CARACTERÍSTICAS ANATÔMICAS, HISTOLÓGICAS E MOLECULARES

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1 11 Capítulo CÂNCER DE ESTÔMAGO Marcela Crosara Alves Teixeira Tatianny Paula Araujo Olavo Magalhaes Picanço Junior Rodrigo Nascimento Pinheiro Marcos Santos INTRODUÇÃO O câncer de estômago corresponde à quarta neoplasia mais frequente no mundo e à segunda causa de morte por câncer. 1 A incidência vem diminuindo, mas a mortalidade permanece alta. A causa é multivariada e os componentes de risco conhecidos podem ter como origem: 1) infecções como por H. pylori ou vírus Epstein-Barr (EBV); 2) idade avançada e gênero masculino; 3) hábitos de vida como dieta rica em sal e alimentos conservados, e obesidade; 4) tabagismo; 5) associação com gastrite crônica atrófica, metaplasia intestinal da mucosa gástrica, anemia perniciosa, pólipo adenomatoso do estômago e gastrite hipertrófica gigante; e 6) história pessoal ou familiar de condições hereditárias, como o próprio câncer gástrico e a polipose adenomatosa familiar. 2 CARACTERÍSTICAS ANATÔMICAS, HISTOLÓGICAS E MOLECULARES A classificação anatômica é importante, pois tumores de cárdia e não cárdia diferem em termos de incidência, causa, evolução clínica e tratamento. Pela classificação de Siewert, temos tumores: 3 Siewert tipo I: epicentro mais de 1 cm acima da junção esofagogástrica (JEG); são considerados tumores de esôfago distal; Siewert tipo II: epicentro entre 1 cm acima e 2 cm abaixo da JEG; são considerados tumores de cárdia; Siewert tipo III: epicentro mais de 2 cm abaixo da JEG; são considerados tumores gástricos subcardiais. O tipo histológico mais comum é o adenocarcinoma (90% dos casos), dividido em dois tipos segundo a classificação de Lauren: 4 179

2 180 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS Tipo intestinal: maior parte bem ou moderadamente diferenciados, formando estruturas glandulares remanescentes do adenocarcinoma colorretal, o que explica a sua nomenclatura; Tipo difuso: pouco diferenciados, caracterizados por infiltração celular sem caracterização de formação glandular. Células com presença de mucina intracelular em grande quantidade são definidas com carcinoma em anel de sinete fator preditivo independente de pior prognóstico. O grupo de estudo do Atlas do Genoma do Câncer identificou quatro subtipos moleculares de cânceres gástricos: 5 Tumores positivos para EBV (9%): mais comuns em homens e em tumores de corpo e fundo; hiperexpressam PD-L1/2; Tumores com instabilidade microssatélite (22%): mais comuns em mulheres, apresentam estado de hipermutação; Tumores com estabilidade genômica (20%): mais comuns no subtipo difuso com mutação em CDH1; Tumores com instabilidade cromossômica (50%): mais comuns em tumores de JEG e subtipo intestinal. FATORES DE HEREDITARIEDADE Existem três formas herdadas mais conhecidas de câncer gástrico: câncer gástrico difuso hereditário, câncer gástrico intestinal hereditário e polipose proximal do estômago. 6 Câncer gástrico difuso hereditário: herança autossômica dominante com alta penetrância, com risco cumulativo de carcinoma de 40% a 67% para homens e 60% a 83% para mulheres, pico de incidência em mais jovens. De 30% a 50% apresentam mutação germinativa e inativação bialélica do gene CDH1 com consequente perda de expressão de E-caderina e uma parcela menor de mutações do gene CTNNA1. Em familiares com história de câncer hereditário e comprovação de mutação de CDH1, recomenda-se gastrectomia profilática a partir dos 20 anos. ESTADIAMENTO Para estadiamento, serão solicitados exames de imagem, preferencialmente tomografia de tórax e tomografia ou ressonância magnética de abdome e pelve com contraste. A realização de 18 F-FDG (fluorodesoxiglicose) para estadiamento deverá ser considerada com ressalva, pois sua sensibilidade para detecção de carcinomatose peritoneal é da ordem de 50%, e o carcinoma gástrico tipo difuso tem maior chance de falso-negativo (células em anel de sinete apresentam menor afinidade ao FDG) (Tabela 11.1). No caso de doença avançada ao diagnóstico (metastática ou irressecável), deve-se rea lizar pesquisa de hiperexpressão da proteína HER2 (imunoistoquímica) ou amplificação do gene HER2 hibridização in situ por fluorescência FISH no material da biópsia. 7

3 Capítulo 11 CÂNCER DE ESTÔMAGO 181 Tabela Estadiamento segundo American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8 a edição 8 Tumor primário (T) ptis pt1 pt1a pt1b pt2 pt3 pt4 pt4a pt4b Linfonodos regionais (N) N0 N1 N2 N3 N3a N3b Metástase a distância (M) M1 Carcinoma in situ: tumor intraepitelial sem invasão da lâmina própria Tumor invade a lâmina própria, muscular da mucosa ou submucosa Tumor invade a lâmina própria ou muscular da mucosa Tumor invade a submucosa Tumor invade a muscular própria Tumor invade a subserosa sem invasão do peritôneo visceral ou de estruturas adjacentes Tumor invade a serosa (pentôneo visceral) ou estruturas adjacentes Tumor invade a serosa (peritôneo visceral) Tumor invade estruturas adjacentes Ausência de metástases em linfonodos Metástase em 1 a 2 linfonodos regionais Metástase em 3 a 6 linfonodos regionais Metástase em 7 ou mais linfonodos regionais Metástase em 7 a 15 linfonodos regionais Metástase em mais de 15 linfonodos regionais Ausência de metástases a distância Metástase a distância Estádio T N M 0 Tis N0 IA T1 N0 IB ILA IIB T2 T1 T3 T2 T1 T4a T3 T2 T1 N0 NI N0 NI N2 N0 NI N2 N3 Laparoscopia pode ser considerada em pacientes com tumores ct3/t4 ou N+ para estadiamento de peritônio, pois nesses casos há chance de 20% a 30% de carcinomatose peritoneal, mesmo com tomografia negativa. TRATAMENTO DO CÂNCER DE ESTÔMAGO Cirurgia A cirurgia apresenta um papel fundamental no tratamento do câncer gástrico 9. Observa-se dois métodos que se apresentaram de forma revolucionária no tratamento

4 182 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS do câncer de estômago: a ressecção endoscópica e o acesso minimamente invasivo. 10,11 No Oriente, a detecção precoce de tumores confinados à mucosa (T1a) ou à submucosa (T1b), com baixas taxas de metástases linfáticas, tornou-se cada vez mais comum em virtude de programas de rastreio extensivos. Inicialmente, a ressecção endoscópica da mucosa, ou, melhor ainda, a dissecção endoscópica da submucosa (ESD), foi indicada como tratamento padrão para o adenocarcinoma de tipo diferenciado não ulcerados (profundidade de invasão clinicamente diagnosticada como T1a e diâmetro 2 cm Consequentemente, a ressecção foi considerada curativa quando todas as seguintes condições foram preenchidas: ressecção em bloco, tamanho 2 cm, tipo diferenciado em histologia, PT1a, margem horizontal negativa, margem vertical negativa e sem infiltração linfovascular. Atualmente, ESD também é indicada em tumores diferenciados, 3 cm, PT1a, UL (+) ou indiferenciados, 2 cm, PT1a, UL (-) tumores, ou diferenciados, 3 cm, PT1b (mais com invasão submucosa 500 μm de músculo membranas mucosas). 12 Isso apesar da vigilância de acompanhamento permanecer, dentro desses critérios, um método viável e eficaz para tratar o câncer gástrico precoce. 10,14-15 Acesso minimamente invasivo: em virtude, principalmente, de dificuldades técnicas e preocupações oncológicas, o acesso laparoscópico foi inicialmente confinado ao tratamento de tumores precoces que não requeressem gastrectomia total e linfadenectomia. 16,17 Embora os dados ainda sejam controversos, um número crescente de estudos vem mostrando que a laparoscopia, no tratamento do câncer gástrico avançado, é viável, segura e oncologicamente adequada. 18 A gastrectomia robótica, por sua vez, tem mostrado potenciais vantagens sobre a laparoscopia convencional em relação à linfadenectomia e à anastomose. 19 Qualquer que seja a abordagem (aberta ou laparoscópica), não há dúvida de que a cirurgia continua a ser o único potencial tratamento para todos os cânceres gástricos T1b a T4, e após falha da ressecção endoscópica. Questões ainda debatidas são representadas pela extensão de ressecção e o papel e extensão da linfadenectomia. No caso do câncer gástrico envolvendo o fundo e/ou o corpo do estômago, a grande maioria dos cirurgiões opta por realização de gastrectomia total mesmo com uma taxa pós-operatória significativa de complicações. 20 Durante vários anos, a gastrectomia total foi apresentada com vantagens oncológicas hipotéticas em relação à ressecção distal subtotal como possibilidade de linfadenectomia mais ampla e remoção efetiva da neoplasia multicêntrica, particularmente em tumores histologicamente indiferenciados ou carcinomas do subtipo difuso. 21 Contudo, no final do século passado, dois estudos europeus não evidenciaram diferenças nas taxas de sobrevida global quando comparadas à gastrectomia total e subtotal. 21,22 Atualmente, há um consenso geral de que a ressecção distal subtotal deve ser considerada o padrão de tratamento do câncer do antro. A Associação Japonesa de Câncer Gástrico (JGCA), anteriormente conhecida como Sociedade Japonesa de Pesquisa de Câncer Gástrico, declarou, recentemente, que uma margem proximal de pelo menos 3 cm é recomendada para tumores T2 ou mais profundos, com um padrão de crescimento expansivo (Tipos 1 e 2 ) e margem de 5 cm é recomendada para aqueles com padrão de crescimento infiltrativo (Tipos 3 e 4). 12 A controvérsia sobre a extensão da linfadenectomia no tratamento do adenocarcinoma gástrico persistiu por décadas. Houve muito pouca discordância de que pelo menos uma linfadenectomia D1 (ou seja, estações linfonodais de 1 a 7, de acordo com a classificação da JGCA) deveria ser realizada. 23 No entanto, no Japão, uma linfadenectomia D2 (nomeadamente linfadenectomia D1 mais estações linfonodais 8a, 9, 10, 11d, 11p e

5 Capítulo 11 CÂNCER DE ESTÔMAGO a) tem sido recomendada como prática padrão desde a década de ; já que os cirurgiões orientais acreditam fortemente que uma linfadenectomia D2 melhora significativamente os resultados a longo prazo e as taxas de sobrevida global. Por outro lado, nos países ocidentais, a maioria dos cirurgiões continua realizando uma ressecção D1 (ou mesmo D0, ou seja, uma linfadenectomia menor que D1). Isto se deve principalmente aos resultados de dois estudos randomizados europeus realizados na década de 1990, que não conseguiram demonstrar um benefício de sobrevida para a linfadenectomia D2 em comparação à D1. 10,24 No entanto, esses dois estudos foram fortemente criticados por diferenças significativas entre os dois grupos analisados. De fato, quase 50% dos pacientes no grupo D2 não sofreram ressecção da estação nodal 12a. Além disso, pacientes submetidos a esplenectomia e/ou pancreatectomia, como parte de uma ressecção D2, apresentaram altas taxas de morbidade e mortalidade pós- -operatória, confundindo os resultados e obscurecendo as diferenças estatísticas entre os dois grupos. 19 No entanto, um grande número de estudos retrospectivos subsequentes mostrou uma correlação entre melhor resultado e linfadenectomia estendida para além dos limites de uma ressecção D1, com taxas de sobrevivência de longo prazo superiores, quando os evidenciados linfonodos positivos, além dos limites de uma ressecção D2, sugerindo progressão de adenocarcinoma gástrico para uma doença sistêmica (presença de doença para além dos linfonodos D2). 25 Além disso, o estudo Holandês D1D2, 26 após um acompanhamento médio de 15 anos, relatou um benefício significativo da linfadenectomia D2 sobre a linfadenectomia D1, em termos de recorrência locorregional e sobrevida. A linfadenectomia D2 atende ao manual de estadiamento do câncer da AJCC, que recomenda um mínimo de 16 linfonodos a serem examinados, resulta em taxas mais baixas de recorrência locorregional e, em última análise, melhora a sobrevida global. 24 É particularmente evidente que, quando a esplenectomia e/ou pancreatectomia são poupadas (a chamada linfadenectomia D1+), há uma diminuição das taxas de complicações pós-operatórias. 12 Em metanálise recente, incluindo 12 ensaios clínicos randomizados controlados, envolvendo pacientes, com análises de sobrevida de pacientes, não houve demonstração de ganho significativo na sobrevida global, quando comparadas as ressecção D1 e D2. No entanto, a análise de subgrupo de pacientes sem esplenectomia e/ou pancreatectomia indicou uma clara tendência para sobrevida global mais longa e uma taxa de sobrevida livre de doença significativamente melhor para D2, em comparação com pacientes D1. 19 Esses dados sugerem fortemente que a linfadenectomia D2, com preservação do baço e do pâncreas, deve ser recomendada como abordagem cirúrgica padrão para o câncer gástrico ressecável. Nos países ocidentais, uma porcentagem substancial de pacientes com câncer gástrico apresenta doença irressecável. Nesses casos, o papel da ressecção gástrica não curativa, excluindo os casos com sinais de obstrução da saída gástrica ou sangramento descontrolado, permanece controverso. 27 Por um lado, a ressecção permite reduzir a carga tumoral e as taxas de complicações relacionadas ao câncer, mas está associada à mortalidade e morbidade perioperatória significativas e pode retardar o início da quimioterapia. 28 Por outro lado, a exploração operatória simples, sem ressecção, pode expor os pacientes a complicações graves do tumor. 29 Na pendência de grandes estudos prospectivos, randomizados, não existem evidências definitivas que apoiem uma das estratégias. No entanto, todas as séries individuais fornecem evidências para a quimioterapia melhorar as taxas de sobrevivência e diminuir a incidência de complicações relacionadas ao tumor. 30

6 184 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS Em resumo: Gastrectomia com linfadenectomia a D2 com ressecção de pelo menos 15 linfonodos deve ser considerada como abordagem cirúrgica curativa preferencial, sem ressecção pancreático-esplênica associada, apresentando melhores taxas de controle local e menor índice de morte. Gastrectomia total é preferível para as neoplasias localizadas no terço inicial do estômago e quando há infiltração difusa gástrica. Já em tumores mais distais (2/3 distais), a gastrectomia subtotal é a melhor opção, conforme estudos de fase III que não demonstraram vantagem de sobrevida quando se procede à ressecção total, com maiores taxas de morbidade e mortalidade relacionadas ao procedimento. 22 (Grau de recomendação 1B) Tratamento perioperatório Pacientes com estadiamento clínico ct2-t4 e/ou cn+ são candidatos à quimioterapia (QT) perioperatória com esquema FLOT preferencialmente, ou fluoropirimidina associada a platina (FOLFOX/Xelox, CF/XP) em pacientes com contraindicação a três fármacos. (Grau de recomendação 1A) No estudo MAGIC, 503 pacientes foram randomizados para três ciclos de ECF (epirrubicina, cisplatina e fluorouracil) no pré-operatório e três ciclos no pós-operatório versus apenas cirurgia. Após um follow-up de quatro anos, a QT perioperatória apresentou redução de 25% do risco de morte com ganho de sobrevida em cinco anos de 23% para 36%. 31 No estudo francês FNLCC/FFCD, 224 pacientes com doença estádio clínico II ou mais foram randomizados para CF (cisplatina e fluorouracil) perioperatória ou cirurgia isolada. A QT resultou em melhora na taxa de ressecção curativa R0 (84% x 73%; p = 0,04), redução de 35% do risco de recorrência de doença e redução de 31% do risco de morte [taxa de sobrevida global (SG) em cinco anos de 38% x 24%; p = 0,02]. 32 Estudo FLOT4 apresentado na ASCO 2017 comparou dois regimes perioperatórios: FLOT (fluoruracila, oxaliplatina e docetaxel) vs. ECF/ECX. Após um follow de 43 m, FLOT aumentou a sobrevida global (35 m vs. 50 m; p = 0,012) e sobrevida livre de progressão (18m vs. 30m). 33 Tratamento adjuvante Quimioterapia Pacientes com estadiamento II a IIIB submetidos a cirurgia com linfadenectomia a D2 são candidatos à terapia adjuvante com capecitabina e oxaliplatina, conforme protocolo CLASSIC. (Grau de recomendação 1A) O benefício da terapia adjuvante com Xelox (capecitabina + oxaliplatina) foi evidenciado pelo CLASSIC trial, com pacientes com doença estádios II e IIIB randomizados para oito ciclos de QT versus observação após gastrectomia a D2. A QT foi associada a significativa melhora da SLP em três anos (74% x 59%) e da SG em cinco anos (78% x 69%). 34

7 Capítulo 11 CÂNCER DE ESTÔMAGO 185 Quimiorradioterapia Pacientes com estadiamento patológico pt3/pt4 e/ou pn+ são candidatos a receber terapia adjuvante com radioquimioterapia conforme protocolo INT (Grau de recomendação 1B) O estudo Intergroup 0116 comparou quimiorradioterapia (QRT) adjuvante com 5-FU (5-fluorouracil) com observação após cirurgia. Dos 559 pacientes elegíveis, mais de 50% receberam linfadenectomia inferior a D1. A QRT aumentou a SLP em três anos (48% x 31%) e a SG, em cinco anos [43% x 28%, hazard ratio (HR) 1,32, intervalo de confiança (IC) 95% 1,1-1,6]. 35 Quimioterapia x quimiorradioterapia O estudo ARTIST randomizou 452 pacientes para seis ciclos de XP (capecitabina + cisplatina) adjuvante versus dois ciclos de XP seguido de radioterapia 45 Gy associada a capecitabina e mais dois ciclos de XP. A adição de QRT a QT não aumentou a SLP, no entanto, no subgrupo com acometimento linfonodal, houve benefício significativo. 36 No estudo holandês CRITICS, com 788 pacientes com doença estágio clínico IB-IVa, os pacientes receberam três ciclos de QT de indução com ECX ou EOX seguido de cirurgia, e após gastrectomia foram randomizados para mais de três ciclos do mesmo regime de QT versus QRT (45 Gy em 25 frações) com cisplatina semanal e capecitabina diária. Não houve diferença significativa na SG em cinco anos (40,8% x 40,9%). A taxa de recorrência local não foi reportada. 37 Dois estudos em andamento, o ARTIST II 38 e o TOPGEAR trial 39 também estão investigando a estratégia de QT versus QRT. Tratamento da doença avançada A decisão sobre o tratamento da doença avançada deve ser guiada por alguns fatores principais: Características do paciente e da doença: idade, índice de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky Performance Score (KPS), comorbidades e volume de doença. Combinações de fármacos são preferíveis quando possível (bom índice de desempenho e perfil de comorbidades favorável), por mostrarem em estudos de fase III aumento de taxa de resposta e SG quando comparados a monofármaco. 40 (Grau de recomendação 1A) Pesquisa de expressão de HER2 Estudo fase III avaliou a adição de terapia anti-her2 em pacientes com expressão de HER2 por imunoistoquímica ou FISH e demonstrou ganho de SG a favor do braço de combinação de trastuzumabe com QT com platina e fluoruropirimidina. 41 Os esquemas sugeridos para tratamento estão descritos na Tabela 11.2.

8 186 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS Tabela Esquemas de tratamento Regime Fármacos Estudo clínico Referência CF +/- Trastuzumabe XP +/- Trastuzumabe ECF/ECX EOF/EOX CDDP 80 mg/m 2 D1 + 5FU 800 mg/m 2 infusional 24h D1-D5 + Herceptin 8 mg/kg (C1D1) seguido de 6 mg/kg (demais ciclos) A cada 21 dias CDDP 80 mg/m 2 D1 + Capecitabina mg/m 2 2x/d D1-D14 + Herceptin 8 mg/kg (C1D1) seguido de 6 mg/kg (demais ciclos) A cada 21 dias Epirrubicina 50 mg/m 2 D1 + CDDP 60 mg/m 2 D1 ou oxaliplatina 130 mg/m 2 D1 + 5FU 200 mg/m 2 D1-D21 ou capecitabina mg/m 2 D1-D21 A cada 21 dias mdcf 5FU 400 mg/m 2 D mg/m 2 infusional 48h + Leucovorin 400 mg/m 2 D1 + CDDP 40 mg/m 2 D3 + Docetaxel 40 mg/m 2 D1 A cada 14 dias FOLFOX 5FU 400 mg/m 2 D mg/m 2 infusional 46h + Leucovorin 400 mg/m 2 D1 + Oxaliplatina 85 mg/m 2 D1 A cada 14 dias FOLFIRI 5FU 400 mg/m 2 D mg/m 2 Infusional 46h + Leucovorin 400 mg/m 2 D1 + Irinotecano 180 mg/m 2 D1 A cada 14 dias FLOT Paclitaxel e Ramucirumabe Irinotecano monofármaco 5FU mg/m 2 infusional 24h + Leucovorin 200 mg/m 2 D1 + Oxaliplatina 85 mg/m 2 D1 + Docetaxel 50 mg/m 2 D1 A cada 14 dias Paclitaxel 80 mg/m 2 D1, D8, D15 + Ramucirumabe 8 mg/kg D1, D15 A cada 28 dias Irinotecano mg/m 2 D1 A cada 21 dias 1 a linha Lancet. 2010;376(9742): a linha Lancet. 2010;376(9742): a linha N Engl J Med. 2008;358:36 1 a linha J Clin Oncol. 2010;29:868 1 a linha 2 a linha J Clin Oncol. 2004;22:658 Cancer Res Treat. 2010;42:24 1 a linha J Clin Oncol. 2014;32(31): Br J Cancer. 2005;92:1850 1ª linha Ann Oncol 2008;19: a linha ou linhas subsequentes 1 a linha 2 a linha ou linhas subsequentes Lancet Oncol. 2014;15:1224 Eur J Cancer. 2011;47:2306

9 Capítulo 11 CÂNCER DE ESTÔMAGO 187 Regime Fármacos Estudo clínico Referência Paclitaxel monofármaco Docetaxel monofármaco Ramucirumabe monofármaco Paclitaxel 80 mg/m 2 D1, D8, D15 A cada 28 dias Docetaxel mg/m 2 D1 A cada 21 dias Ramucirumabe 8 mg/kg D1, D15 A cada 28 dias 1 a linha 2ª linha ou linhas subsequentes 1ª linha 2ª linha ou linhas subsequentes 2ª linha ou linhas subsequentes J Clin Oncol. 2013;31:4438 J Clin Oncol. 2012;30:1513 Lancet. 2014;383:31 Tratamento de primeira linha Câncer de estômago Estádio IV HER2+ HER2neg CF/XP/FOLFOX/Xelox + herceptin Baixo KPS Bom KPS Quimioterapia monofármaco OU cuidados paliativos exclusivos Pequeno volume de doença Grande volume de doença Combinação de dois fármacos Combinação de três fármacos Fluxograma Sugestão de tratamento em primeira linha em pacientes com câncer de estômago avançado. Tratamento de segunda linha e linhas subsequentes Após progressão em primeira linha os pacientes deverão receber regime quimioterápico ainda não utilizado. Câncer de estômago Estádio IV Segunda linha e linhas subsequentes Baixo KPS Bom KPS Irinotecano/Docetaxel/ Paclitaxel monofármaco Paclitaxel + Ramucirumabe Ramucirumabe monodroga FOLFOX/FOLFIRI Cuidados paliativos exclusivos Fluxograma Sugestão de tratamento em segunda linha em pacientes com câncer de estômago avançado.

10 188 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS Para pacientes politratados, pode-se considerar o tratamento com agentes: PERSPECTIVAS O estudo ONO4538, de fase III, randomizou 493 pacientes asiáticos, com câncer gástrico ou de JEG avançado, previamente tratados com duas ou mais linhas, para receberem o anticorpo anti-pd-1 nivolumabe 3 mg/kg a cada duas semanas versus placebo. Com um seguimento de 5,6 meses, foi observado benefício em SG de 5,32 versus 4,14 meses (HR 0,63; IC 95% 0,5-0,78) e taxa de resposta global de 11,2% versus 0% (RC + RP + DE) para o braço experimental. Com esse estudo, o fármaco foi aprovado para uso no Oriente em população politratada, mas não há essa aprovação no Brasil. 42 (Grau de recomendação 1C) Estudo de fase III randomizado com 267 pacientes asiáticos com câncer gástrico ou de JEG avançado, previamente tratados com duas ou mais linhas, avaliou o papel de apatinibe 850 mg por dia versus placebo. Com um ganho estatístico em SG e SLP, o fármaco foi aprovado para uso no Oriente em população politratada, mas também não há essa aprovação no Brasil. 22 (Grau de recomendação 1C) Estudo Keynote-059, fase II multicêntrico e não randomizado com 259 pacientes com câncer gástrico ou de JEG avançado, previamente tratados com duas ou mais linhas, avaliou o papel de pembrolizumabe 200 mg a cada três semanas versus placebo. Com uma taxa de resposta de 15,5% e SLP de 16,3 m em população com PDL1 > 1%, o medicamento recebeu aprovação, em 2018, para uso no Brasil em terceira linha. 44 Dados preliminares do estudo de fase II randomizado avaliando o papel do anticorpo anticlaudina 18.2 em câncer gástrico avançado foram apresentados na ASCO A claudina 18.2 é uma proteína de junção expressa em mais de 50% dos tumores gástricos, nesse estudo a associação do anticorpo com QT EOX resultou em ganho de SG, levando à investigação do fármaco em estudo de fase III. 45 A instabilidade de microssatélites é um fenótipo hipermutável que aumenta a chance de apresentação de neoantígenos específicos, com ativação de linfócitos T, o que favorece o tratamento imunoterápico. Nesse cenário, o pembrolizumabe, anticorpo monoclonal humanizado anti-pd1, foi aprovado em 2017, pelo Food and Drug Administration (FDA), para uso em pacientes com deficiência do sistema de reparo DNA (MSI-H ou dmmr), independentemente do sítio primário, com progressão a uma linha de tratamento. Essa aprovação se baseou em dados de cinco estudos de braço único, em que o anti-pd1 demonstrou altas taxas de resposta e respostas duradouras nesse subgrupo de pacientes. 46 TÉCNICAS DE RADIOTERAPIA NO CÂNCER GÁSTRICO Os principais desafios para uma aplicação segura e efetiva de radioterapia no tratamento do câncer gástrico são a determinação acurada do alvo a ser irradiado, assim como dos tecidos sadios, que devem receber, por sua vez, a menor quantidade possível de radiação. Esforços foram feitos nesse sentido, após a publicação do estudo Intergroup 0116, 47 em 2001, quando se utilizaram, fundamentalmente, campos anteroposteriores.

11 Capítulo 11 CÂNCER DE ESTÔMAGO 189 Já em 2002, o relato do Consenso sobre Radioterapia Adjuvante no Tratamento do Câncer Gástrico trazia como recomendações: cobertura de todo o leito gástrico (além do remanescente do órgão, no caso de gastrectomia parcial) e dos linfonodos regionais; administração de bário por via oral, no momento da simulação, para identificação do coto gástrico e da anastomose; suporte nutricional agressivo para que o paciente tenha aumentada a probabilidade de conseguir chegar ao fim do tratamento com a menor quantidade de interrupções possível; além de revisão dos estudos de imagem pré-operatórios para identificação da posição da lesão e dos linfonodos regionais. 48 Para o tratamento pós-operatório, o posicionamento de clipes pelo cirurgião responsável pela gastrectomia ajuda na determinação do leito, coto e anastomose. Tumores da junção gastroesofágica ou estômago proximal devem ser irradiados com uma margem de 3 a 5 cm para o esôfago distal. 47 Para tumores primários do terço médio e distal, o corpo e a cabeça do pâncreas devem, respectivamente, serem incluídos. Para os tumores distais, uma margem de 3 a 5 cm para além da anastomose deve ser considerada. 49 As áreas de risco em cadeias de drenagem devem ser estratificadas de acordo com a localização do tumor primário. De maneira geral, os linfonodos perigástricos, suprapancreáticos e celíacos devem sempre ser incluídos. Nos tumores proximais, incluir gânglios paracardiais e paraesofágicos. 50 Para os tumores mediais, incluir os gânglios paraesplênicos, cuja retirada do campo de radiação pode vir a ser necessária, devido à dose de tolerância do rim esquerdo. Para os tumores do terço médio e distais, incluir os gânglios portais e pancreatoduodenais. 49 Variações do posicionamento do alvo secundárias ao enchimento gástrico e à movimentação com a respiração devem ser consideradas no momento de definição das margens de do posicionamento dos campos de irradiação. Com relação ao benefício do planejamento com tomografia (radioterapia conformacional), em comparação ao tratamento com campos anteroposteriores, recente revisão sistemática mostrou não haver demonstração clara, na literatura, de benefício inequívoco advindo da aplicação da primeira. E, apesar de elevada heterogeneidade observada nos desfechos analisados, os autores concluem que, com relação à cobertura do alvo, a radioterapia conformacional aporta benefício mínimo, na maioria dos casos. Com relação à dose aplicada no rim direito, não há superioridade clara de uma das técnicas (dos cinco estudos avaliados, dois apontam benefício de cada uma; enquanto, para o estudo remanescente, uma ou outra técnica poderia ser melhor dependendo do desfecho estudado). O rim esquerdo, no entanto, pode ser mais adequadamente poupado com radioterapia conformacional segundo quatro dos cinco estudos avaliados. Não haveria, portanto, segundo esses autores, motivos para que todo os pacientes fossem tratados, obrigatoriamente, com radioterapia conformacional, com base nos resultados analisados. 50 Esse benefício, se presente, encontra-se provavelmente naqueles pacientes para os quais se faz necessária a utilização de três ou mais campos. Isso porque, se o planejamento com campos anteroposteriores for suficiente, a aplicação de radioterapia conformacional parece não trazer benefícios clínicos mensuráveis 51 (evidência 3i D). Já em relação à radioterapia com intensidade modulada (IMRT), há melhora mais clara dos benefícios dosimétricos, porém ainda sem comprovação de superioridade em desfechos clínicos significativos, como toxicidade ou controle de doença, havendo preocupações relevantes no que se refere à movimentação dos órgãos do abdome superior ou à presença de pontos quentes que podem vir a localizar-se em áreas de intestino delgado. 52

12 190 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS Pequeno estudo retrospectivo publicado recentemente, com 24 pacientes, mostrou resultados semelhantes de toxicidade 53 (evidência 3i D). Trip et al., em outro pequeno estudo retrospectivo, mostraram menor velocidade de diminuição da função do rim esquerdo, quando aplicada a técnica de IMRT, o que justificaria a aplicação rotineira dessa técnica de tratamento, embora os próprios autores reconheçam que há aumento compensatório da função renal contralateral, sem implicações clínicas significativas na função renal global. 54 A dose aplicada é, normalmente, de 45 Gy em 25 frações quando o intuito é curativo, 35,47 Quando a irradiação é indicada com o objetivo de paliação de sintomas, mais de 2/3 dos pacientes apresentam melhora clínica. Doses mais baixas (equivalentes a até 39 Gy, com fracionamento de 2 Gy por dia) parecem ser suficientes, não havendo claro benefício demonstrado com a aplicação de doses maiores que a relatada (evidência 3i D). 55 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. A. TL, Freddie B, L. SR, Jacques F, Joannie L-T, Ahmedin J. Global cancer statistics, CA: a cancer journal for clinicians. 2015;65(2): Fuccio L, Eusebi LH, Bazzoli F. Gastric cancer, Helicobacter pylori infection and other risk factors. World journal of gastrointestinal oncology. 2010;2(9): Siewert JR, Stein HJ. Classification of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction. The British journal of surgery. 1998;85(11): Lauren P. The Two Histological Main Types Of Gastric Carcinoma: Diffuse And So-Called Intestinal-Type Carcinoma. An Attempt At A Histo-Clinical Classification. Acta pathologica et microbiologica Scandinavica. 1965;64: The Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014;513: Kaurah P, MacMillan A, Boyd N, Senz J, De Luca A, Chun N, et al. Founder and recurrent CDH1 mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer. Jama. 2007;297(21): Ruschoff J, Dietel M, Baretton G, Arbogast S, Walch A, Monges G, et al. HER2 diagnostics in gastric cancer-guideline validation and development of standardized immunohistochemical testing. Virchows Archiv: an international journal of pathology. 2010;457(3): AJCC. Cancer Staging Manual Disponível em: < aspx.>. Acesso em: 10 ago Nashimoto A, Akazawa K, Isobe Y, Miyashiro I, Katai H, Kodera Y, et al. Gastric cancer treated in 2002 in Japan: 2009 annual report of the JGCA nationwide registry. Gastric cancer: official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association. 2013;16(1): Choi MK, Kim GH, Park DY, Song GA, Kim DU, Ryu DY, et al. Long-term outcomes of endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer: a single-center experience. Surgical endoscopy. 2013;27(11): Cai J, Wei D, Gao CF, Zhang CS, Zhang H, Zhao T. A prospective randomized study comparing open versus laparoscopy-assisted D2 radical gastrectomy in advanced gastric cancer. Digestive surgery. 2011;28(5-6): Japanese Gastric Cancer A. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver. 3). Gastric cancer : official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association. 2011;14(2):

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