d sgrgaçã rprtriads pr Williarns'", O sgrgômtr d Harris utiliza três u quatr rcipints ns quais a mistura passa d um para utr, qu prvca uma classificaçã ds cnstituints m várias prçõs. O sgrgômtr d cilindr rtativ é cnstituíd d um cilindr c rcbnd pó inclinad sbr su ix hrizntal d 22,5". Ess cilindr gira m trn d su ix, qu prmit um fracinamnt das partículas sgund su tamanh. Dpis d tst, cada mtad (infrir suprir) d pó cntid n cilindr é submtid a uma praçã d tamizaçã, para dtrminar tr d partículas mais grssas. Pr ssa rlaçã, dduz-s um valr chamad grau d sgrgaçã DS: Cs-Ci DS=-C C x 100 s+ (8) nd Cs é tr m ps das partículas grssas na mtad suprir da prçã d pó Ci é tr m ps das partículas grssas na mtad infrir. Sgund Cartilir ' st sgrgômtr é aqul qu rprduz mais filmnt a sgrgaçã bsrvada m um misturadr d cuba móvl. Enfim, s sgrgômtrs d cisalhamnt sã s mais adaptads quand s dsja btr uma cinética d sgrgaçã. É cnstituíd d uma cuba rtativa cuj fund é bturad pr uma tla d tamis d uma cuba fixa dstinada a rcbr a fraçã tamisada. Nst tip d sgrgômtr, clca-s uma prçã d pó m grssas partículas dntr da cuba 'rtati va, rcbrind-a d uma camada d partículas mais dlgadas. Uma vz qu a cuba cmça a girar, as partículas finas vã migrar através da camada d grssas partículas vã passar pl tamis clcad ntr a cuba rtativa a utra cuba fixa a fund. As partículas s dpõm nssa cuba fixa sã psadas. A vluçã d ps d pó rclhid a lng d tmp é rprsntada pr uma curva qu caractriza tmp d prclaçã. 5. A V ALAÇÃO DE UM PROCESSO DE MSTURA Train?? cmparu prcss d mistura a uma cinética d 1a rdm (Figura 3). Dsta curva pd-s dduzir valr d M (grau d mistura) pla xprssã gral das cinéticas d 1a rdm: nd A é a rsistência inicial à mistura, t tmp k a cnstant d vlcidad d hmgnizaçã. A cmparaçã d um prcss d mistura a uma cinética d 1a rdm supõ qu pdr-s-ia aplicar a stud d misturas tda a tria matmática rsultant. Pr ssa analgia a hmgnizaçã d uma mistura aumntaria a lng d tmp até um pnt máxim nd prmancria stávl. Figura Tmp (minuts) 3. Cinética d mistura Tdavia ssa rprsntaçã gráfica d um prcss d mistura nã é smpr crrtaprqu nã lva m cnta s fnômns d dsmistura. A utilizaçã d índics numérics para avaliar uma praçã d mistura é mais crrnt d uma manira gral rflt mais xatamnt sua vluçã. Os índics d mistura prmitm avaliar a qualidad d uma mistura pr cmparaçã da variância xprimntal da variância tórica mínima da mistura m stad randmizad (ar)' Outrs índics prfrm cmparar a variância xprimntal cm a variância tórica d um sistma ttalmnt sparad (a)' A Tabla, xtraída d Cartilir ' rún alguns ds mais d 30 índics rprtads na itratura", A mairia dsts índics fram drivads d mdls d sistmas bináris sm cnsidrar tamanh d partícula u dnsidad ds cmpnnts. Sgund Lantz Schwartz " sts índics sã puc útis na prática. Fan Wang? stablcram rlaçõs ntr s nv índics mais crrnts. D acrd cm Hrsy 7 mlhr índic é aqul qu lva m cnta a variaçã d tr m princípi ativ TABELA Índics d mistura mais frqünts Índics d Mistura Limits M= ar - Autr Lacy Wcidnbaum a a- a M=-aO-aR a2 _a2 M= 2 a -ar 2 M=~ - () a Krumr! >! Lacy Pnl & Taylr ar " 84

4 stablcid plas farmacpéias (margm d mistura), rprsntad pl valr d dsvi-padrã limit (ja qu nã dv sr ultrapassad m rlaçã a dsvi-padrã dtrminad xprimntalmnt: M=- (10) (ja Buslik? bsrvu qu na dtrminaçã da hmgnidad das misturas é prcis cnsidrar tamanh d amstra tmada. Sgund l, tamanh idal é aqul qu prmit btr um cficint d variaçã ~1 % sbr tr d cmpnnt cnsidrad. A hmgnidad d uma mistura srá ntã invrs dst valr W1: H =~ 1 (11) Wl Pdê-s cncluir dsta discussã qu nã xist índic d mistura univrsal. O índic dv sr sclhid m funçã d bjtiv qu s qur atingir. 6. MSTURADORES NDUSTRAS D manira gral, s misturadrs sã utilizads m cntínu u pr lts". Os misturadrs pr lt sã d numrss tips crrntmnt classificads d várias maniras, sja pl mcanism prpndrant (difusã, cnvcçã, cisalhamnt)" sja pl sistma d agitaçã mprgad.". N primir cas sã dits "sgrgativs" (quand trabalham pr difusã u cisalhamnt) u "nãsgrgativs" (quand trabalham pr cn vcçã). A sgunda classificaçã é a mais crrnt cnsidra s misturadrs d acrd cm sistma d agitaçã: intrn (um lmnt d agitaçã dntr da massa d pós) u xtrn (pr simpls rtaçã da cuba). Frqüntmnt acntc qu s dis sistmas sjam utilizads a msm tmp. A classificaçã trna-s ntã mais cmplxa. D md sumári, pdríams classificar s tips d misturadrs sgund sua cncpçã mcânica: 1) Misturadrs d cuba móvl cúbics m V - d dupl cn Turbula 2) Cuba rtativa assciada a um lmnt d agitaçã u sparaçã intrna 3) Cubas fixas cm agitaçã trna: d palhtas sigma plantáris - cônics d spiral in- 4) Cuba fixa cm sistmas d agitaçã múltipla (lmnt d agitaçã mais agitadr d grand ptência) 5) Misturadrs dizads) a ar (lits flui- 1) Os misturadrs d cuba móvl O princípi gral d funcinamnt dsts misturadrs cnsist m lvar a massa d pós a um valr suprir a su ângul d talud, qu a faz aluir sbr fund da cuba. Ess princípi d bas já havia sid dmnstrad para s misturadrs d tambr rtativ, s primirs s mais simpls". Nss tip d misturadrs, mvimnt das partículas s faz pr dslizamnt "quda m chuva". Nss tip d aparlhagm mvimnt s faz m um só sntid m uma só dirçã, qu mpbrc ntadamnt a ficácia da praçã. Nss gênr d aparlh, mcanism d mistura é limitad a fnômn d difusã cisalhamnt s rstring à suprfíci d pó. Sgund Bruxlman! quant mais frqüntmnt s muda a dirçã da circulaçã d matrial, tant mais plans d cisalhamnt s frmarã na massa d pós. Um spaç rsrvad à mistura qu sja simétric favrc um dslcamnt unilatral, nquant qu s spaç fr assimétric, as partículas tndm a s dslcar m várias dirçõs, qu aumnta snsivlmnt fnômn d cisalhamnt. A assimtria é prtant um fatr gmétric nã dsprzívl qu cntribuirá cnsidravlmnt à ficácia d um misturadr. Os rcipints chamads "bins" sã d frma próxima a d um cub à xcçã da frma afunilada da pard infrir ds ânguls arrdndads. Na autmatizaçã ds labratóris industriais ssa frma é d pnt-d-vista manutnçã vlum unitári a mais aprpriada. As misturas ralizadas pr simpls rtaçã dssas cubas dvm sr sriamnt validadas cas a cas. Pr ssa razã, s misturadrs cúbics sã puc utilizads na indústria farmacêutica. Os misturadrs m V, a cntrári, sã utilizads mais crrntmnt. Ns misturadrs m V, dis cilindrs s juntam para frmar um "V". O aparlh gira m trn d ix frmad pl plan ds dis cilindrs. Essa gmtria prmit um grand númr d vantagns: - minimiza a fricçã ntr as partículas n cas d granulads muit frágis; - trna a misturadr dispnívl m grands capacidads; '- facilita as praçõs d carga dscarga; - é fácil d limpar; - sua manutnçã é muit simpls. Ns misturadrs m V princípi d funcinamnt cnsist m - dividir s pós m duas prçõs m um primir mvimnt - dslca as prçõs divididas - as rún m um últim mvimnt. A praçã d um misturadr m V pd s rsumir m três tapas: dividir, dslcar, runir. Entr as dsvantagns dss tip d misturadr pdríams citar: - rqur muit spaç para instalaçã;. - aprsnta prblmas d sgrgaçã quand s trabalha cm pós d dnsidad tamanh granular muit difrnt; - cisalhamnt é muit frac para impdir fnômn d aglmraçã d partículas muit finas; - praçõs d pré-mistura srã ncssárias quand s trabalha cm princípis ativs m fraca cncntraçã s pós sã d livr scamnt. Os dis parâmtrs ssnciais para s misturadrs m V sã: 1 taxa d nchimnt: nunca suprir a 60%; 50% é limit rcmndad gralmnt. A tabla ilustra a taxa d nchimnt d um misturadr d dupl cn m rlaçã a tmp d praçã para alcançar a msma ficácia". 2 vlcidad d rtaçã: mbra cisalhamnt aumnt a vlcidads d rtaçã mais lvadas, a sgrgaçã aumntará também prqu as finas partículas tndrã a mantr0-0 85

5 TABELA 11 Variaçã d tmp d mistura m um misturadr dupl-cn m funçã d taxa d nchimnt Taxa d nchimnt Tmp d mistura (minuts) (nã há mistura unifrm) s m suspnsã para dpsitar-s sbr a camada infrir d pó quand da parada d aparlh. Uma vlcidad xcssiva casinará também uma migraçã d pó para as xtrmidads d spaç intrn, já qu nssas cndiçõs a frça cntrífuga trna-s suprir à frça gravitacinal, qu impd qu as prçõs di vididas vltm a runir-s. Pd-s bsrvar qu s misturadrs m V m scala pilt giram mais rápid qu s misturadrs industriais, prqu a frça cntrífuga é prprcinal à vlcidad d rtaçã das xtrmidads. Os misturadrs d dupl-cn pssum mais u mns as msmas caractrísticas qu aqulas ds misturadrs m V. Sua ficácia é n ntant cnsidrada cm infrir, dada sua mair simtria. Enfim, s misturadrs d tip Turbula sã cnstituíds d um rcipint cilíndric qu é submtid a um mvimnt altrnativ cmandad pr dis ixs: um qu impl vigrsamnt para alt pr uma das xtrmidads até um pnt máxim; nss mmnt cmand s transfr para utr ix qu rpt msm mvimnt à xtrmidad psta d tal manira qu a trajtória dscrita assmlha-s a uma spiral. Na prática, a cada vz qu uma xtrmidad é implida vigrsamnt, a utra tm su mvimnt dsaclrad assim m diant, sucssivamnt, qu prvca um turbilhã na massa d pós. A agitaçã é prtant tridimnsinal. A vlcidad d aparlh é rgulada pr um sistma d plias crrias d tamanhs sucssivs. As dimnsõs rduzidas d aparlh nã trnam muit cmum a scala industrial. Sinay Tawashi " ralizaram um stud sbr ss tip d misturadrs indicaram qu a vlcidads suprirs a 50 rtaçõs pr 86 minut a frça cntrífuga é grand dmais para prmitir uma hmgnizaçã ds pós. A vlcidads cmprndidas ntr rpm, a frça gravitacinal trna-s prpndrant, qu prmit a intrpntraçã das partículas. Pr utr lad, as taxas d nchimnt da cuba mais favrávis s situam ntr 40% 60%. A aplicaçã da quaçã qu dfin númr d Rynlds lhs prmitiu cncluir qu, cada vz qu s dbra cmprimnt da diagnal d aparlh, é prcis trabalhar cm uma quantidad d pó 8 vzs mair bm cm rduzir sua vlcidad aprximadamnt 3 vzs para chgar a uma ficácia cmparávl. Os msms autrs, m um trabalh antrir" cmpararam ss misturadr a utrs; a ficácia d misturadr Turbula a scala pilt sria a mlhr. 2) Misturadrs d cuba móvl assciads a um lmnt d agitaçã Os misturadrs m V, assim cm, s misturadrs m duplcn pdm sr mdificads pla insrçã d lmnts d agitaçã. Em crts cass, sss lmnts d agitaçã fazm part d um sistma qu prmit lvar líquids d mlhagm n si da massa d pós. O lmnt d agitaçã prpriamnt dit cnsist d uma barra munida d lâminas qu giram a grand vlcidad. A assciaçã d um lmnt d agitaçã intrna às cubas móvis traz algumas vantagns: 1 - prmit ralizar simultanamnt praçõs d mistura d granulaçã dntr d msm aparlh. 2 - cisalhamnt é muit mair: a qualidad da mistura é snsivlmnt mlhrada. 3 - limina a ncssidad d ralizar praçõs d pré- mistura para s princípis ati vs a baixa cncntraçã. Pr utr lad, sss quipamnts aprsntam também algumas dsvantagns: 1 - a fricçã ntr as partículas aumnta também cm cisalhamnt, qu limita trabalh cm granulads muit friávis. 2 - a transpsiçã d scala é mais cmplxa pr suas cndiçõs particulars; a validaçã a nívl industrial é brigatória. 3 - sã mais difícis d limpar. 4 - a manutnçã é também mais difícil há prig d cntaminaçã d prdut n pnt d insrçã da barra dntr da cuba pr má vdaçã das juntas. 3) Misturadrs d cuba fixa cm agitaçã intrna Os misturadrs d palhta sã cnstituíds pr um sistma d barras mtálicas dispstas m spiral, cuj númr rai sã variávis, mas smpr cncêntricas. As palh tas sã lâminas cnctadas a um ix qu atravssa a cuba raliza um mvimnt circular através d td spaç intrn dssa cuba. O sntid dssas spirais é altrnad: uma spiral squrda, uma spiral dirita. O princípi d funcinamnt cnsist m mvr s pós m duas dirçõs pstas pr um mvimnt cntrári das duas barras hlicidais, d manira a criar as cndiçõs d cisalhamnt. Dss md, s pós fazm um mvimnt d vai-vm hrizntalmnt nã s cmpactam m uma das xtrmidads. É um aparlh difícil d limpar qu mit muita pira na atmsfra ambint. Mlhrs rsultads fram btids cm s misturadrs sigma qu sgum um mvimnt smlhant. Aqui lmnt d agitaçã é cnstituíd d duas barras m frma d sigma instalads uma m psiçã à utra girand m trn d su ix. É um mdl d misturadr qu fi utilizad intnsivamnt durant s últims ans, qu é muit adquad para pós qu trnam-s durs psads pla mlhagm (sais d frr, pr xmpl). A frça xrcida plas duas barras é suficintmnt grand para assgurar uma ba malaxagm um cisalhamnt suprir a ds misturadrs d palhta. As barras sã instaladas d manira a raspar fund as pards da cuba, a uma distância muit rduzida, qu limina s spaçs mrts prsnts n misturadr d palhta. É principalmnt utilizad n cas d praçõs d granulaçã úmida cm bjtiv d ralizar uma magm ds aglmrads (massas úmidas, crms, tc). Para pós scs ss mdl é cnsidrad suprad dvid à missã d pira, bm cm, a dificulda

6 d d limpá- cnvnintmnt, qu trna puc cmpatívl cm as mdrnas rgras d GMP. Os misturadrs plantáris assciam dis tips d mvimnt: rtaçã translaçã. A translaçã é ralizada pr mi d ix qu cntém as palhtas, as quais giram também m trn d su própri ix. A trajtória dscrita assmlha-s as mvimnts d um planta a girar sbr si msm dscrvnd um círcul a rdr d um astr cntral. Em cnsqüência, nã há spaçs mrts nss tip d aparlhagm. El é igualmnt muit mais fácil d manipular d limpar qu s mdls prcdnts. O fund da cuba é hmisféric a própria cuba é rtirávl; aprsnta um alt nívl d cisalhamnt. Sua dsvantagm é su tamanh rduzid, inadquad para grands prduçõs. Enfim, misturadr cônic d spiral cmpõm-s d uma cuba cônica d um lmnt d agitaçã m frma d parafus d Arquimds situad a lng da pard. O frmat cônic da cuba faz s pós s scarm para fund sb açã da gravidad, nquant qu a rtaçã d parafus sbr l msm tnd a lvar s pós para alt. A mistura s faz ntã pr cntracirculaçã. Além diss, ss parafus faz um mvimnt d raspagm circular a lng da pard da cuba. A taxa d cisalhamnt nss tip d misturadr é mdrada, sua instalaçã rqur muit spaç. Tdavia l tm a grand vantagm d uma prfita unifrmidad d fits nã imprta qual tamanh d lt d prdut u d própri quipamnt, qu trna aparlh d sclha para trabalhs d transpsiçã d scala. 4) Misturadrs d sistmas d agitaçã múltipla Ess tip d misturadr é rprsntad pls Gral-Prcssrs Rt-Granuladrs. O sistma d agitaçã é cmpst d dis lmnts: uma grand lâmina m frma d âncra qu gira a baixa vlcidad raspand fund da cuba para nã dixar spaçs mrts faz circular s pós graças a um agitadr d alta vlcidad (chppr) acinad pr um mtr sparad dispst latralmnnlet HOOPER NGREDENTS METERED N t. Ests misturadrs prmitm uma praçã d mistura ficaz rápida, bm cm uma granulaçã simultâna, m alguns minuts. O granulad prduzid 180' ROTATlON é nrmalmnt muit unifrm. A dsvantagm ds misturadrs d sistmas d agitaçã múltipla cnsist nas limitaçõs d su tamanh, puc adquad pa360' ROTATON ra trabalhar cm grands lts d prdut. Figura 4 Misturadr cntínu zig-zag 5) Misturadrs fluidizad d lit DSCHARGE LEVE L ANGLE OF AXS OF ROTATlON Nss tip d misturadrs é ar lmnt d agitaçã. Em uma grand cuba stacinária grands crrnts d ar sã insufladas d manira a pôr m suspnsã as partículas a um crt pnt nd m sguida las vltam a cair sb açã da gravidad para srm nvamnt pstas m suspnsã. A principal vantagm dss sistma é a ausência d fricçã das partículas ntr las a um nívl d cisalhamnt suficint. A pquna sgrgaçã nss prcss é cnsqüência das finas partículas qu s prndm sôbr s filtrs d tcid d quipamnt. A fim da praçã, filtr é sacudid ssas partículas s dpsitam à suprfíci d lit d pós. Ess fit nã aprsnta grand imprtância. O cust d quipamnt d sua instalaçã, bm cm, sua manutnçã spaç qu l cupa sã suas grands dsvantagns. m divrss nívis d autmatizaçã para alimntaçã da máquina, rcipints d transprt psagm, tc., d manira qu sjam suficintmnt flxívis para rgular a cadência d prcss. D qualqur manira, sta praçã unitária nã é mlhr métd para matriais qu aprsntm frt tndência à sgrgaçã. Um misturadr m cntínu é gralmnt d tip "zig-zag", cncbid, na vrdad, cm uma séri d misturadrs m V m sqüência. O ix d aparlh m frma d zig-zag gira m tôrn d su ix. A cada rvluçã, s pós cntids m uma das prnas d cada V rflum m dirçã à prna antrir nd s misturam a su cntúd, nquant qu cntúd cntrári cai m dirçã à prna sguint, sb msm fit. Snd ix d rtaçã inclinad, mvimnt d mistura só s faz para a frnt, rum à xtrmidad d dscarga. A capacidad dsts aparlhs é nrm (até 500 tnladas pr hra)": 6) Misturadrs 7. CONCLUSÕES m cntínu As praçõs m cntínu s ncntram cada vz mais na indústria farmacêutica, mbra a fabricaçã pr lts sja ainda a mais imprtant. N cas d misturas, métd m cntínu apnas s justifica s a praçã unitária d mistura fr suprir a 8 hras pr dia. A mistura m cntínu s trna cm um tal vlum hrári, sistma mais cnômic. A adçã d um sistma d mistura m cntínu implica da msma frma A transpsiçã d scala d uma praçã d mistura s faz ainda d manira mpírica. Salv s s utilizam s misturadrs cônics d spiral, s rsultads btids m scala pilt frqüntmnt nã s rprduzm m scala industrial. Sinay Tawashi " prpusram um mdl matmátic para a transpsiçã d scala d um misturadr Turbula, mas ss tip d aparlh nã tm utilizaçã intnsiva industrialmnt. Para a mair part ds 87

7 misturadrs, nã s dispõ d rgras stablcidas u d mdls matmátics qu prmitam assgurar s msms rsultads quand s passa d uma scala a utra. A razã é muit clara: as intraçõs partículas d pós m uma mistura sã muit spcíficas para cada cndiçã d praçã. Pdm-s ncntrar, n ntant, alguns prcdimnts grais indicads para s prblmas mais cmuns'". As praçõs d pré-mistura sã nrmalmnt utilizadas quand há prblmas d unifrmidad d um princípi ativ a baixa cncntraçã qu dv sr disprsad m grands quantidads d xcipint. S s dis cmpnnts aprsntam uma difrnça xcssiva d granulmtria, pd-s rcrrr à trituraçã d princípi ativ cm uma fraçã d xcipint, sja 25% d ttal. Esta praçã pd sr xcutada m um minh d tip Fitzpatrick matrial triturad é passad pr um tamis d fina abrtura d malha (20 a 40 msh). Acrscnta-s m sguida uma quantidad d xcipint suficint para chgar a 50% d ttal mistura-s durant 10 a 15 minuts m um misturadr d baixa vlcidad. A quantidad rstant é adicinada s raliza ntã a mistura final. Às vzs a pré-mistura pd sr substituída pr um simpls aumnt d nívl d cisalhamnt. Os misturadrs cm um lmnt d agitaçã intrna tm uma agitaçã suficintmnt intnsa para disprsar pqunas quantidads d um cmpnnt ns utrs. Os misturadrs d agitaçã a alta vlcidad (Gral-Prcssr, Rt-granuladr) sã s quipamnts d sclha quand s trabalha cm pós csivs d alta dnsidad. Algumas xprimntaçõs prévias srã prvntura ncssárias para ajustar nívl d cisalhamnt. Os misturadrs d lit fluidizad dã também bns rsultads para ss tip d prblma. Lubrificants cm starat d magnési têm a prpridad d s aglmrar quand a mistura é submtida a frças d agitaçã dmasiad intnsas. Ess fnômn pd acarrtar prblmas d fluidz na fas d cmprssã. Os frmuladrs frqüntmnt tndm a aumntar a quantidad d 88 lubrificant nssas circunstâncias. Cntud uma diminuiçã d tmp d mistura pdria crrigir ss dfit, sbrtud quand s trabalha cm um misturadr d alt nívl d cisalhamnt. Pdr-s-ia msm tntar ralizar a praçã m um tip d misturadr d mais baix cisalhamnt. Um últim rcurs sria d só acrscntar lubrificant 5 a 10 minuts ants d fim da praçã d mistura. BBLOGRAFA 1. Bruxlman, M. Agitatin dsprduits granulairs t pulvérulnts - prpriétés d' éculmnt t mécanisms d mélang ds p udrs - xamn d qulqus mélangurs, Ls frms galéniqus slids, Liêg, 25 d mai d Buslik, D. A prpsd univrsal hmgnity and mixing indx. Pwdr Thnl. 7: (1973). 3. Cartilir, L. Cntributin à l'étud du mélang ds pudrs à princip actif c hésif tfaiblmnt dsé. Ts d Dutrad à Univrsité Libr d Bruxlls, (1989) Dlattr,. Aspcts thériqus t pratiqus d a [rmulatin. d cmprimés à fuibl ds médicamniux par cmprssin dirct, pg Ts d Dutrad à Univrsidad d Liég (1974). Fan, L. T. & Wang, R. H. Onmixing indxs. Pwdr Thnl. 11 :27-32 (1975). Faiman, M. D. & Rippi, E. G. Sgrgatin Kintics f particulat slids systms l: dpndanc n agitatin intnsity. 1. Pharm. Si. 54: (1965). 15. Lacy, P. M. C. Dvlpmnts in th thry f partic mixing. J. Appl. Chm. 4: (1954). 16. Lantz, R. J. & Schwartz, J. B. 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