02/07/2010. Importância. Pesquisas. Agente Antimicrobiano. Biofilmes. Agentes Quimioterápicos (Antimicróbicos) Antibióticos. Saúde.

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1 Importância Saúde Economia Pesquisas Novos compostos Resustência Biofilmes Importância na terapêutica antimicrobiana Agente Antimicrobiano Composto químico que mata ou inibe o crescimento de microrganismos, podendo ser natural ou sintético. Agentes Quimioterápicos (Antimicróbicos) Agentes químicos, naturais ou sintéticos, usados no tratamento de doenças. Atuam matando ou inibindo o desenvolvimento dos microrganismos, em concentrações baixas o suficiente para evitar efeitos danosos ao paciente. Antibióticos Grupo de agentes quimioterápicos (maioria), que constituem-se em produtos microbianos ou derivados. Célula entra em fase estacionária Não essenciais para o crescimento ou reprodução Superprodução 1

2 Quimioterápico Agente químico sintético, exibindo as mesmas atividades de um antibiótico. Toxicidade seletiva Paul Ehrlich ( ) Agente microrganismos Sem afetar células do hospedeiro Corante tóxico aos microrganismos ("bala mágica") Penicilina Duchesne Nunca foram devidamente publicados ou notificado A. Fleming Tratamento eficaz para os feridos na II Guerra Mundial. Segundo" descobridor da penicilina sem purificação H. Florey & E. Chain Atividade bactericida de várias substâncias (lisozima, sulfonamidas). Cultura fúngica - Fleming Purificação da penicilina. Injetaram a penicilina em camundongos infectados Trabalho publicado em Nobel para Florey, Chain e Fleming Toxicidade Seletiva Dose terapêutica Concentração p/ tratamento Dose tóxica Concentração a partir da qual é tóxica Espectro de ação Diversidade de organismos afetados pelo agente. Pequeno ou de amplo espectro Pesquisas antimicrobianos de espectro restrito 2

3 Exemplos de diferentes drogas antimicrobianas, classificadas de acordo com o espectro de ação. (Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003) Quanto à síntese Microbiana, química ou semi-sintética Microbiana-geralmente por uma ou poucas bactérias (actinomicetos) e vários tipos de fungos filamentosos. Química-Sulfonamidas, Trimetoprim, Cloranfenicol, Isoniazida além de outros antivirais e antiprotozoários. Semi-sintéticos-são antibióticos naturais, modificados pela adição de grupamentos químicos, tornando-os menos suscetíveis à inativação pelos microrganismos (ampicilina, carbencilina, meticilina). Quanto à ação: "státicos" ou "cidas Os "cidas" podem ser "státicos" dependendo da concentração, ou do tipo de organismo. Os "staticos" tem sua ação vinculada à resistência do hospedeiro. CMI e CML Indicam a eficiência da droga. Concentração inbitória mínima Concetração letal mínima Inibição da síntese da Parede Celular Mais seletivos elevado índice terapêutico. Penicilinas, ampicilina e cefalosporinas bacitracina e vancomicina Inibindo transpeptidação peptodoglicano 3

4 Ligação à Membrana Citoplasmática Menor grau de toxicidade seletiva. Polimixinas: Alterando sua permeabilidade da membrana (detergentes) Eficientes contra Gram negativos Membrana citoplasmática como a membrana externa. Ligação à Membrana Citoplasmática Ionóforos: Moléculas hidrofóbicas que se imiscuem na Membrana citoplasmática, permitindo a difusão passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da célula. Ionóforos: Moléculas hidrofóbicas que se imiscuem na Membrana citoplasmática, permitindo a difusão passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da célula. Exemplo de um antibiótico que atua como ionóforo (Adaptado de Atlas, R.M., Principles of Microbiology, 1997) Inibição da síntese de ácidos nucléicos: Seletividade variável Novobiocina: se liga a DNA girase, afetando o desenovelamento do DNA, impedindo sua replicação. Quinolonas: Inibem a DNA girase, afetando a replicação, transcrição e reparo. Inibição da tradução São geralmente bastante seletivos. Diferentes etapas da tradução que podem ser afetadas por agentes antimicrobianos (Adaptado de Atlas, R.M., Principles of Microbiology, 1997) Rifampicina: Ligação à RNA polimerase DNA-dependente, bloqueando a transcrição Inibição da tradução Estreptomicina e gentamicina Subunidade ribossomal 30S, bloqueando-a e promovendo erros na leitura do mrna Tetraciclina Subunidade ribossomal 30S (sítio A), impedindo a ligação do aminoacil-trna. Cloranfenicol Subunidade ribossomal 50S e inibe a ligação do trna e da peptidil transferase, inibindo a elongação. Eritromicina Subunidade ribossomal 50S e inibe a elongação. Exemplos de drogas que interferem com a síntese protéica (Adaptado de Atlas, R.M., Principles of Microbiology, 1997) 4

5 Antagonismo metabólico Inibição competitiva. Sulfas e derivados Inibição da síntese do ácido fólico, pela competição com o PABA. Trimetoprim Bloqueio da síntese do tetrahidrofolato, inibindo a dihidrofolato redutase. Proporção de bactérias fecais, isoladas de indivíduos normais, resistentes aos diferentes antibióticos. (Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003) A resistência microbiana aos antimicrobianos Aumento na proporção de linhagens de N. gonorrhoaea resistentes à penicilina. pode ser de dois tipos: Natural: ausência da estrutura, ou via metabólica alvo. Adquirida: Através de mutações espontâneas e seleção, ou por recombinação após transferência de (Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003) genes Mecanismos de resistência Impermeabilidade à droga Muitas bactérias Gram negativas são resistentes à penicilina G por serem impermeáveis à droga, ou por apresentarem alterações em proteínas de ligação à penicilina. Inativação Enzimas codificadas pelos microrganismos Por exemplo, a penicilinase (b-lactamase). Mecanismos de resistência Modificação de enzima ou estrutura alvo Por exemplo, alterações na molécula do rrna 23S Alteração da enzima - drogas que atuam no metabolismo Uso de vias metabólicas alternativas. Bombeamento para o meio Efluxo da droga -No caso da resistência às tetraciclinas, em bactérias entéricas. Modificações introduzidas pelo microrganismo Fosforilação ou acetilação de antibióticos. 5

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