CLINICA MÉDICA FALÊNCIA MEDULAR FALÊNCIA MEDULAR FALÊNCIA MEDULAR FALÊNCIA MEDULAR HEMATOLOGIA Fisiopatologia.

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1 CLINICA MÉDICA HEMATOLOGIA Alterações da célula mãe (stem) hematopoiética que envolvem uma ou mais linhas da série mieloide (eritróide, mielóide ou megacariocítica) As células linfóides são geralmente poupadas 3 4 Diminuição ou lesão nas cél. Stem hematopoiéticas e seu microambiente Hipoplasia medular ou aplasia medular Defeitos na maturação Deficiência na síntese de vitamina B12 ou folatos 5 6

2 Defeitos na diferenciação Ocupação da medula Mielodisplasias Leucemias, mieloma múltiplo, neoplasias 7 8 Defeito congénito Exposição a uma substância ou factor nóxico Vírus, toxinas e químicos que levam a anomalias qualitativas ou quantitativas Controlo humoral e celular anormal da hematopoiese Microambiente da medula anormal Supressão imunológica da hematopoiese Falência medular Anemia Neutropenia (febre e infecções) Trombocitopenia (petéquias, equimoses, etc.) 9 10 Hemograma Exame da medula óssea hypocellular hypercellular Aspirado medular Biópsia óssea 11 aplastic anemia destruction hypersplenism MDS infiltration B12 def myelofibrosis other 12

3 Ocupação da medula Leucemias, mieloma múltiplo, neoplasias Acumulação de células da série branca na medula óssea Classificação Agudas mais de 50% de células imaturas na medula óssea evolução rápida e fatal sem tratamento Crónicas Falência medular Anemia Neutropenia (febre e infecções) Trombocitopenia (petéquias, equimoses, etc.) Infiltração de orgãos Dor à pressão óssea Linfadenopatias Esplenomegalia Hipertrofia gengival Envolvimento de orgãos Fígado Baço Gânglios linfáticos Meninges Cérebro Pele Testículos 17 18

4 Classificação morfologia e citoquímicas Leucemias linfoblásticas agudas Leucemias mieloblásticas agudas Para uma melhor caracterização Imunofenotipagem Estudos cromossómicos Estudo do rearranjo dos genes Para uma melhor caracterização Imunofenotipagem Estudos cromossómicos Estudo do rearranjos dos genes CLASSIFICAÇÃO MIC DAS LEUCOSES AGUDAS. SUB-TIPO FAB ANOMALIA CARIOTIPO FREQUÊNCIA FAB M3,M3 VAR. T (15;17 ) ( q22,q12) >90%. M4 EOS. INV. ( 16 ) ( p13;q22 ) OU >90% T ( 16;16) M2 t( 8;21 ) ( p22;q22 ) ~20% M5A(M3,M4 ) 11q23 TRANSLOCA. 10%. M1 ( M2 ) t (9;22 ) (q34;q11 ) ~8%. L1 ( L2 ) t (9;22 ) (q34;q11 ) ~30 % t ( 4;11) ( q21;q23) 75%. ADUL. 2% L3 t (8;14 ) (q24;q23 ) >90% t (2;8 ), t (8;22 ) AGUDAS Dados laboratoriais (cont.) Sangue periférico com cél.blásticas Medula óssea com cél. blásticas >30% CID (LMA M 3 ) Pesquisa de cél blásticas no LCR (LLA) LEUCEMIA MIELOBLASTICA AGUDA DIAGNÓSTICO CITO-QUIMICO. Mieloperoxidase e sudão preto PAS. Esterases específicas Naftol ASD (neutrófilos ) Esterases não específicas α naftil ou butirato (monócitos) 23 Fosfatase ácida. 24

5 L.AGUDAS MIELOBLÁSTICAS DISTRIBUIÇÃO POR SUB-TIPO. F.A.B. % M0 3 M1 17 M2 30 M3 10 M4 25 M5A/B 4/6 M6 4 M7 1 LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA Proliferação Clonal de progenitores linfóides malignos na medula óssea. Doença maligna mais comum na infância 80% e com uma prevalência de 20% nos adultos LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA CLASSIFICAÇÃO FAB. ALL-L1 ALL-L2 ALL-L3 Outras investigações RX pesquisa de lesões liticas LLA da criança RX de tórax (massa mediastinica) TERAPÊUTICA DE SUPORTE LMA M3 - ÁCIDO TRANS RETINOICO (ATRA) LLA 29 1 Tratamento da anemia (Glóbulos rubros) 2 Profilaxia e tratamento de hemorragias (concentrados de plaquetas) 3 Profilaxia e tratamento das infecções Meio ambiente Esterilização intestinal, alimentos Antibióticos, antifúngicos Factores de crescimento (GM-CSF) 30

6 Defeitos na diferenciação Mielodisplasias SÍNDROMOS MIELODISPLÁSICOS Doenças clonais da MO em que o clone derivado da cél. Mãe (Stem) anormal mantém a capacidade para se diferenciar mas esta diferenciação é ineficaz e leva a hipercelularidade da MO e a citopenias no s.p. MIELODISPLASIAS Lesão inicial da stem cell por: Drogas citostáticas Radiação Vírus Exposição a químicos Predisposição genética D. predominante depois dos 60 anos, embora possa atingir todas as idades SMD - Doente assintomático ou anemia (+/-), infecção, hemorragia. LMMC - esplenomegalia, infiltração pele/gengivas, derrames

7 MIELODISPLASIAS TRATAMENTOS DOS SMD Anemia de grau variado, geralmente macrocitica Padrão dimórfico (2 ou mais populações) Pontuado basófilo nos eritrócitos Neutropenia Anomalias nos granulócitos (pseudo Pelger- Huet ou hipersegmentação Anomalias nos grânulos (Corpos de Dhole) Trombocitopenia (geralmente) anomalias nas plaquetas 37 TRATAMENTO DE SUPORTE Concentrados de GR Concentrados de Plaquetas OUTROS TRATAMENTOS Factores de crescimento ogm-csf? oepo? Citosina-Arabinosídeo (ARA-C) em baixa dose TMO???? 38 PROGNÓSTICO NO SMD TIPO SOBREVIDA MÉDIA PROGRESSO PARA LMA (ANOS) (%) AR 4 10 ARS 4 10 AREB 1 40 AREBt LMMC Diminuição ou lesão nas cél. Stem hematopoiéticas e seu microambiente Hipoplasia medular ou aplasia medular 40 ANEMIA APLÁSTICA Diagnóstico de AA: PANCITOPENIA BIÓPSIA ÓSSEA: celularidade diminuida. Mais de 50% de cél. Adiposas na MO

8 ANEMIA APLÁSTICA ANEMIA APLÁSTICA ANEMIA (+/-), INFECÇÕES, HEMORRAGIAS (por pancitopenia). AA CONGÉNITA Anemia de FANCONI Classificação: 1- IDIOPÁTICA 2- CONGÉNITA 3- SECUNDÁRIA (Drogas,químicos, radiações, Infecções) 43 Disqueratose congénita DROGAS ASSOCIADAS Citostáticos Cloramfenicol, sulfamidas, fenilbutazona, indometacina, sais de ouro,penicilamina, Carbamazepina, Fenitoina, acetazolamida, ANEMIA APLÁSTICA ANEMIA APLÁSTICA AAS - SEVERA = Neutrófilos < 0.5 x10^9/l Plaquetas < 20 x 10^9/l Reticulócitos < 1% MO : <25% cél. Hematopoiéticas ou 25-50% c.hem. Com < 30% de celularidade. AA MUITO SEVERA = Neutrófilos < 0.2 AA Moderada = Pancitopenia que não obedece a critérios de AAS 45 TRATAMENTO 1- Remoção da causa 2 - Suporte (CGR, CP, trat. infecções) 3 - Restauração da hematopoiese normal a) Imunossupressão Globulina antilinfocítica ou antitimócito, Ciclosporina b) TMO 46 ANEMIA APLÁSTICA - EVOLUÇÃO O Diagnóstico de MM 1 - CURA ESPONTÂNEA (5%) 2 - HEMOGLOBINÚRIA PAROXISTICA NOCTURNA 3 -LMA-Morte 4 - Morte em aplasia 5 - Tratamento com imunosupressão: 50-70% RC Tratamento com TMO : 65-80% RC. CURA

9 ESTADIAMENTO DO MIELOMA MULTIPLO ESTADIO I HB > 10 g/ dl Ca sérico <12 mg/dl. Rx ósseo normal ou plasmocitoma solitário. BAIXO COMPONENTE- M. IgG.«5 g/dl. IgA«3 g/dl. cadeias leves urinárias«4 g/24 h. ESTADIO II NÃO INCLUÍDO NEM EM I NEM EM III.. ESTADIO III. > 1 dos seguintes. HB < 8.5 g/dl. Ca SÉRICO 12 mg/dl. LESÕES OSSEAS LITICAS AVANÇADAS. ALTO COMPONENTE-M IgG» 7 g/dl. IgA» 5 g/dl. EXCREÇÃO DE CADEIAS LEVES>12 g/24 h. A---CREATININA SÉRICA <2.0 mg/dl. B---CREATININA SÉRICA>2.0 mg/dl. 49 CRITÉRIOS DE DIAGNOSTICO DE GAMAPATIA MONOCLONAL BENIGNA PICO MONOCLONAL COM COMPONENTE-M. Ig G <35 g/l. Ig A <20 g/l. PROTEINA DE BENCE-JONES. < 1.0g/24h. INFILTRAÇÃO DA MEDULA POR PLASMICITOS < 10% AUSENCIA DE LESÕES OSSEAS. SEM SINTOMAS. SEM ANEMIA,INSUFICIENCIA RENAL OU HIPERCALCEMIA.. 50 CRITÉRIOS DE DIAGNOSTICO MIELOMA INDOLENTE. CRITÉRIOS DE SMOULDERING MIELOMA. COMPONENTE-M DA GAMAPATIA. IgG < 70 g/l. IgA < 50 g/l. PROTEINA DE BENCE-JONES < 1.0 g/24 h. INFILTRAÇÃO DA MEDULA POR PLASMOCITOS DE %. DUAS OU TRÊS PEQUENAS LESÕES LITICAS,SEM COMPRESSÃO OU COLAPSO. SEM HIPERCALCEMIA. ANEMIA LIGEIRA. SEM SINTOMAS. COMPONENTE-M DE GAMAPATIA MONOCLONAL IgG >35 g/l. IgA >20 g/l proteina de BENCE-JONES. >1.0 g/24 h. INFILTRAÇÃO MEDULAR DE PLASMOCITOS >10 % MAS < DE 20 %. SEM ANEMIA,SEM INSUFICIENCIA RENAL, SEM HIPERCALCEMIA. AUSENCIA DE LESÕES MEDULARES NO Rx DE CONTROLE TRATAMENTO DO MIELOMA MULTIPLO LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA MELPHALAN+PREDNISOLONA - 7 dias / mês VAD, VMCP / VBAP LMC Juvenil SOBREVIDA MÉDIA NO MM COM SINTOMAS: 3 ANOS Só 10% dos doentes vivem mais que 10 anos

10 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA CRITÉRIOS DE ESTADIAMENTO NA LMC. CARACTERISTICAS DA FASE ACELERADA E DA FASE BLASTICA. BLASTOS PERIFÉRICOS» 15%. BLAS. PERIF. +PROMIELOCITOS»30%. BASOFILOS PERIF.» 20% TROMBOCITOPENIA.«100*10 EVOLUÇÃO CITOGENETICA CLONAL. FASE BLASTICA. MEDULA OU BLASTOS PERIFÉRICOS»30% (LMA, LLA->LMA) CLOROMAS EXTRA-MEDULARES COM CÉLULAS IMATURAS. 55 T (TUMOR) T 1 <5% BLASTOS NA M.O. OU S.P. T 2 > 5%MAS < 20% NA M.O. OU S.P. T 3 >15% MAS <30%BLASTOS NA M. O. OU S.P. T 4 >30%BLASTOS NA M.O. OU S.P. F ( OUTROS FACTORES DE RISCO PARA ALÉM DE T. E E. QUE POSSAM AFECTAR A EVOLUÇÃO ). PLAQUETAS <100*10. HB < 7 g/dl. BASOFILIA»20 %. EVOLUÇÃO CARIOTIPICA. F 0--- SEM FACTORES DE RISCO. F FACTOR DE RISCO. F > 1 FACTOR DE RISCO. E (TUMOR EXTRAMEDULAR) E 0--AUSENCIA DE TUMOR EXTRA--MEDULAR. E 1--TUMOR COM > 30%BLASTOS EM SITIO EXTRA-MEDULAR MECANISMO DE DESTRUIÇÃO OSSEA NO MIELOMA HÁ AUMENTO DA DESTRUIÇÃO ÓSSEA NOS MIELOMAS POR UM AUMENTO DA ACTIVIDADE OSTEOCLÁSTICA QUE SE CORRELACIONA COM A MASSA TUMORAL MIELOMATOSA E QUE GERA GRANDES QUANTIDADES DE FACTOR DE ACTIVAÇÃO DA OSTEOCLASIA QUE PARECE REPRESENTAR A ACTIVIDADE DE PELO MENOS TRÊS CITOCINAS TNF-B, IL-1, E IL-6. MECANISMOS DE ANEMIA NO MIELOMA MULTIPLO OCUPACAO DA MEDULA NORMAL POR PLASMOCITOS SUPRESSAO DA ERITROPOIESE MEDIADA PELA IL-6. DEFICIENCIA RELATIVA DE ERITROPOIETINA. INSUFICIENCIA RENAL. EFEITOS DA QUIMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA. HEMODILUIÇÃO. TEMPO DE SEMI-VIDA ERITROCITARIO REDUZIDO MIELODISPLASIA/LEUCEMIA. HIPERSPLENISMO. DEFICIENCIA DE FERRO. ANEMIA MEGALOBLASTICA

11 ANOMALIAS DA HEMOSTASE NO MIELOMA TROMBOCITOPENIA INFILTRAÇÃO MEDULAR POR PLASMOCITOS MEDIAÇÃO IMUNE. MIELODISPLASIA EFEITOS DA TERAPEUTICA. FUNÇÃO PLAQUETAR ANORMAL DEFEITO VASCULAR POR AMILOIDE DOENÇA DE VON WBD ADQUIRIDA ANOMALIAS DE POLIMERIZAÇÃO DA FIBRINA. ANTI-COAGULANTES CIRCULANTES.HEPARINA-LIKE ANTI-F.VIII ANTI- F.X ANTI-F.VII DEFICIENCIA DE F. IX,X, E VII. FIBRINOLISE ACELERADA 61