Planejamento e Síntese Molecular Prof a Marina G R Pitta

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1 Prof a Marina G R Pitta

2 O ciclo de inovação em Saúde Aspecto Econômico da Inovação: orientada para os países desenvolvidos Principais mercados farmacêuticos mundiais por zonas geográficas, em 2006, em percentagem do mercado mundial, por preço do produtor. África, Ásia e Oceania 8,6% América Latina 4,5% Faturamento Bi US$ Japão 9,3% América do Norte 47,7% Europa 29,9% Fonte: IMS Health PpgiT

3 P&D: inovação como condição para crescimento Fonte: UNCTAD, in Anpei - Associação Nacional de Pesquisa, Desenvolvimento e Engenharia das Empresas Inovadoras. Autores: Mauro Arruda, Roberto Vermulm, Sandra Hollanda. Copyright PpgiT

4 Planejamento e Síntese e Síntese de Molecular Fármacos O Universo químico: a necessidade de planejar Existem compostos com C, H, O, N, P, S, F, Cl, Br, I, e MW < 500?? Suely Galdino 30~06~ h22 01~07~ h12

5 Processo racional de descoberta e desenvolvimento Validação do Conceito Terapêutico de F&M (estágios) Identificação do Protótipo Patologia Nova Identidade Quimica hit lead drug Alvo Biológico descoberta de novas moléculas desenvolvimento de novos fármacos pesquisa clínica Fase I, II, III e IV ensaios pré clínicos ensaios pré clínicos Suely Galdino Modelagem Molecular Síntese Planejada Produtos naturais Química combinatória Ensaios biológicos Ensaios químicos Otimização do protótipo ADME T Toxicologia Toxicologia aguda Genotoxicidade Teratogenicidade Mutagenicidade Carcinogenicidade Pré formulação e establilidade FI Segurança FII Efeito FIII Eficácia FIV Comercialização

6 Etapas na pesquisa de um medicamento Documentação Planejamento e Síntese Molecular Decisão Preparação de Controle Ensaios substâncias analítico biológicos ativas Decisão Estudos biológicos aprofundados Decisão Estudo farmacotécnico e de controle Farmacologia clínica Decisão Ministério saúde pública Estudo clínico

7 Processos de obtenção de fármacos: planejamento, desenvolvimento e controle A caminhada randômica do fármaco até o receptor Fármaco Fases aquosas e barreiras lipofílicas Receptor (sítio de ligação) Melhor interação entre o fármaco e seu receptor

8 Planejamento de fármacos Baseado na estrutura do ligante Baseado na estrutura do receptor (proteína/enzima) e do ligante Receptor não conhecido QSAR Interação fármacoreceptor Otimização do protótipo Modificação Estrutural

9 Fases importantes da ação dos fármacos DOSE Fármaco disponível para absorção Disponibilidade farmacêutica Fármaco disponível para ação Disponibilidade biológica EFEITO

10 Processos de obtenção de fármacos 1. Serendipidade 2. Triagem empírica Gênese 3. Extração de princípios ativos de fontes naturais 4. Modificação molecular de medicamentos conhecidos 5. Planejamento racional Cânfora Rubefaciante Penicilina Bactericida

11 Processos de obtenção de fármacos: desenvolvimento Modificação molecular l Simplificação e hibridização molecular Exploração de efeitos colaterais Análogos e me toos Pró fármacos CH 3 CH 3 O HN N CH 3 O HN N CH 3 A introdução de um grupo hidroxila na lucantona aumenta a atividade schistosomicida em 10 vezes S HO Hicantona S Lucantona

12 Processos de obtenção de fármacos: desenvolvimento Alteração da farmacocinética Modificação Molecular Melhoria da biodisponibilidade Aumento da estabilidade Auxílio à formulação farmacêutica Diminuição da toxicidade e dos efeitos colaterais + Pró fármacos Pró fármaco Protótipo Análogo epinefrina Objetivo: isoprenalina dipivefrina dipivefrina melhorar afinidade melhorar propriedades pelo receptor biofarmacêuticas

13 Processos de obtenção de fármacos: desenvolvimento Avaliação Métodos de produção Pureza ADME Estabilidade Segurança Potência Biodisponibilidade Formulação do produto Empacotamento Métodos de marketing Desenvolvimento de protocolos analíticos e confiáveis para o fármaco Monitoramento Impacto Controle de qualidade Segurança MERCADO

14 Processos de obtenção de fármacos: estereoquímica O caso da Talidomida Anomalias de formação causadas pelo enantiômero S da talidomida

15 Processos de obtenção de fármacos: controle de qualidade Controle sanitário iái da produção e da comercialização ili de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dos processos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados Registro de medicamentos Autorização de funcionamento dos lb laboratórios ói farmacêuticos e demais empresas da cadeia farmacêutica Regulação de ensaios clínicos e de preços, por meio da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED)

16 Noções de Síntese Orgânica Vantagens Preparação em grande escala Flexibilidade d e adaptação do processo produtivo Preparação de uma série éi congênere, onde a estrutura do "protótipo pode ser alterada de forma planejada 51,6% Síntese 10,1% Fontes vegetais 7,2% Semi síntese 8% Fontes minerais 7,9% Fontes animais 7,2 % Microbiana 7,9 % Vacinas e soros 277 fármacos constantes na relação dos fármacos essenciais da OMS

17 Produção de fármacos em larga escala Via sintética mais conveniente (laboratório) Aumentodaescala escala deprodução (nova abordagem sintética?) Construção de uma instalação industrial adequada Baixo custo Produção do fármaco

18 Noções de Síntese Orgânica catalisador, tempo A + B Cat, t C Reagentes reagentes temperatura produto Baratos De fácil aquisição Escolhidos de acordo com o produto desejado

19 Noções de Síntese Orgânica catalisador, tempo A + B Cat, t C Produto reagentes temperatura produto Rendimento satisfatório Fácil de isolar, purificar e identificar Poucas etapas Reações estereoespecíficas Métodos de síntese adaptáveis à produção em larga escala

20 Noções de Síntese Orgânica catalisador, tempo A + B Cat, t C Produto reagentes temperatura produto Alto rendimento Fácil de isolar, purificar e identificar Poucas etapas Reações estereoespecíficas Métodos de síntese adaptáveis à produção em larga escala

21 Noções de Síntese Orgânica Síntese linear A B C D etc. até a molécula alvo Síntese convergente Desconexão molecular A B E C D A B C

22 Estratégias alternativas de planejamento Encontrar compostos com estruturas semelhantes àquelas da molécula l alvo e modificar suas vias sintéticas, se conhecidas, para produzir o composto alvo Modificar produtos naturais cujas estruturas contenham a principal parte da estrutura alvo Ferramentas computacionais

23 Referências LIVROS PATRICK, G.L., Na introductionto to Medicinal Chemistry. Ed. Oxford, 3a ed., WERMUTH, C.G., The Practice of Medicinal Chemistry. Ed. Elsevier Academic Press, 2ª ed., 2003 THOMAS, G., Química Medicinal: uma Introdução. Ed. Guanabara, ANDREI, C.C., FERREIRA, D.T., FRACCIONE M., FARIA, T.J. Da Química Medicinal à Química Combinatória Um curso prático. Ed. Manole, ISBN: BARREIRO, E.J., FRAGA, C.A.M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos. Ed. Artmed, Porto Alegre, 2001, 243p.