Disciplina: SQM0485. Prof. Dr. Andrei Leitão

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1 Disciplina: SQM0485 Prof. Dr. Andrei Leitão

2 Isomeria constitucional 1. Isômeros são diferentes compostos com a mesma fórmula. 2. Isômeros constitucionais se diferem pela ordem de conexão dos átomos. Fórmula Molecular Número de isômeros constitucionais possíveis C 4 H 10 2 C 5 H 12 3 C 6 H 14 5 C 7 H 16 9 C 8 H C 9 H

3 Isomeria constitucional 3

4 Isomeria constitucional 4

5 Esteroisômeros Estereoisômeros se diferem apenas pelo arranjo dos átomos no espaço. Não são isômeros constitucionais. Cl C H Cl C H Cl C H H C Cl cis-1,2-dichloroethene (C 2 H 2 Cl 2 ) trans-1,2-dichloroethene (C 2 H 2 Cl 2 ) Z-1,2-Dichloroethene (C 2 H 2 Cl 2 ) E-1,2-Dichloroethene (C 2 H 2 Cl 2 ) 5

6 Esteroisômeros (2) Enantiômeros são imagens especulares não superponíveis. H Me Me H Me H H Me trans-1,2-dimethylcyclopentane (C 7 H 14 ) trans-1,2-dimethylcyclopentane (C 7 H 14 ) Diastereômeros não são imagens especulares. Me Me Me H H H H Me cis-1,2-dimethylcyclopentane trans-1,2-dimethylcyclopentane (C 7 H 14 ) (C 7 H 14 ) 6

7 Esteroisômeros - enantiômeros Estereoisômeros se diferem apenas pelo arranjo dos átomos no espaço. Não são isômeros constitucionais. 7

8 Estereoisomeria - Enantiômero Enantiômeros são distinguidos pela luz plano-polarizada e são a imagem especular um do outro (não se superpõem): (R)-2-butanol O carbono assimétrico é um centro quiral (S)-2-butanol Projeção de Fischer 8

9 Regra de Cahn-Ingold-Prelog 9

10 Desvio da luz plano-polarizada Polarizador 10

11 Estereoisomeria - Diastereômero Diastereômeros não são imagem especular um do outro: R S S S (2R,4S)-pentano-2,4-diol (2S,4S)-pentano-2,4-diol 11

12 Isomeria Substituinte Isômero PF ( C) PE ( C) 1,2-Dimethyl- Z ou cis 50,1 130,04 1,2-Dimethyl- E ou trans 89,4 123,7 1,3-Dimethyl- Z ou cis 75,6 120,1 1,3-Dimethyl- E ou trans 90,1 123,5 12

13 Isomeria H H 3 C H H 3 C CH 3 H H CH 3 CH 3 H H H ring flip H 3 C CH 3 Diaxial CH 3 H Diequatorial 1) Diaxial e diequatorial trans-1,4-dimetilcicloexano. 2) A conformação diequatorial é a mais estável e representa pelo menos 99% das moléculas no equilíbrio. 13

14 Isomeria CH 3 H 3 C H 3 C C H H CH 3 (a) A cis-decalina ferve a 195 C e a trans-decalina ferve a C 14

15 Estrutura de policiclos Diamante 15

16 Diferença entre conformação e Conformação configuração 16

17 Diferença entre conformação e Conformação configuração (2) 17

18 Diferença entre conformação e Conformação configuração (3) 18

19 Estereoquímica Há um centro esterogênico? 19

20 Estereoisômeros na farmacodinâmica Forma-se um co-complexo diastereoisomérico, com diferente afinidade: x 20

21 Estereoisômeros na farmacodinâmica Exemplos: Enantiômero S é um inibidor 83 vezes mais potente que o R no receptor H1 Polaramine 21

22 Estereoisômeros na farmacodinâmica Exemplos: Diferentes atividades farmacológicas de enantiômeros: Nematocida Imunoestimulante Ascaridil Anti-depressivo 22

23 Estereoisômeros na farmacodinâmica Exemplos: Atividade anti-histamínica da clemastina Isômero -loga 2 Prevenção da toxidez (mg kg -1 )* RR (clemastina) 9,45 0,04 SS 7,99 5,1 SR 8,57 11,0 RS 9,40 0,28 *A histamina causa espasmos no(a) alérgico(a) 23

24 Estereoisômeros na farmacocinética e toxicologia O esomeprazol é o estereoisômero S puro do omeprazol (disponível como racemato) lançado pela AstraZeneca esomeprazol 24

25 Estereoisômeros na farmacocinética e toxicologia Hexobarbital Enantiômero S é metabolizado duas vezes mais rápido do que R 25

26 Estereoisômeros Estudo integrado Neuroléptico tricíclico clotepina Teste % inibição da adenilato ciclase a Estereoisômero Rac. S R ED 50 (mg kg -1 ) b >30 LD 50 (mg kg -1 ) c a Concentração estudada: 1 μm b Inibição do vômito em cães c Toxidez aguda em camundongos Rac. = racemato

27 Eliminação de centros quirais Abertura de anel ou anelação A introdução de simetria foi conseguida em ambos os casos 27

28 Redução de centros quirais Simplificação molecular Inibidor da HMG-CoA redutase: redução do colesterol 8 centros quirais 2 centros quirais 28

29 Conformação farmacofórica O que é a conformação farmacofórica? É a conformação assumida pelo composto químico bioativo quando interage com o alvo macromolecular. A conformação do alvo também pode ser alterada ao interagir com o ligante 29

30 transcriptase reversa Estudo da conformação farmacofórica Métodos biofísicos diretos 30

31 Estudo da conformação farmacofórica Métodos indiretos Métodos computacionais Modelagem molecular e docagem Transcriptase reversa Superposição de estruturas 31

32 Estereoquímica em proteínas 32

33 Exemplos Dipeptídeos 33

34 Carboidratos 34

35 Carboidratos 35

36 Carboidratos 36

37 Nucleotídeo 37

38 Fragmento de uma fita do DNA 38

39 Estrutura do B-DNA 39

40 Cocomplexo: proteína-ligante 40

41 Interações intermoleculares Interação de exemestano em diferentes receptores nucleares IC 50 (μmol L -1 ) ERα 21,2 AR 39,6 41

42 Interações intermoleculares Epinefrina (a) (b) 42

43 Alguns fármacos.. Ibuprofeno 43

44 Produtos naturais como antitumorais Doxorubicina (intercalador do DNA) Bleomicina A2 (induz clivagem do DNA) 44

45 Produtos naturais como antitumorais Epotilonas (interferem na tubulina) 45

46 Compostos esteroidais 46

47 Estereoquímica e metabolismo 47

48 Estereoquímica e metabolismo <= Reação de fosforilação Conversão de ibuprofeno => 48

49 Metabolismo e efeito tóxico 49

50 Acidez 50

51 Outros fármacos 51

52 Farmacocinética (-) é absorvido 2 vezes mais do que (+) Tempo de meia-vida de R é h Tempo de meia-vida de S é 2-5 h 52

53 Reações regiosseletivas e estereosseletivas O anticoagulante warfarina (S, R) possui diferentes rotas de metabolismo R-warfarina S-warfarina Rota principal Rota secundária (S)-6-hidróxi-warfarina R,S-álcool R,R-álcool 53