Parte 1. Maceio,, 19 de agosto de Eliezer J. Barreiro
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- Lucas Gabriel Ferrão Valverde
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1 Planejamento Racional de Fármacos Parte 1 I Jornada Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de Alagoas Maceio,, 19 de agosto de 2010 Eliezer J. Barreiro Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas Programa de Desenvolvimento de Fármacos ICB - UFRJ
2 Planejamento = ato ou efeito de planejar; Racional = que procede da razão; que tem por objeto a razão, em que há coerência, lógica, inteligente; Planejamento Racional de fármacos
3 fármaco Mini-curso: Planejamento racional de fármacos UFAL (19/08/2010) ácido acetilsalicílico É o fármaco formulado galenicamente
4 processo de descoberta/invenção de novos fármacos é complexo
5 AAS * barbitúricos cloroquina 1934 sulfonamidas 1935 penicilina 1942 nitrofurano 1952 progesterona 1953 talidomida 1954 haloperidol 1958 verapamil indometacina propranolol 1964 salbutamol 1968 prostaglandinas 1970 cimetidina ranitidina mefloquina oxamniquina nifedipina atenolol captopril tamoxifeno praziquantel oxicams aciclovir misoprostol C R N L G I A ciprofloxacina zidovudina cetirizina, enalapril lovastatina ozagrel mifepristona indinavir, losartano fluoxetina salmeterol, amlodipina alpidem, paroxetina paclitaxel tacrina, fanciclovir irinotecan, pimobendano docetaxel, atorvastatina zafirlukast, montelukast infliximabe sildenafila efavirenz celecoxibe orlistate oseltamivir galantamina rofecoxibe imatinibe rosiglitazona voriconazola, etoricoxibe gefitinibide, aripiprazola 2004 rosuvastatina, rofecoxibe 2005 pregabalina, Caduet R 2006 risperidona, erlotinibe 2007 maraviroc*, ambrisentam 2008 etravirina 2009 pitavastatina
6 Novos fármacos lançados por ano / ziconotido* vorinostat maraviroc losartana atorvastatina adalimumab * indinavir aripripazola montelucaste imatinibe esomeprazola celecoxibe Inovações terapêuticas sildenafila ca. 30 novos fármacos lançados / ano
7 Mercado Farmacêutico Mundial Anos 2X ,0 498,4 559,8 605,2 649,0 712,0 768,0 785,0 * (10,6%) (10,4%) (8,0%) (6,8%) (7,0%) (9,0%) (8,0%) (5,2%) US$ bilhões América Latina: *Fonte: SJ Ainsworth C&EN, Dec. 07, p.13, 2009 Principais classes terapêuticas: Brasil:1,6% (10º lugar) = US$ 11,6 bilhões oncológicos (6,9%) Top-10: US$ 561,9 bilhões (USA: US$ 300 bilhões = 40%; Jp, Fr, Al.) & anti-lipêmicos (4,7%) : osteoporose, DRC
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9 s fármacos Mini-curso: Planejamento racional de fármacos UFAL (19/08/2010) e o Nobel! Alexander Fleming Ernest B. Chain Howard W. Florey for their discoveries of important principles for drug treatment" pesquisadores ganharam o Prêmio Nobel de Medicina desde 1901 Inter-alia: Propranolol Cimetidina Aciclovir J.W. Black G.B. Elion G.H. Hitchings
10 s fármacos e o Nobel! Mini-curso: Planejamento racional de fármacos UFAL (19/08/2010) C 2 H CH B.I.Samuelsson 1982 AAS 1982 S.B.Bergstöm 1982 J.R. Vane C 9 H 8 4 AAS 157 pesquisadores ganharam o Prêmio Nobel de Química desde Albert Szent-Györgi Arthur Körnberg
11 EJB2 Nobel Prize, 1959 for their discovery of the mechanisms in the biological synthesis of RNA and DNA Mini-curso: Planejamento racional de fármacos UFAL (19/08/2010) We have the paradox of the two cultures, chemistry and biology, growing further apart even as they discover more common ground... Pharmaceutical chemistry was until recently the bastion of organic chemistry in the search for alternative or superior drugs for the treatment of various diseases. Arthur Körnberg Biochemistry 1987, 26,
12 Diapositivo 11 EJB2 Kornberg definiu as bases da interdisciplinaridade das ciências dos fármacos quando antecipou a necessidade de aproximar-se a Química e a Biologia. Eliezer J. Barreiro; 04/03/2010
13 eliezer 2010
14
15 Emil Fischer Planejamento racional macrobiomolécula baseado no sítio de reconhecimento BSRM BL-AA micromolécula Paul Ehrlich baseado no ligante / análogo-ativoativo P. Ehrlich, Chemotherapeutics: scientific principles, methods and results. Lancet 1913, 2, 445 eliezer 2009
16 processo de descoberta/invenção de novos fármacos é complexo
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18 s fármacos atuam em alvos terapêuticos os biorreceptores. Estima-sese que hoje sejam 483 os biorreceptores envolvidos na resposta terapêutica de todos os fármacos contemporâneos. eliezer 2010
19 Eliezer 2002
20 Resposta Biológica reconhecimento molecular
21 Inibição Competitiva e Não-competitiva
22 A maioria dos biorreceptores dos fármacos contemporâneos são enzimas de apenas 130 famílias distintas de proteínas! NRDD 2002, 1, 727
23 Alfabetos bioquímicos
24 Estrutura Primária das Proteínas RESÍDU DE AMIN ÁCID CADEIA PRTÊICA HN R 1 N H R2 H N R3 N H R4 NH CADEIA PRTÊICA LIGAÇÃ PEPTÍDICA AMIN ÁCIDS: Essenciais: His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Trp, Val Não-essenciais: Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, Pro, Ser, Tyr Covalente: >200kJ/mol Iônica: 20kJ/mol Força das Ligações Droga-Bioreceptor: Hidrogênio: 7-40kJ/mol Van der Waals:1.9kJ/mol a maioria dos biorreceptores de fármacos são proteínas!
25 alfabeto protêico... Mini-curso: Planejamento racional de fármacos UFAL (19/08/2010)
26 e apenas 4 bases nuclêicas codificam todos os organismos!
27 ligações de hidrogênio... Mini-curso: Planejamento racional de fármacos UFAL (19/08/2010) a d d d a d a d a d d d d
28 eliezer 2010
29 H 3 C S H H 3 C H S Complexo formado entre LASSBio-257 (verde verde) e o LASSBio-258 (rosa rosa) com o sítio de reconhecimento molecular da PGHS-2.
30
31 Biorreceptor Estrutura 3D do alvo terapêutico Sítio de reconhecimento molecular Fármaco
32 Estruturas cristalográficas disponíveis no PDB PDE4B - 1F0J 351 resíduos Metodo: Difração de Raio-X Resolução: 1.77 Å PDE4D - 1MKD 328 resíduos Metodo: Difraçao de Raio-X Resolução: 2.90 Å
33
34 Atualmente, os novos fármacos, capazes de atuarem em qualquer alvo-terapêutico terapêutico, são descobertos por planejamento racional.
35
36 Centenário Modelo Chave-Fechadura Sítio iônico A Sítio iônico Sítio hidrofóbico Sítio doador-h
37 Dissecação Molecular A H ácido carboxílico H B H 3 C fenila Ácido acetilsalicílico H 3 C éster C
38 A hierarquia dos grupos funcionais C H A ph 7.4 C A p m a biofase B CH 3 CH 3 B b H H H H H H H 3 C AAS H 3 C H H
39 Regioisomêros do ácido acetil salicilíco (AAS) H 3 C H H 3 C H 3 C H orto H para meta
40 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos UFAL (19/08/2010) Mini Centenário Modelo Chave Chave--Fechadura Fármaco Enzima Substrato = Alvo natural terapêutico PGHS-1 Ácido PGE2 inflamação araquidônico PGHS-2 icosanóide Sítio-ativo C2H Ac Inibidor:AAS PGHS-2 PGHS-1 NSAI NSAI = antiinflamatórios nãonão-esteróides eliezer 2010
41 Modêlo topográfico das interações AAS-R
42 Modelo Chave-Fechadura? Reconhecimento Molecular Complementaridade Molecular Tabela 2. Energia aproximada de interações atômicas e moleculares Interação Energia (kcal/mol) Ligação covalente Ligações iônicas ~5 Ligação de hidrogênio 3-5 Atração dipolo-dipolo 1-5 Interações Hidrofóbicas ~1 Forças de dispersão de London/ 0,001 0,2
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44 Medicamento F Á R M A C PA + V + C Fase farmacêutica F R M U L A Ç Ã Fármaco Biofase Distribuição Absorção PQF P pka D Vida-média Agente de depósito Mini-curso: Planejamento racional de fármacos UFAL (19/08/2010) Complexo tissular Metabolismo Complexo plasmático Agente de deslocamento Excreção Bioinativação Bioativação F-R Eliminação renal Bile, fezes, pulmão tóxico Hepática,plasmática, entérica Agente de co-solubilidade Indução / inibição enzimática E.T Polimorfismo, idade, raça, sexo Afinidade Potência Eficácia Sìnergismo Fase farmacocinética (ADME Fase farmacodinâmica ADME)
45 Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas brigado! Corcovado, uma das sete maravilhas do mundo contemporâneo
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