VI Board Review Curso de Revisão em Hematologia e Hemoterapia

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1 HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA 23/06/2012 VI Board Review Curso de Revisão em Hematologia e Hemoterapia GUILHERME HENRIQUE HENCKLAIN FONSECA

2 Hemoglobinúria paroxística noturna ANEMIA HEMOLÍTICA INTRAVASCULAR HPN CITOPENIAS TENDÊNCIA À TROMBOSE Doença clonal não-maligna Paul Strubing (1882)

3 Manifestações clínicas 3 tipos clínicos HPN clássica, HPN no contexto de insuficiência medular, HPN subclínica Doença de início insidioso 25% apresentando como hemoglobinúria de início abrupto Idade média 30 anos Sem predileção de gênero Prevalência 1/ a 1/

4 Manifestações clínicas Hemólise intravascular Anemia hiperproliferativa Ferropenia perda de ferro urinário Calculose biliar Distonia da musculatura lisa Trombose Insuficiência medular Graus variáveis

5 Hemoglobinúria Paroxística Noturna Quadro clínico inicial em 80 pacientes Anemia 28 (35%) Hemoglobinúria 21 (26%) Hemorragias 14 (18%) Aplasia medular 10 (13%) Sintomas TGI 08 (10%) Anemia e Icterícia 07 (9%) Ferropenia 05 (6%) Trombose 05 (6%) Infecções 04 (5%) Sinais neurológicos 03 (4%) Dacie e Lewis, 1973

6 Hemoglobinúria Paroxística Noturna Quadro clínico inicial em 35 pacientes Hemoglobinúria 19 (54%) Sintomas de anemia 25 (69%) Anemia + icterícia 14 (40%) Aplasia medular 15 (14%) Sangramentos 08 (23%) Trombose 05 (14%) Hematologia HC-FMUSP

7 Hemoglobinúria Diferenciação hemoglobinúria / hematúria Centrifugação da amostra Microscopia

8 Sinais de hemólise intravascular Hemoglobinemia Deposição de ferro no epitélio tubular Hemoglobinúria Hemossiderinúria

9 Hemoglobinúria Paroxística Noturna Teste de Ham Observa-se hemólise nos tubos 1 e 5, que contém hemácias do paciente com soro acidificado normal (tubo 1) e soro acidificado do paciente (tubo 5).

10 Moléculas que estão faltando nas células sanguíneas da HPN Colinesterase Fosfatase Alcalina Leucocitária ADP-ribosil transferase Ecto-5-nucleotidase Enzimas ADP-ribosil transferase Moléculas de adesão Receptores Antígenos eritrocitários Antígenos granulocíticos Proteínas de função desconhecida Proteínas regulatórias do complemento - CD55 DAF CD 59 - MIRL

11 Hemoglobinúria Paroxística Noturna Âncora GPI Proteína fosfoetanolamina manose manose manose N-acetil glucosamina fosfatidilinositol Packman, 1998

12 Hemácias normais, estado basal Adaptado de Risitano et al The recombinant human complement receptor 2/factor H fusion protein TT30 protects paroxysmal nocturnal hemoglobinuria erythrocytes from both complement mediated hemolysis and C3 fragment opsonization, Blood 2012

13 Hemácias HPN Adaptado de Risitano et al The recombinant human complement receptor 2/factor H fusion protein TT30 protects paroxysmal nocturnal hemoglobinuria erythrocytes from both complement mediated hemolysis and C3 fragment opsonization, Blood 2012

14 Âncora GPI Brodsky RA. Blood Reviews. 2008;22:65-70

15 HPN - Bases genética e molecular Parker C. Lancet 2009; 373:758-67

16 Quantificação da sensibilidade ao complemento e demonstração que os eritrócitos HPN são um mosaico Rosse &Dacie. British Journal of Haematology. 1973;24:

17 Citometria de fluxo Granulócitos Normal Paciente

18 HPN - Expansão Clonal Brodsky RA. Hematology 2008;

19 HPN Fisiopatologia: Modelo da hipótese two-step Parker CJ.Experimental Hematology 2007;35:

20 MO normal MO aplásica

21 Hemoglobinúria Paroxística Noturna Doença clonal adquirida Alterações associadas à hemólise intravascular (depleção do NO) Dor abdominal Espasmo esofágico Disfunção erétil Disfunção endotelial Ativação plaquetária Alteração da sobrevida

22 Sobrevida em pacientes com Hemoglobinúria paroxística noturna Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzato L, Dacie J.Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. New Eng J Med 1995; 333,

23 Hemoglobinúria paroxística noturna Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzato L, Dacie J.Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. New Eng J Med 1995; 333,

24 Hemoglobinúria paroxística noturna Hall C, Richards S, Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood 2003; 102,

25 Hemoglobinúria paroxística noturna 16,3%,44% vv supra-hepáticas 8,1%,28,8% vasos cerebrais 12,2% IAM 18,4%- embolia pulmonar 6,1% -veia cava inferior 8,1%- veias mesentéricas 2% veia renal Grupo FSH Grupo Dacie 20,4%,28,8%- TVP

26 Por que pacientes HPN têm trombose? A fisiopatologia da trombose em pacientes com HPN ainda não está completamente esclarecida Hemólise Intravascular NO (sequestro pela Hb livre no plasma) Dor abdominal Disfunção erétil Disfunção endotelial Ativação plaquetária Tamanho do clone anormal Alterações de membranas de plaquetas e eritrócitos incluindo a formação de micropartículas

27 Deficiência de GPI-AP Complexo de ataque do complemento Depleção NO adesão e agregação plaquetária Plaquetas tentam reparar os danos Estímulo da coagulação HPN - trombofilia Exocitose do complexo de ataque do complemento Formação de microvesículas revestidas com fosfatidilserine Potentes procoagulantes Falta de receptor GPI- ancorado do ativador do plaminogênio tipo urokinase (upar) Geração de plasmina Fibrinólise TFPI inibidor do fator tissular (pro-coagulante) requer como cofator uma GPI-AP Brodsky RA. Arch Intern Med 2008;148:

28 Por que pacientes HPN têm trombose? Incidência de trombose (%) P=0,0001 Clone granulócitos > 50% (n=67) Clone granulócitos < 50% (n=55) Anos de Seguimento Hall C, Richards S, Hillmen P. Blood 2003; 102,

29 Por que pacientes HPN têm trombose? Fosfatidilserina equivalente (nm) Controle AA AA/HPN HPN Hugel B, Socié G, Vu T, Toti F, Gluckman E, Freyssinet JM, Scrobohaci ML Blood,1999,93:

30 Trombose e HPN * Trombose suprahepática ramo esquerdo sem perfusão de contraste, circulação colateral (*) e esplenomegalia

31 Trombose e HPN Veia hepática sem perfusão e circulação colateral

32 Trombose e HPN Trombose de pele

33 Trombose e HPN Edema do pescoço, tórax e MSD com compressão de traquéia e insuficiência respiratória Veia Cava Superior

34 Trombose e HPN TVP veia subclávia direita Veia subclávia direita

35 Hemoglobinúria paroxística Diagnóstico noturna Intimamente relacionado com a fisiopatologia Determinação da anemia hemolítica Hemograma com contagem de reticulócitos Bilirrubinas, DHL, Pesquisa de hemossiderinúria Diagnóstico das repercussões da doença BMO, aspirado de medula Citogenética Diagnóstico específico

36 Diagnóstico Classicamente Teste de Ham e Sacarose Citometria de fluxo permitiu diagnóstico mais sensível CD55/59 preferência histórica FLAER Classificação dos pacientes Sintomatologia Estratificação de risco de trombose

37 Hemoglobinúria Paroxística Noturna Quando pesquisar HPN? 1. Pancitopenias ou citopenias a esclarecer 2. Anemias hemolíticas intravasculares nãoimunológicas 3. Tromboses 4. Anemias ferropênicas sem causa aparente

38 Tratamento Possibilidade de remissão espontânea Esgotamento do clone Tratamento sintomático Anticoagulação Profilaxia primária e secundária Terapia transfusional Reposição de ferro Reposição de folato Eritropoetina Corticosteróides Danazol Contracepção Tratamento curativo TMO alogênico

39 Eculizumabe Anticorpo monoclonal humanizado anti-c5

40 HPN ação do Eculizumabe Parker C. Lancet 2009; 373:758-67

41 Parâmetros de hemólise (DHL) - Eculizumab Lactato Desidrogenase (IU/L) 3000 Placebo P< Eculizumab 500 Normal 0 Screening Semana do estudo N Engl J Med 2006;355:

42 Necessidade transfusional e Eculizumab Mediana das transfusões Média das transfusões P < Pre- Trial Pre- Trial Pre- Trial Pre- Trial Placebo Eculizumab Placebo Eculizumab

43 Trombose e Eculizumabe Número de eventos trombóticos antes e durante tratamento com eculizumab Eventos Trombóticos (por 100 pac-anos) Basal N=195 P= Com Eculizumab Hilmen P. Hematology 2008;

44 SRE Hemólise residual em HPN, sob Eculizumabe Adaptado de Risitano et al The recombinant human complement receptor 2/factor H fusion protein TT30 protects paroxysmal nocturnal hemoglobinuria erythrocytes from both complement mediated hemolysis and C3 fragment opsonization, Blood 2012

45 Sobrevida e Eculizumabe Kelly ;Blood 2012

46 Efeitos adversos

47 Efeitos adversos Meningococcemia Incidência 3-25/ na população geral >5.000/ deficiência de complemento 2/193 pacientes 1 paciente com glomerulonefrite crônica Necessidade de vacinar 2 semanas antes da primeira administração Revacinação Sorotipo B Não coberto por vacinação Necessidade de profilaxia antibiótica?

48 Tratamento Era pós-eculizumabe Papel do TMO? Pacientes com aplasia Muito jovens Trombose recorrente Singênico Novos inibidores do complemento Anticorpos monoclonais CD59 solúvel Inibidores recombinantes (TT30)

49 Parker C. Historical review Historical aspects of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria : defining the disease. Br J Haematology 2002;117:3-22

50 Agradecimentos Dra Sandra Fátima Menosi Gualandro Dra Liliana Mitie Suganuma Deise Tsuha Moromizato