WILSON LUIZ DA COSTA JUNIOR

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1 FATORES PROGNÓSTICOS EM CÂNCER GÁSTRICO: CORRELAÇÃO COM VARIÁVEIS CLÍNICO-PATOLÓGICAS, TERAPÊUTICA E SOBREVIDA WILSON LUIZ DA COSTA JUNIOR Tese apresentada à Fundação Antônio Prudente para a obtenção do título de Doutor em Ciências Área de Concentração: Oncologia Orientadora: Dra. Maria Dirlei Ferreira de Souza Begnami São Paulo 2016

2 FICHA CATALOGRÁFICA Preparada pela Biblioteca da Fundação Antônio Prudente Costa Júnior, Wilson Luiz da Fatores prognósticos em câncer gástrico: correlação com variáveis clínico-patológicas, terapêutica e sobrevida / Wilson Luiz da Costa Júnior São Paulo, p. Tese (Doutorado)-Fundação Antônio Prudente. Curso de Pós-Graduação em Ciências - Área de concentração: Oncologia. Orientadora: Maria Dirlei Ferreira de Souza Begnami Descritores: 1. PROGNÓSTICO. 2. GASTRECTOMIA. 3. NEOPLASIAS GÁSTRICAS/terapia. 4. ANÁLISE DE SOBREVIDA.

3 DEDICATÓRIA Aos meus filhos Eduardo e Pedro, por terem me ensinado que pequenos momentos podem nos trazer as maiores alegrias. Que esse trabalho lhes seja um exemplo de que na vida o esforço vale a pena e é o que nos leva ao sucesso duradouro. À minha esposa Fernanda e à minha mãe, por sempre me apoiarem, mesmo que nem sempre recebendo em troca a atenção e o carinho que merecem. Ao meu pai, por ter me ensinado os valores que hoje guiam toda a minha vida profissional. À Dra. Maria Dirlei, minha querida orientadora e amiga, que desde o Mestrado me transmitiu conhecimento e confiança, os quais espero retribuir com muitos projetos futuros.

4 AGRADECIMENTOS Ao Dr. Felipe José Fernández Coimbra, pela amizade e por seu papel como um chefe justo e empreendedor. A valorização dada à pesquisa dentro do grupo traz uma motivação contínua e cada vez mais intensa. Aos Drs. Héber Salvador de Castro Ribeiro e Alessandro Landskron Diniz, por terem me propiciado uma maravilhosa oportunidade profissional sete anos atrás e por toda a amizade e conhecimento que me proporcionaram desde então. Aos Drs. André Luís de Godoy, Igor Correia de Farias e Antônio Moris Cury Filho, novos colegas de trabalho nos últimos anos que com muita satisfação chamo de amigos. Às Enfermeiras Carolina Parucce Franco e Narimã Marques, pelo enorme auxílio que nos prestaram na coleta do banco de dados. Sem a qualidade do trabalho de vocês, tudo seria muito mais difícil. A todos os colegas do A.C.Camargo Cancer Center e da ABCG (Associação Brasileira de Câncer Gástrico), por compartilharem comigo o entusiasmo no estudo desta neoplasia. À Sra. Suely Francisco, pela ajuda na formatação final da tese. Às Sras. Ana Maria Kurinari, Luciana Costa Pitombeira Castelano e Vanuza Barros Rodrigues de Oliveira, pelas orientações durante todo o período das pós-graduação.

5 NOTA O formato deste documento inclui uma introdução sobre o tema da dissertação, seguida de seus objetivos. Os resultados, parte dos objetivos originais desta tese, estão apresentados na forma de dois artigos científicos já publicados no mesmo periódico indexado. Os resumos a seguir são destes dois artigos, enquanto que outras seções deste documento versam sobre o conteúdo a partir do qual foi elaborada este tese de doutorado.

6 RESUMO Costa Jr WL, Coimbra FJF, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de Farias IC, et al. Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of postoperative and long-term outcomes through time: results of 413 consecutive cases in a single cancer center. Ann Surg Oncol 2015; 22: Introdução: O câncer gástrico localizado nos terços superior e médio é habitualmente tratado com uma gastrectomia total, embora em muitos casos às custas de morbidade e mortalidade mais elevadas. O objetivo deste estudo foi descrever os resultados de morbimortalidade e sobrevivência em gastrectomia total em um centro único. Métodos: Este estudo retrospectivo incluiu pacientes com adenocarcinoma gástrico tratados com uma gastrectomia total em um centro oncológico brasileiro, entre janeiro de 1988 e dezembro de Dados clínicos, cirúrgicos e anatomopatológicos foram analisados ao longo do tempo e três intervalos de 8 anos foram estabelecidos. Fatores prognósticos de sobrevida foram avaliados apenas entre os pacientes tratados com intuito curativo. Resultados: O estudo incluiu 413 indivíduos. A maior parte era do sexo masculino e sua idade mediana foi de 59 anos. A maioria dos pacientes teve perda de peso e foram classificados como ASA 2. Ressecção curativa foi realizada em 336 doentes paliativa em 77. A morbidade global foi de 37,3% a mortalidade em 60 dias 6,5%. Análise temporal da casuística identificou tumores mais avançados nos primeiros 8 anos, além de diferenças na extensão do tratamento cirúrgico, como uma linfadenectomia mais limitada realizada com maior frequência. Além disso, observou-se uma queda significativa na mortalidade, de 13% para 4%. Com um seguimento mediano de 74 meses entre os pacientes vivos, a sobrevida mediana foi de 56 meses e a sobrevida global em 5 anos 49,2%. Perda de peso, linfadenectomia, tamanho do tumor, estádios T e N foram fatores prognósticos em análise multivariada. Conclusões: A gastrectomia total é tratamento seguro e factível em mãos

7 experientes. Avanços na técnica cirúrgica e nos cuidados perioperatórios tem melhorado os resultados ao longo do tempo. Coimbra FJF, da Costa Jr WL, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de Farias IC, et al. Noncurative resection for gastric cancer patients. Who could benefit? Determining prognostic factors for patient selection. Ann Surg Oncol 2016; 23: Introdução: Ressecções são recomendadas há tempos para pacientes com câncer gástrico incurável. No entanto, altas taxas de morbidade e esquemas mais eficientes de quimioterapia tem demandado uma melhor seleção de pacientes para a cirurgia. O objetivo deste estudo foi analisar os resultados de pacientes com câncer gástrico tratados com uma ressecção não curativa em um único centro oncológico. Métodos: Os prontuários médicos de pacientes tratados com uma ressecção não curativa entre janeiro de 1998 e dezembro de 2012 foram analisados. Indivíduos que tinham doença metastática (M1) foram incluídos, além daqueles que não apresentavam doença metastática mas que receberam uma ressecção R2. Fatores prognósticos de morbidade, mortalidade e sobrevida foram analisados. Resultados: No período, 192 pacientes foram ressecados, 159 com doença metastática previamente diagnosticada e os outros 33 recebendo uma ressecção com doença residual macroscópica (R2). Uma gastrectomia subtotal foi realizada em 117 pacientes e uma total em 75, com uma linfadenectomia mais limitada em 70% dos casos. Ressecção multivisceral foi necessária em 42 indivíduos (21,9%). A morbidade global foi de 26,6% e a mortalidade em 60 dias de 6,8%. Esplenectomia foi o único fator independente relacionado a maior morbidade. A sobrevida mediana foi de 10 meses, e idade, ressecção distal e quimioterapia foram fatores prognósticos de sobrevida. Um escore prognóstico obtido destes fatores identificou uma sobrevida mediana de 20 meses entre os pacientes com estas características. Conclusão: Cirurgia não curativa pode ser considerada em casos selecionados de pacientes com câncer gástrico, desde que associada a baixa morbidade e permita a realização de quimioterapia.

8 SUMMARY Costa Jr WL, Coimbra FJF, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de Farias IC, et al. Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of postoperative and long-term outcomes through time: results of 413 consecutive cases in a single cancer center. Ann Surg Oncol 2015; 22: Background: Advanced gastric cancer in the upper or middle third of the stomach is routinely treated with a total gastrectomy, albeit in some cases with higher morbidity and mortality. The aim of this study was to describe the morbimortality and survival results in total gastrectomy in a single center. Methods: This retrospective study included patients with gastric adenocarcinoma treated with a total gastrectomy at a single Brazilian cancer center between January 1988 and December Clinical, surgical and pathology information were analyzed through time, with three 8-year intervals being established. Prognostic factors for survival were evaluated only among the patients treated with curative intent. Results: The study comprised 413 individuals. Most were male and their median age was 59 years. The majority of patients had weight loss and was classified as ASA 2. A curative resection was performed in 336 subjects and a palliative one in 77. Overall morbidity was 37.3% and 60-day mortality 6.5%. Temporal analysis identified more advanced tumors in the first 8-year period along with differences in the surgical procedure, with more limited lymph node dissections. Also, a significant decrease in mortality was observed, from 13% to 4%. With median follow-up of 74 months among living patients, median survival was 56 months and 5-year overall survival 49.2%. Weight loss, lymphadenectomy, tumor size, T and N stages remained were prognostic factors in multivariate analysis. Conclusion: Total gastrectomy is a safe and feasible treatment in experienced hands. Advances in surgical technique and perioperative care have improved outcomes through time.

9 Coimbra FJF, da Costa Jr WL, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de Farias IC, et al. Noncurative resection for gastric cancer patients. Who could benefit? Determining prognostic factors for patient selection. Ann Surg Oncol 2016; 23: BACKGROUND: Resections have long been recommended for patients with incurable gastric cancer. However, high morbidity rates and more efficient chemotherapy regimens have demanded more accurate patient selection. The aim of this study was to analyze the results of gastric cancer patients treated with noncurative resection in a single cancer center. METHODS: Medical charts of patients treated with a noncurative resection between January 1988 and December 2012 were analyzed. Individuals who had M1 disease were included, along with those with no metastasis but who had an R2 resection. Morbidity, mortality and survival prognostic factors were analyzed. RESULTS: In the period, 192 patients were resected, 159 with previously diagnosed metastatic disease and the other 33 having ressection with macroscopic residual disease (33 R2). A distal gastrectomy was performed in 117 patients and a total resection in 75, with a more limited lymph node dissection in 70% of cases. A multivisceral resection was deemed necessary in 42 individuals (21.9%). Overall morbidity was 26.6% and 60-day mortality was 6.8%. Splenectomy was the only independent prognostic factor for higher morbidity. Median survival was 10 months and younger age, distal resection and chemotherapy were independent prognostic factors for survival. A prognostic score obtained from these factors identified a 20-month median survival in patients with these favorable characteristics. CONCLUSION: Noncurative surgery may be considered in selected gastric cancer patients, as long as it has low morbidity and allows the realization of chemotherapy.

10 ÍNDICE 1 INTRODUÇÃO Epidemiologia e Fatores de Risco Patologia Câncer Gástrico no Oriente e no Ocidente Tratamento Cirúrgico do Câncer Gástrico A Controvérsia sobre a Extensão da Linfadenectomia Recidiva e Tratamento Multimodal do Câncer Gástrico Quimioterapia Associada à Cirurgia Curativa Controvérsias Relacionadas ao Tratamento Multidisciplinar do Câncer Gástrico Papel dos Fatores Prognósticos de Sobrevida Justificativa OBJETIVOS ARTIGOS Artigo 1: Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of postoperative and long-term outcomes through time: results of 413 consecutive cases in a single Cancer Center Artigo 2: Noncurative resection for gastric cancer patients: who could benefit? Determining prognostic factors for patient selection DISCUSSÃO Coorte Retrospectiva de Pacientes submetidos a Gastrectomias Totais Coorte Retrospectiva de Pacientes Submetidos a uma Ressecção Gástrica não Curativa Individualização Terapêutica no Tratamento do Câncer Gástrico... 61

11 5 CONCLUSÔES REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS ANEXO Anexo 1 Carta de aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa-CEP

12 1 1 INTRODUÇÃO A prática clínica baseada em evidência e a disponibilização crescente de conteúdo em rede tornam a análise crítica e a interpretação dos dados disponíveis os principais elementos para a adequada evolução na abordagem dos pacientes, especialmente naqueles com doença oncológica. A base para essa análise é o conhecimento profundo da patologia a ser estudada, desde seus aspectos epidemiológicos, sua adequada caracterização clínica e o domínio das particularidades relacionadas ao seu tratamento. O foco dessa discussão é o tratamento do câncer gástrico à luz das evidências disponíveis. Para uma melhor compreensão dos achados descritos e das propostas executadas, cumpre a revisão dos mais relevantes aspectos relacionados à neoplasia, ainda bastante importante na realidade atual. 1.1 EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO A International Agency for Research on Cancer-IARC em 2012 estimou mais de 14 milhões de casos de novos de câncer e mais de 8 milhões de óbitos por neoplasia no mundo. A estimativa para o adenocarcinoma gástrico era de cerca de 950 mil casos novos e 720 mil óbitos pela neoplasia. Esses dados o situam como o quinto tumor maligno

13 2 mais frequente no mundo, após mama, próstata, pulmão e cólon, e a terceira causa de óbito por neoplasia, abaixo do câncer de pulmão e do hepatocarcinoma. Cerca de dois terços dos diagnósticos ocorrem em países em desenvolvimento e pelo menos metade na Ásia Oriental. Em relação à distribuição entre os gêneros, também se nota uma predominância do sexo masculino na proporção de 2:1. A análise temporal de sua incidência e mortalidade nos últimos 40 anos demonstra uma redução progressiva em ambas, tanto em países desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento (IARC 2012). No Brasil, também se nota uma discreta diminuição na incidência desta neoplasia, dado que a estimativa do Ministério da Saúde / Instituto Nacional de Câncer para 2014 foi de pouco mais de casos novos (Ministério da Saúde 2014), número ligeiramente menor do que o estimado nos dados de 2007 (Ministério da Saúde 2007). Essa queda progressiva em diferentes localidades se deve provavelmente à melhora no controle dos fatores de risco ambientais relacionados à neoplasia, como conservação dos alimentos em refrigeração, acesso da população a saneamento básico e melhora do padrão alimentar, com ingestão mais frequente de legumes, frutas e verduras e restrição de sal e alimentos em conserva (Ministério da Saúde 2014).

14 3 1.2 PATOLOGIA Diferentes classificações procuram caracterizar os tipos histológicos do adenocarcinoma gástrico, sendo as duas mais utilizadas a classificação de Lauren (LAUREN 1965) e a da World Health Organization-WHO (FENOGLIO-PREISER et al. 2000), sendo a primeira mais frequentemente utilizada. Há três tipos histológicos de Lauren descritos: o tipo intestinal, o difuso e o misto, que apresenta componentes dos dois primeiros. As lesões do tipo intestinal caracterizam-se pela formação de glândulas com diferentes graus de diferenciação, com ou sem produção extracelular de mucina. A maior parte destes tumores segue o mecanismo de carcinogênese descrito por CORREA (1988), que se caracteriza pela sequencia: gastrite atrófica metaplasia intestinal displasia de baixo grau displasia de alto grau adenocarcinoma. Dentro desse mecanismo, a progressão dos diferentes graus de displasia pode seguir um padrão diferente, dado que um número significativo de pequenas lesões com displasia de baixo grau pode regredir; da mesma forma, lesões com displasia de alto grau podem permanecer estáveis e não progredir para um adenocarcinoma (YAKIREVICH e RESNICK 2013). A maioria dos fatores de risco ambientais, especialmente infecção pelo H. pylori (GOLOGAN et al. 2005) e dieta rica em sal e alimentos condimentados e pobre em frutas, verduras e legumes, relacionam-se ao adenocarcinoma intestinal. Embora não haja dados epidemiológicos consistentes, a redução da incidência do

15 4 câncer gástrico nas últimas décadas provavelmente está relacionada ao controle destas lesões. Os tumores do tipo difuso de Lauren caracterizam-se pela perda de adesão celular do epitélio, com a presença de células pouco coesas sem a formação de glândulas. É bastante frequente a presença de células em anel de sinete, caracterizadas por núcleos periféricos e mucina intracelular. Sua carcinogênese tem um mecanismo menos conhecido, provavelmente relacionado também ao H. pylori e a outros fatores genéticos. As lesões precursoras parecem se originar de displasia de glândulas oxínticas e carcinoma de células em anel de sinete in situ (GHANDUR-MNAYMNEH et al. 1988). Os tumores do tipo difuso tendem a acometer pacientes mais jovens, distribuem-se de maneira mais uniforme entre os gêneros e comumente apresentam disseminação de células tumorais na camada submucosa do estômago além da lesão ulcerada propriamente dita, podendo inclusive se manifestar com uma infiltração difusa que caracteriza a linite plástica (MAEHARA et al. 1992). 1.3 CÂNCER GÁSTRICO NO ORIENTE E NO OCIDENTE Diversos estudos ocidentais caracterizam o câncer gástrico como uma doença cujo tratamento curativo está associado a uma sobrevida mediana de cerca de 2 anos, com uma taxa de recidiva de até 65% e sobrevida em 5 anos que não ultrapassa 30%, ao contrário dos resultados orientais, em que ela atinge mais de 60% com tratamento curativo (DICKEN

16 5 et al. 2005). Estes números derivam principalmente de grandes séries históricas americanas, como a de WANEBO et al. (1993), com mais de pacientes e em que a sobrevida daqueles com tumores no estádio clínico I ficou em torno de 50%, resultado bastante inferior ao observado em séries históricas orientais, em que indivíduos com lesões nos estádios I e II tiveram sobrevida de 89,5% e 70,8%, respectivamente (NIO et al. 1993). Parte desta diferença pode ser explicada à maior incidência de tumores proximais no Ocidente e ao diagnóstico precoce mais frequente nos serviços japoneses (NOGUCHI et al. 2000). Esta comparação, no entanto, fornece resultados bem diferentes se avaliados serviços de referência em que o tratamento cirúrgico segue o padrão técnico adotado no Oriente. Os números de sobrevida por estadiamento se aproximam entre séries americanas, europeias e da Oceania em comparação às asiáticas neste caso (BOLLSCHWEILER et al. 1993; THOMSON et al. 2014). O elemento mais importante desta padronização técnica é a linfadenectomia. Numa comparação entre duas grandes casuísticas americanas e coreanas, a sobrevida livre de doença dos asiáticos se mostrou superior, o que provavelmente é explicado pelo fato de que em 73% dos pacientes da casuística coreana mais de 30 linfonodos foram dissecados, o que só ocorreu em 29% dos casos americanos (STRONG et al. 2010). No entanto, a comparação da mesma população ocidental com uma casuística também asiática, porém chinesa, na qual em 43% dos pacientes sequer 15 linfonodos foram dissecados, o resultado favoreceu os indivíduos operados nos Estados Unidos (STRONG et al.

17 6 2015), o que reforça a superioridade do componente técnico do tratamento em detrimento da região do globo em que ele foi adotado. Uma melhor compreensão dos diversos elementos do tratamento cirúrgico padronizado do câncer gástrico torna-se necessária, com especial ênfase à dissecção linfonodal. 1.4 TRATAMENTO CIRÚRGICO DO CÂNCER GÁSTRICO Diversos centros de referência ocidentais seguem os princípios do tratamento cirúrgico do câncer gástrico recomendados pela Japanese Gastric Cancer Association-JGCA. A priori, cumpre destacar que as propostas terapêuticos variam de acordo com a profundidade de invasão da parede do órgão pela neoplasia. Seguindo-se este critério, os tumores de estômago se dividem em precoces e avançados. As lesões precoces são aquelas com invasão de mucosa ou submucosa, independente do status linfonodal. Seu tratamento pode ser feito por ressecção endoscópica, preferencialmente pelo método de dissecção submucosa endoscópica (ESD), apenas naqueles casos em que ela se encontra restrita à mucosa, é menor que 2,0cm e não apresenta ulceração. Admite-se a indicação estendida para ressecção endoscópica, neste caso obrigatoriamente por ESD, em lesões bem diferenciadas que acometem a mucosa e que tem mais de 2,0cm ou ulceração, ou ainda nos casos de invasão até a camada submucosa e até 3,0cm. Rotineiramente, a indicação estendida fica restrita a pacientes com prejuízo de suas condições clínicas que impeça o tratamento

18 7 cirúrgico. A ressecção cirúrgica é tratamento padrão em todas as demais lesões (Japanese Gastric Cancer Association 2011). No que tange à extensão da ressecção, a gastrectomia pode ser total ou subtotal de acordo com a possibilidade de obtenção de margens proximais. Recomenda-se que esta margem seja no mínimo de 2,0cm para lesões precoces, de 3,0cm para as vegetantes e de 5,0cm para os tumores ulcerados e/ou infiltrativos, independentemente do tipo histológico. Quando tais margens não puderem ser obtidas, a indicação absoluta passa a ser a gastrectomia total (Japanese Gastric Cancer Association 2011). Componente vital do tratamento cirúrgico é a linfadenectomia, classificada em D1, D1+ e D2, a depender do estadiamento da lesão e da extensão da ressecção. As ressecções D1 e D1+ são mais limitadas e restritas a tumores mais precoces, obrigatoriamente sem comprometimento linfonodal detectado nos exames pré-operatórios de estadiamento. Pacientes em más condições clínicas também podem ser candidatos a uma dissecção mais econômica. A linfadenectomia D1 está indicada em indivíduos cujas lesões se apresentam com comprometimento de mucosa, mas que não preenchem os critérios para ressecção endoscópica, e naquelas com invasão de submucosa, menores que 1,5cm e bem diferenciadas. A dissecção D1+ se reserva às demais lesões que acometem a submucosa e a D2 em todas as outras. O outro critério que diferencia o tipo de linfadenectomia é a extensão da gastrectomia. Em uma ressecção total, uma linfadenectomia D1 envolve a dissecção dos linfonodos paracárdicos, da pequena e grande curvatura

19 8 gástrica e os da artéria gástrica esquerda, enquanto que uma D1+ corresponde a esta dissecção mais os linfonodos da artéria hepática comum, tronco celíaco e território proximal da artéria esplênica. Por fim, a linfadenectomia D2 engloba todas estas cadeias linfonodais mais as do ligamento hepatoduodenal anteriormente, do território distal da artéria esplênica e do hilo esplênico. Em uma gastrectomia subtotal, os linfonodos paracárdicos esquerdos, os distais da artéria esplênica e os do hilo esplênico não são dissecados e os do leito proximal da artéria esplênica caracterizam uma dissecção D2 e não D1+. Fazem ainda parte da ressecção gástrica radical a bursectomia e a omentectomia. A primeira se refere à ressecção do folheto anterior do mesocólon em bloco com o omento maior e cápsula pancreática, o que facilita sobremaneira a ligadura na origem dos pedículos vasculares dos vasos gastroepiplóicos direito e esquerdo. A recomendação da JGCA é de bursectomia completa apenas nas lesões de parede posterior que invadem a serosa gástrica. A publicação recente de dois estudos randomizados japoneses corrobora esta recomendação. O maior deles, com 254 pacientes, porém com um sistema de alocação de grupos associado a um viés de seleção, demonstrou não haver diferença significativa de sobrevida com a adição da bursectomia, demonstrando um HR de 0,82, mas com intervalo de confiança variando entre 0,37 e 1,74 (KOCHI et al. 2014). O outro estudo teve 210 indivíduos e foi idealizado para identificar não-inferioridade, também não demonstrando resultados favorecendo a bursectomia. No entanto, análise de subgrupo da casuística associou-a à melhor sobrevida

20 9 em pacientes com comprometimento de serosa, o que é elemento que corrobora a proposta da JGCA (HIRAO et al. 2015). Quanto à omentectomia, sua ressecção completa é advogada pela JGCA nas lesões que ultrapassam a camada muscular da parede gástrica. Nas mais superficiais, ela pode ser interrompida a 2cm da arcada dos vasos gastroepiplóicos, o que facilita sua realização especialmente em cirurgia minimamente invasiva (Japanese Gastric Cancer Association 2011). A melhor evidência que favorece uma dissecção mais limitada do omento provém de uma série japonesa com 330 pacientes com casos pareados que não demonstrou ganho de sobrevida livre de doença com a ressecção mais ampla (HASEGAWA et al. 2013). Estas são as recomendações mais atualizadas acerca do tratamento cirúrgico do câncer gástrico, adotadas em todo o Oriente e em diversos centros de referência ocidentais. Persistiu, no entanto, durante algum tempo a discussão no Ocidente sobre a extensão do tratamento cirúrgico, especialmente no que tange à realização de linfadenectomia D1 ou D2 para tumores não precoces. 1.5 A CONTROVÉRSIA SOBRE A EXTENSÃO DA LINFADENECTOMIA Na Europa e nos Estados Unidos, discutiu-se e em alguns centros ainda se questiona se a linfadenectomia D2 melhoraria o prognóstico de pacientes com câncer gástrico. A principal razão para esta controvérsia

21 10 encontra-se nos resultados de dois estudos randomizados europeus que falharam em demonstrar ganho de sobrevida com a realização de linfadenectomia D2 em relação à dissecção D1 (CUSCHIERI et al. 1999; BONENKAMP et al. 1999). O primeiro deles foi o British Trial, com 400 pacientes e que demonstrou uma sobrevida global de 35% e 33% para os tratados com linfadenectomia D1 e D2, respectivamente (CUSCHIERI et al. 1999). Já o estudo holandês, o Dutch Trial, realizado com 711 pacientes e que contou com a supervisão de cirurgiões japoneses na padronização da dissecção D2, mostrou resultados numericamente superiores, com sobrevida em 5 anos de 47% no grupo D2 e 45% para o D1, porém novamente sem diferença estatística entre as linfadenectomias (BONENKAMP et al. 1999). A interpretação destes achados deve levar em conta diversas particularidades observadas em ambos os estudos. A primeira delas é a elevada mortalidade pós-operatória identificada entre os pacientes do grupo D2, que foi de 13% no estudo inglês e de 10% no holandês, bastante superior à observada em centros de referência americanos que realizam costumeiramente esta dissecção, entre 1% e 3% (MARTIN et al. 2002; AJANI e MANSFIELD et al. 2004). Este índice está provavelmente relacionado ao grande número de pacientes submetidos a ressecções ampliadas com pancreatectomia corpo-caudal e/ou esplenectomia, de 56% na série britânica e de 40% na holandesa, o que se deveu ao fato de que na época se advogavam estes procedimentos como parte da linfadenectomia D2. O papel das ressecções ampliadas no aumento de morbimortalidade

22 11 após gastrectomia, com piora inclusive dos resultados de sobrevida já foi demonstrado por MARTIN et al. (2002) e confirmado recentemente em uma grande série americana com mais de 2500 pacientes, que demonstrou mortalidade ainda hoje próxima de 10% nestes casos (PAPENFUSS et al. 2014). Na própria casuística do Dutch Trial, uma de suas atualizações demonstrou um ganho de sobrevida nos pacientes submetidos à dissecção D2 sem pancreatectomia ou esplenectomia (56% vs. 47% em 5 anos) (HARTGRINK et al. 2009). Outro fator a ser considerado nestes estudos refere-se ao seu caráter multicêntrico e à dificuldade de recrutamento, com um consequente baixo volume cirúrgico por instituição, o que já se demonstrou estar relacionado a piores resultados de sobrevida (ALTINI et al. 2015). No estudo britânico, com 32 cirurgiões participantes, o recrutamento demorou 7 anos, o que levou a uma média inferior a 2 gastrectomias por cirurgião por ano; de maneira semelhante, na série holandesa, participaram 80 instituições, o que constitui uma média inferior a 3 gastrectomias por centro por ano. Apenas a título de comparação, no estudo randomizado japonês JCOG 2008, que investigou a extensão da linfadenectomia, os pacientes a serem incluídos deveriam ser operados por um cirurgião com pelo menos 80 gastrectomias prévias, ou tratados em uma instituição em que se realizava um mínimo de 100 gastrectomias por ano (SASAKO et al. 2008). A resolução desta controvérsia se iniciou com mais uma contribuição do Oriente para o tratamento do câncer gástrico. Veio de Taiwan o primeiro estudo randomizado que demonstrou ganho de sobrevida com a realização

23 12 de linfadenectomia mais estendida, que incluiu 211 pacientes tratados em uma única instituição pelo mesmo grupo de três cirurgiões. Neste estudo, indivíduos que foram submetidos a uma dissecção D2/D3 tiveram sobrevida significativamente melhor (59,5%) em relação àqueles em que uma D1 foi realizada (53,6%) (WU et al. 2006). A mais recente atualização do Dutch Trial proporcionou nova interpretação da evidência que, espera-se, determine uma resolução desta controvérsia. Após 15 de anos de seguimento, observou-se que realmente não houve ganho de sobrevida global com a realização de linfadenectomia D2, mas sim uma redução significativa na ocorrência de recidiva locorregional e nos óbitos por neoplasia com a dissecção linfonodal mais extensa (SONGUN et al. 2010). 1.6 RECIDIVA E TRATAMENTO MULTIMODAL DO CÂNCER GÁSTRICO O tratamento cirúrgico padronizado aqui descrito é indubitavelmente o principal elemento terapêutico contra o adenocarcinoma de estômago. No entanto, mesmo com cirurgia radical, a recidiva do câncer gástrico irá ocorrer em pelo menos 30% dos casos tratados. Estadiamento, localização da neoplasia e extensão da linfadenectomia influenciam este número. Em série mono-institucional coreana, de 2328 pacientes tratados com intuito curativo entre 1987 e 1995, 652 evoluíram com recidiva (28%). Neste grupo de indivíduos, em que a linfadenectomia D2 é padrão, o primeiro sítio de recidiva foi o peritônio em 33,9%, seguido pela recorrência hematogênica

24 13 em 26,2% e a loco-regional em apenas 19,3%. O estudo de fatores prognósticos para cada padrão de recidiva permitiu individualizar diferentes grupos de pacientes: os mais jovens, com tumores do tipo difuso e submetidos à gastrectomia total evoluíram com recorrência peritoneal; os mais idosos com tumores maiores evoluíram com metástases hematogênicas; por fim, indivíduos idosos com lesões maiores, proximais e do tipo difuso estiveram mais propensos a apresentar recidiva locorregional (YOO et al. 2000). Em outra grande série retrospectiva americana, em que 1172 pacientes foram tratados com intuito curativo entre 1985 e 2000, a recidiva foi detectada em 496 indivíduos (42,3%). Nesta população com 44% de tumores de transição esofagogástrica e mediana de 22 linfonodos dissecados, a recorrência locorregional foi mais frequente e ocorreu em 199 pacientes, seguida pela hematogênica, em 188. Também nesta série foi feito estudo de fatores associados aos diferentes padrões de recidiva, com a peritoneal ocorrendo em pacientes com tumores do tipo difuso e a hematogência nos do tipo intestinal, além de novamente a locorregional ter sido relacionada às lesões de localização proximal (D ANGELICA et al. 2004). A sobrevida atingida com o tratamento cirúrgico preconizado e os índices de recidiva enfatizam a necessidade da adoção de esquemas de tratamento multimodal que possam propiciar melhores resultados oncológicos aos pacientes portadores de câncer gástrico. Outro fator a ser considerado é que estes esquemas devem possuir toxicidade aceitável, visto que indivíduos em pós-operatório de uma gastrectomia evoluem com algum

25 14 grau de comprometimento do estado nutricional, com perda de peso mediana de 15% do peso corporal em média nas gastrectomias totais (BAE et al. 1998), o que é mais um fator limitante em sua tolerância ao tratamento Quimioterapia Associada à Cirurgia Curativa A principal modalidade de tratamento multidisciplinar associada à cirurgia do câncer gástrico é a quimioterapia. Dois grandes estudos randomizados orientais já demonstraram um ganho significativo de sobrevida global com a adição da quimioterapia adjuvante após ressecção com intuito curativo e linfadenectomia D2 padronizada. O primeiro destes estudos foi o Adjuvant Chemotherapy Trial of TS-1 for Gastric Cancer (ACTS-GC), que investigou o uso adjuvante de S-1, uma fluoropirimidina oral, em 1059 pacientes, por 1 ano. Este estudo foi interrompido após análise interina, em que já se observou um ganho de sobrevida global em 3 anos de 10% (80,1% vs. 70,1%) (SAKURAMOTO et al. 2007). Posterior atualização da casuística confirmou o ganho de 10% em 5 anos e mostrou ainda um ganho de 12% em sobrevida livre de doença no grupo tratado em relação ao controle, com redução de risco de óbito em torno de 35% (HR de 0,66 para sobrevida global e 0,65 para livre de doença (SASAKO et al. 2011)). Estudo com achados semelhantes foi o CLASSIC Trial, realizado em três países (Coréia, China e Taiwan), que contou com 1035 pacientes e que investigou o uso de Oxaliplatina e Capecitabina adjuvantes por 8 ciclos. Também interrompido após análise interina, este estudo demonstrou um ganho de sobrevida livre de doença de 15% em 3 anos (BANG et al. 2012).

26 15 Sua atualização recentemente publicada confirmou este resultado e mostrou ainda uma sobrevida global 9% melhor no grupo do tratamento adjuvante (NOH et al. 2014). Melhor prognóstico com a quimioterapia adjuvante também já foi observado no Ocidente, como em uma recente meta-análise de 1924 pacientes. O ganho, no entanto, foi discreto, de apenas 6% (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration - GASTRIC GROUP et al. 2010). Na última década, entretanto, o grande foco das pesquisas de tratamento multidisciplinar no Ocidente tem sido a quimioterapia neoadjuvante, definida como aquela realizada previamente à cirurgia em pacientes candidatos a tratamento curativo com tumores ressecáveis. O primeiro grande estudo a investigar esta modalidade de tratamento multimodal do câncer gástrico foi o Magic Trial, estudo randomizado multicêntrico europeu publicado em 2006, o qual identificou significativo ganho de sobrevida global e livre de doença com quimioterapia pré e pósoperatória. O esquema proposto foi de três ciclos de quimioterapia (Epirrubicina, Cisplatina e 5-Fluoracil), seguidos de cirurgia e mais três ciclos no pós-operatório. Críticas em relação ao estudo incluem a limitação do estadiamento pré-operatório, em que muitos pacientes foram avaliados apenas com Radiografia de tórax e Ultrassonografia de abdome, além da realização de linfadenectomia D2 em apenas 41% dos casos. Benefícios relacionados ao tratamento neoadjuvante foram observados, como um aumento no número de ressecções sem doença residual (R0) e de

27 16 downstaging tumoral, caracterizado por um maior número de tumores menos avançados no grupo de indivíduos tratados (CUNNINGHAM et al. 2006). Resultados bastante semelhantes em relação à sobrevida, ressecções R0 e downstaging foram confirmados em estudo randomizado francês, desta vez, porém com apenas duas drogas fazendo parte do esquema de quimioterapia peri-operatória. Limitações similares foram observadas, porém com um fator extra a tornar sua análise mais controversa, que foi a presença de tumores de esôfago distal e transição esofagogástrica em cerca de 70% da amostra (YCHOU et al. 2011). Por fim, o European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) foi o terceiro trial europeu a investigar a quimioterapia préoperatória, porém desta vez com apenas dois ciclos de tratamento neoadjuvante, sem complementação pós-operatória. Embora tenha se observado uma redução nos óbitos por neoplasia no grupo do tratamento multimodal, o resultado foi negativo, o que provavelmente se relacionou à perda do poder estatístico do estudo por dificuldades de recrutamento e à amostra obtida inferior ao planejado (SCHUMACHER et al. 2010). A despeito de todos estes achados, aquela que parece ser a principal característica a favorecer o tratamento neoadjuvante é a maior tolerância apresentada pelos pacientes em relação a esta modalidade e sua toxicidade. Tanto no estudo britânico quanto no francês, cerca de 90% dos pacientes que iniciaram a quimioterapia pré-operatória completaram todo o tratamento proposto, porém menos de 50% deles conseguiram tolerar os demais ciclos pós-operatórios. Esta dificuldade de adesão está

28 17 provavelmente relacionada à perda de performance status dos pacientes em pós-operatório de gastrectomia associada à toxicidade inerente à terapia. Mesmo nos estudos orientais, houve uma parcela significativa dos indivíduos com toxicidade limitante, com 65,8% dos pacientes completando um ano de tratamento com a dose inicial proposta de S-1 (SAKURAMOTO et al. 2007) e 67% da população do estudo coreano tolerando os oito ciclos de quimioterapia propostos (BANG et al. 2012) Controvérsias Relacionadas ao Tratamento Multidisciplinar do Câncer Gástrico A evidência disponível na literatura para a adição de quimioterapia ao tratamento cirúrgico do câncer gástrico, seja ela neoadjuvante ou adjuvante é sólida e suficiente para que esta modalidade de tratamento multidisciplinar seja adotada rotineiramente. Restam ainda algumas dúvidas acerca desta terapêutica, especialmente no que tange à adição de radioterapia. O primeiro esquema de tratamento multimodal associado a um ganho de sobrevida em estudo randomizado investigou a associação de quimioterapia e radioterapia adjuvantes, em pacientes ressecados com margens livres (MACDONALD et al. 2001). Nele, demonstrou-se um ganho de 13% de sobrevida global no grupo do tratamento adjuvante. No entanto, a qualidade do tratamento cirúrgico foi sua grande limitação, dado que dos 556 indivíduos avaliados, em 54% uma linfadenectomia inferior à D1 foi realizada e apenas 10% foram tratados com uma dissecção D2. Análise deste subgrupo não demonstrou resultado melhor com a radio e

29 18 quimioterapia, o que levou alguns autores orientais a considerar este tratamento adjuvante adequado apenas para indivíduos tratados com uma linfadenectomia incompleta (SANO 2008). A toxicidade associada também não foi desprezível, uma vez que apenas 64% dos pacientes completaram o esquema proposto (MACDONALD et al. 2001), uma porcentagem muito inferior à observada em estudos de tratamento adjuvante de outras neoplasias. Grande quantidade de efeitos colaterais graus III e IV hematológicos (54% dos pacientes) e gastrointestinais (33%) foi reportada. Em nossa instituição, o papel deste esquema em pacientes submetidos à cirurgia radical, com linfadenectomia D2, não esteve associado a um ganho significativo de sobrevida. Sua toxicidade também foi importante, com 50% de efeitos gastrointestinais e 21% hematológicos GIII. Um número maior de indivíduos (82%) completou o tratamento (COSTA JR 2009). Mais recentemente, um grande estudo coreano uni-institucional com 458 pacientes tratados exclusivamente com linfadenectomia D2 identificou que pacientes submetidos a quimioterapia e radioterapia adjuvantes tiveram sobrevida semelhante ao grupo controle tratado apenas com quimioterapia adjuvante. A análise de subgrupo desta casuística demonstrou um ganho significativo em pacientes cujos tumores apresentavam comprometimento linfonodal (N+). Este achado não é conclusivo, pois a randomização não foi estratificada por este subgrupo, o que demanda na verdade o desenho de um novo estudo, desta vez apenas com tumores N+ (LEE et al. 2011). Outra modalidade que se discute é a quimioterapia intraperitoneal, com ou sem hipertermia, em caráter adjuvante. A principal evidência que se

30 19 utiliza para esta discussão provém de um estudo randomizado japonês da década de 90 com 141 pacientes que demonstrou que a adição de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) ao final do procedimento cirúrgico curativo associou-se a um resultado superior em sobrevida global e também a uma redução significativa dos óbitos relacionados à recidiva peritoneal (FUJIMOTO et al. 1999). Este resultado foi confirmado em duas meta-análises posteriores, ambas demonstrando ganho de sobrevida global com o tratamento em pacientes sem doença peritoneal, embora em uma delas com aumento de morbidade pós-operatória (YAN et al. 2007; COCCOLINI et al. 2014). 1.7 PAPEL DOS FATORES PROGNÓSTICOS DE SOBREVIDA Os perfis de toxicidade associados aos estudos que pesquisam modalidades de tratamento multimodal, a própria morbidade pós-operatória de uma ressecção gástrica ou de um tumor da transição esofagogástrica e o objetivo final de se individualizar ao máximo o tratamento oncológico levam à necessidade de se pesquisar fatores prognósticos. Os objetivos finais passam a ser identificar grupos de pacientes com tendência a uma evolução pós-operatória mais ou menos favorável, e principalmente aplicar diferentes propostas terapêuticas de acordo com estes fatores. Os principais fatores prognósticos relacionados ao câncer gástrico são a profundidade de invasão da parede do estômago (T), o comprometimento linfonodal (N) e a presença de doença metastática (M),

31 20 que são classificados no estadiamento TNM 7ª edição da American Joint Committee on Cancer/União Internacional Contra o Câncer (AJCC/UICC) (SOBIN et al. 2012). Estes fatores já são utilizados na prática clínica na diferenciação da proposta terapêutica, à medida que indivíduos com tumores mais iniciais, com infiltração até a camada muscular e sem metástases linfonodais são tratados com cirurgia exclusiva, aqueles com lesões mais profundas ou que tenham ainda comprometimento linfonodal são candidatos à associação de quimioterapia, realizada no esquema de tratamento perioperatório em nosso serviço atualmente, e cirurgia e, por fim, pacientes com doença metastática ao diagnóstico são candidatos a tratamento sistêmico de princípio. Particularidades dentro do estadiamento, no entanto, também são relevantes como fatores prognósticos. Uma delas diz respeito à categorização da extensão da doença linfonodal, que leva em conta apenas o número de linfonodos positivos (N1 1 a 2 linfonodos; N2 3 a 6 linfonodos; N3a 7 a 15 linfonodos e N3b mais de 15 linfonodos), com a recomendação de que se obtenham pelo menos 15 linfonodos na peça cirúrgica. Além da extensão da dissecção linfonodal nos resultados oncológicos, já descrita anteriormente (WU et al. 2006; SONGUN et al. 2010), o número de linfonodos dissecados também tem seu papel. Numa grande série alemã com 1654 pacientes, indivíduos que apresentavam neoplasia no estádio II e tiveram mais de 25 linfonodos dissecados tiveram sobrevida significativamente melhor, com aumento de risco para mortalidade pela neoplasia de 80% entre os tratados com dissecção menos extensa (SIEWERT et al. 1998). Em dois grandes estudos

32 21 americanos de base populacional, respectivamente com 3814 e 1317 pacientes, o aumento no número de linfonodos dissecados foi relacionado a taxas de sobrevida progressivamente maiores para cada um dos estádios T e N, sempre com intervalos a cada 10 linfonodos, até um ponto de corte de 40, tanto para lesões mais iniciais (SMITH et al. 2005) quanto para outras com doença linfonodal mais extensa (SCHWARTZ et al. 2007). Outro fator prognóstico bastante destacado em diversas publicações recentes e que tem relação tanto com o comprometimento linfonodal quanto com a extensão da dissecção é a razão linfonodal, que representa o quociente entre o número de linfonodos positivos e o de dissecados. Em um grande estudo multi-institucional italiano, ela foi responsável pelo estabelecimento de subgrupos de pacientes com diferentes prognósticos dentro de um mesmo estádio N1 e N2, tanto nos indivíduos tratados com linfadenectomia D1 quanto naqueles em que foi realizada dissecção D2 (MARCHET et al. 2007). Esses achados associados aos de outras publicações (CHEONG et al. 2006; SAITO et al. 2008; SUN et al. 2009) já levaram autores orientais a propor a incorporação da razão linfonodal ao estadiamento N do TNM (KIM e YANG 2009). Em nossa casuística com 165 pacientes, a interação entre o estádio N e a razão linfonodal foi fator prognóstico independente de sobrevida global e livre de doença e estabeleceu subgrupos de pacientes com tumores N1 (1 a 6 linfonodos positivos na 6ª edição do TNM) com diferente prognóstico de acordo com a razão obtida (pacientes com quociente entre 1% e 9% tiveram sobrevida melhor do que aqueles com 10% ou mais) (COIMBRA et al. 2011).

33 22 A identificação destes e de outros fatores prognósticos clínicos e patológicos faz ainda com que diferentes grupos de doentes sejam caracterizados. Pacientes jovens, por exemplo, tem tumores com distribuição semelhante entre os sexos e com predomínio do tipo histológico difuso, com resultados conflitantes em relação à sobrevida, ao contrário de pacientes mais idosos, em que há predomínio do sexo masculino na relação 2:1 e uma maior frequência de lesões do tipo intestinal de Lauren (THEUER et al. 1998; LAI et al. 2008). Lesões mais proximais parecem estar associadas a um pior prognóstico em relação às distais (PARK et al. 2010) e ressecções estendidas com pancreatectomia e/ou esplenectomia também levam a uma sobrevida inferior (MARTIN et al. 2002; WEITZ et al. 2004). Outros achados anatomopatológicos, como tipo histológico de Lauren (KOMURO et al. 2009; BAIOCCHI et al. 2010), presença de invasão vascular linfática (HYUNG et al. 2002; BURKHARD et al. 2005) e invasão perineural (DURAKER et al. 2003; SCARTOZZI et al. 2006) já foram associados à piora de sobrevida de pacientes com câncer gástrico. Em estudo prévio com pacientes tratados em nosso serviço entre 1998 e 2006 a realização de ressecção ampliada e a presença de invasão perineural foram fatores independentes responsáveis por pior intervalo livre de doença (COIMBRA et al. 2011). Aos fatores prognósticos clínicos e patológicos já identificados, associou-se a pesquisa de marcadores moleculares que possam influenciar no diagnóstico e tratamento da neoplasia, além de ajudar no estabelecimento de grupos de pacientes com maior chance de resposta ao

34 23 tratamento quimioterápico. O marcador que melhor exemplifica este cenário atualmente é o HER-2 (Receptor 2 de Fator de Crescimento Epidérmico Humano), cuja expressão levou à modificação de conduta no tratamento sistêmico de pacientes com doença metastática. Em um estudo randomizado, o ToGA Trial, com 594 indivíduos com câncer gástrico metastático e expressão do receptor HER2 detectada por imunohistoquímica, a associação de Trastuzumab, um anticorpo monoclonal com atuação alvo sobre HER-2, e quimioterapia à base de Cisplatina e 5- Fluoracil, levou a um ganho significativo de sobrevida global, sem diferenças no perfil de toxicidade (BANG et al. 2010). A expressão deste marcador juntamente com seu semelhante HER-3 também esteve associada a um estadiamento mais avançado e pior sobrevida em casuística de nossa instituição (BEGNAMI et al. 2011). O papel de diversos outros marcadores genéticos e moleculares tanto no que tange à possibilidade de tratamento sistêmico quanto à própria evolução oncológica é estudado há pelo menos duas décadas, com diversos resultados incluindo moléculas que atuam como fatores de crescimento (VEGF, EGFR, TGF-alfa, c-met), fatores reguladores do ciclo celular (ciclinas, p27, p53), moléculas de adesão (caderinas e cateninas) e metaloproteinases da matriz extracelular (YASUI et al. 2005). Em recente revisão, foi feito um resumos dos marcadores já testados em estudos clínicos, como o FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor), EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), MET (Hepatocyte Growth Factor Receptor), marcadores de angiogênese e marcadores da via PI3K

35 24 (fosfatidilinositol-3-quinase) mtor, todos com resultados ainda não conclusivos ou até mesmo demonstrando pior prognóstico com seu uso. Diversos outros marcadores demonstram relação com estadiamento mais avançado ou até mesmo com sobrevida, porém ainda se apresentam em fase de desenvolvimento, sem aplicação clínica ou mesmo investigações em populações maiores e heterogêneas. (ELMOVA et al. 2015) A pesquisa associando fatores clínicos e patológicos e marcadores moleculares representa uma das estratégias mais promissoras na tentativa de se individualizar o tratamento do câncer gástrico e selecionar grupos de pacientes que sejam candidatos ideais para estratégias terapêuticas multidisciplinares. Uma das estratégias para aprimorar o significado clínico de estudos retrospectivos consiste em usar amostras maiores de pacientes submetidos a um tratamento relativamente homogêneo, preferencialmente em uma única instituição. Dessa maneira, torna-se possível a elaboração de escores prognósticos clínico-patológicos (COSTA JR et al. 2012) e de nomogramas com risco para recidiva e óbito por neoplasia em diferentes populações (KATTAN et al. 2003; STRONG et al. 2010). 1.8 JUSTIFICATIVA Há na literatura um grande número de estudos que investigam o papel de fatores prognósticos clínicos, patológicos e moleculares no tratamento do câncer gástrico. Faltam, no entanto, estudos com um maior número de pacientes originários de casuísticas de uma única instituição e

36 25 que associem estes fatores com o objetivo de individualizar as diferentes opções terapêuticas para grupos homogêneos de pacientes. A influência desta junção de fatores na sobrevida de pacientes tratados com câncer gástrico e na resposta a esquemas de tratamento multimodal é outro elemento ainda não descrito na literatura.

37 26 2 OBJETIVOS 1 Determinar a influência de fatores clínicos, cirúrgicos e patológicos, além dos diferentes esquemas de tratamento multimodal na sobrevida global e livre de doença em pacientes submetidos a tratamento cirúrgico curativo por adenocarcinoma gástrico e da transição esofagogástrica; 2 Estabelecer grupos com características clínicas, patológicas e moleculares que tenham evolução semelhante, propiciando a elaboração de escores prognósticos; 3 Individualizar o tratamento desta neoplasia e selecionar pacientes que se beneficiem das diferentes modalidades de tratamento multimodal disponíveis.

38 27 3 ARTIGOS 3.1 ARTIGO 1 Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of postoperative and longterm outcomes through time: results of 413 consecutive cases in a single Cancer Center Trabalho publicado na revista: Annals of Surgical Oncology. Fator de Impacto: 3.93 doi: /s

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47 ARTIGO 2 Noncurative resection for gastric cancer patients: who could benefit? Trabalho publicado na revista: Annals of Surgical Oncology. Fator de Impacto: 3.93 doi: /s x - ISSN

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