Características AULA 11. Características e Propriedades. drug-like (fármaco-similar) Bioativo-similar

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Anna Corte-Real Gonçalves
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1 AULA 11 rganização e gerenciamento de bases de dados padrões Emprego de pré-filtros: otimização das bases de dados (e.g., seleção por tipo de átomo: C,,,, S, F, Cl, Br, P) Características e Propriedades Características Fármaco-similar drug-like (fármaco-similar) lead-like like (líder-similar) Bioativo-similar Propriedades Combichem-similar Parte do conhecimento necessário para definir o espaço químico-biológico das novas moléculas Reagente-similar

2 Indústrias farmacêuticas utilizam suas próprias coleções de compostos disponibilidade imediata de moléculas las estruturas químicas exclusivas da empresa rotas sintéticas estabelecidas otimização de propriedades biológicas geração de CEs novas patentes Coleções de compostos de acesso público livre representantes comerciais > 21 milhões de moléculas disponíveis Irwin and Shoichet, J. Chem. Inf. Model. 2005, 45(1): fornecedores 36 catálogos > 21 milhões de compostos Um grande número de bases de dados contendo milhares ou até milhões de moléculas pode ser encontrado utras bases novas podem ser organizadas ou agrupadas com base no uso de filtros de propriedades moleculares Irwin, J.; Shoichet, B. J. Chem. Inf. Model. 2005;45(1):177-82

3 Filtros moleculares Utilização inviável de toda a diversidade química nos estudos de VS Pré-seleção de subconjuntos de compostos com propriedades moleculares e físico-químicas definidas lead-like ; fragment-like ; drug-like, all-purchasable, everything Filtros moleculares Aplicação de Filtros Aplicação de Filtros

Filtros de Lipinski Christopher A. Lipinski, Franco Lombardo, Beryl W. Dominy, Paul J. Feeney Adv. Drug Deliv. Rev. 23, 3-25, 1997 que é possível inferir i a partir de bancos de dados d de fármacos?

Lipinski: limite Frequênc cia Lipinski: limite Regra dos 5 Massa Molecular Maior Clog P Maior Lipinski: limite Existem mais do que 5 doadores de ligação de hidrogênio Existem mais do que 10 aceptores

4 Filtros de Lipinski Christopher A. Lipinski, Franco Lombardo, Beryl W. Dominy, Paul J. Feeney Adv. Drug Deliv. Rev. 23, 3-25, 1997 que é possível inferir i a partir de bancos de dados d de fármacos? Geração de Modelos Preditivos in silico nos Estágios Iniciais do Processo de Descoberta de Fármacos Baixa absorção ou permeabilidade são prováveis Frequênc cia Regra dos Cinco de Lipinski (drug-like) Lipinski: limite Frequênc cia Lipinski: limite Regra dos 5 Massa Molecular Maior Clog P Maior Lipinski: limite Existem mais do que 5 doadores de ligação de hidrogênio Existem mais do que 10 aceptores de ligação de hidrogênio i uência Freq Frequ uência Lipinski: limite Massa molecular maior do que 500 Clog P maior que 5 Doador de Maior Aceptor de Maior Fármacos via oral (média): PM 340; Log P 2,5; BD 2; BA 4

5 drug-like lead-like like fragment-like Massa Molecular Massa Molecular Massa Molecular Massa Molecular Leads Líderes (W.Sneader) Drugs Fármacos (W.Sneader) World Drug Drug Index Index Clog P Clog P Clog P Lig. Rotac. Lig. Rotac. Lig. Rotac Peso Molecular Tendências Tendências Massa Molecular Pfizer Massa Molecular Merck

6 Coeficiente de Partição - CLog P Tendências Clog P Pfizer Líderes Leads (W.Sneader) Fármacos Drugs (W.Sneader) World Drug Drug Index Index P Clog P Clog P Escala de tempo ovos fármacos são mais lipofílicos Tendências Clog P Merck Tendências (+) Pfizer Clog P + oma: So Escala de tempo Escala de tempo ovos fármacos não são mais lipofílicos ovos fármacos não possuem mais aceptores de

7 Tendências (+) + oma: So Merck Escala de tempo Fármacos são em geral maiores que seus precursores bioativos úmero pequeno de fármacos a partir de líderes com MM > 400 úmero pequeno de fármacos com MM > 500 Conclusões ão co na direçã Fármac na MM n o líder Mudança c omposto ovos fármacos possuem mais aceptores de MM do composto líder ESAI VIRTUAL Preparação da Base de dadosd # Moléculas Maybrigde + Sigma Apenas: C,,, P, S e halogênios X < 5 Doadores de ligação de hidrogênio 34% da base de dados original # Moléculas Massa Molar: 250 < X < 450 X < 10 Aceptores de ligação de hidrogênio CLog P entre 0 e 4

8 A tubulina é um proteína envolvida na estabilização dos microtúbulos e formação do fuso mitótico, é o alvo molecular de fármacos anticâncer como o taxol (Paclitaxel ), o taxotere (Docetaxel ), a vincristina (ncovin ) e a vimblastina (Velbe ). Inibição da multiplicação celular (mitose) Proteína heterodimérica tubulina formação do fuso mitótico Estratégia Interferência na formação do fuso mitótico Estabilização Destabilização J.Mol.Biol. 2001, 313, Compostos bioativos Taxol Epotilona A Discodermolideo Dictiostatina

9 Busca 2D por grupos funcionais Seleção dos grupos funcionais carregados negativamente Interação entre o grupo guanidina de Arg e os grupos carregados negativamente mais freqüentemente observados em complexos no PDB A análise estrutural da -tubulina em complexo com potentes modulares (PDB ID: 1TVK, epotilona e 1JFF, taxol) na cavidade de ligação do taxol identificou resíduos de aminoácidos importantes para interações intermoleculares. ZIC drug-like Arg Grupos carregados - Grupo hidrofóbico Aceptor/ Doador de Doador de VS - Docagem molecular ~1.000 Docagem molecular

10 FlexX Triagem virtual ~1.000 criação de modelos de interação ligante-receptor Seleção do alvo macromolecular Investigação comparativa de vias bioquímicas do parasita e do hospedeiro Glicólise fonte vital de energia do T. cruzi Enzimas da via glicolítica de tripanosomatídeos são alvos biológico importantes. GAPD (EC ) - enzima tetramérica compostos de subunidades idênticas (359 resíduos de aa) MM 156 kda Controle do fluxo glicolítico GAPD exerce papel significativo no controle do fluxo glicolítico

Seleção dos grupos funcionais carregados negativamente Interação entre o grupo guanidina de Arg e os grupos carregados negativamente mais freqüentemente observados em complexos no PDB Sítio de

11 Seleção dos grupos funcionais carregados negativamente Interação entre o grupo guanidina de Arg e os grupos carregados negativamente mais freqüentemente observados em complexos no PDB Sítio de ligação Enzima humana apresenta um resíduo Leu194 enquanto a enzima do parasita apresenta o resíduo Asp210 em posição equivalente ZIC drug-like PDB = 1QXS Leu194 Asp210 DrugScore FlexX-PARM C.3.am.2 contorno 83% contorno 80% contorno 78% GRID DRY contorno -0,55 Kcal/mol de amida contorno -9,00 Kcal/mol de carbonila contorno -7,50 Kcal/mol 1- Regiões no espaço favoráveis para interação com grupos aniônicos; 2- Superfície de interação do oxigênio da cadeia lateral do Asp 210 capaz de aceitar ligação de hidrogênio; 3- Superfície de interação do o da cadeia principal da Lys 209 capaz de doar ligação de hidrogênio.

12 Filtro molecular l modelo dl farmacofórico fói Combinação de diferentes funções de pontuação ChemBrigde InterbioScreen C C S C S 2 C C C Compostos selecionados apresentam: qualidade e complementaridade geral da conformação proposta DrugScore LIE interações atômicas favoráveis e desfavoráveis 3C S C 22 C 3C S 3C Cl C C

Avaliação da Atividade Inibitória Composto Composto % Inibição [400 μm] [400 μm] % Inibição 5480584 6 ± 1 9021138 0 5442911 9 ± 2 5567735 0 5276965 29 ± 1 7942489 0

7685630 0 STCK3S-46156 63 ± 4 7822325 19 ± 1 STCK4S-75875 0 7836696 11 ± 1 STCK1-05170 61 ± 1 7841625 0 STCK1-05207 0 7925855 0 STCK1-07173 0 7926234 0 STCK1-43187

Inhibition 100 80 60 40 20 0 0 200 400 600 800 1000 1200 [STCK3S-46156] STCK1 05170 STCK3S 46156 IC 50 = 673 ± 77 μm IC 50 = 300 ± 25 μm % Inhibition 100 80 60 40

13 Avaliação da Atividade Inibitória Composto Composto % Inibição [400 μm] [400 μm] % Inibição ± ± ± ± ± STCK1S ± STCK1S ± 1 STCK2S STCK2S STCK2S STCK3S ± ± 1 STCK4S ± 1 STCK ± STCK STCK STCK STCK STCK % Inhibition Avaliação da Atividade Inibitória [STCK ] % Inhibition [STCK3S-46156] STCK STCK3S IC 50 = 673 ± 77 μm IC 50 = 300 ± 25 μm % Inhibition [ ] ChemBridge IC 50 = 692 ± 86 μm A qualidade dos compostos-líderes é fundamental para a geração de candidatos a novos fármacos

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