Princípios básicos da modelagem molecular e sua aplicação no desenvolvimento de novos fármacos

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Gustavo Lima Delgado
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1 II JRADA DE IVER DA QUÍMICA Princípios básicos da modelagem molecular e sua aplicação no desenvolvimento de novos fármacos Ana Carolina de liveira

2 Introdução MDELAGEM MLECULAR DEFIIÇÃ: Trata da investigação das estruturas e das propriedades moleculares pelo uso da química computacional e de técnicas de visualização gráfica visando fornecer uma representação tridimensional (IUPAC). A modelagem molecular consiste na geração, manipulação e/ou na representação realista de estruturas moleculares e cálculo das propriedades físico-químicas associadas.

3 ISTÓRIC Introdução

4 ISTÓRIC Introdução Inibidores da protease do IV 2 S elfinavir (1997) Lilly Saquinavir (1995) Roche Indinavir (1996) Merck

5 ISTÓRIC Introdução Inibidores da protease do IV Protease do IV complexada com o elfinavir

6 ISTÓRIC Introdução Inibidores da protease do IV Protease do IV complexada com o elfinavir

7 Introdução ISTÓRIC Inibidores da TR do IV não-nucleosídeos Cl F F F evirapina Efavirenz (2004) Me Me Me S Delavirdina

8 ISTÓRIC Introdução Inibidor de Acetilcolinesterase: Doença de Alzheimer Donezepil (1996): Eisai

9 ISTÓRIC Introdução Inibidor de anidrase carbônica: glaucoma Et Me S S S 2 Dorzolamida (Merck) Agonista de receptor serotonérgico: enxaqueca Zolmitriatan (Zeneca)

10 APLICAÇÕES DA MDELAGEM MLECULAR Aplicações 1) Construção, visualização, análise e armazenamento de modelos de sistemas atômicos; C 3 S 2 Sulfametoxazol LIE STICK BALL AD STICK BALL AD STICK CPK

11 APLICAÇÕES DA MDELAGEM MLECULAR Aplicações

12 APLICAÇÕES DA MDELAGEM MLECULAR Aplicações

13 APLICAÇÕES DA MDELAGEM MLECULAR Aplicações 2) Energias de conformação, orbitais moleculares, propriedades termodinâmicas e ajustes estatísticos. Sinclinal 23 Kcal/mol Anticlinal 18Kcal/mol Antiperiplanar 15Kcal/mol Acetilcolina Anticlinal 18Kcal/mol Sinclinal 23 Kcal/mol Sinperiplanar 37Kcal/mol

14 APLICAÇÕES DA MDELAGEM MLECULAR Aplicações Auto inativação da benzilpenicilina em meio ácido

15 Aplicações APLICAÇÕES DA MDELAGEM MLECULAR S C 3 S C 3 C 3 C Benzilpenicilina Ampicilina C 3 C

16 APLICAÇÕES DA MDELAGEM MLECULAR 3) Visualização das interações entre ligantes e moléculas biológicas; Aplicações

17 APLICAÇÕES DA MDELAGEM MLECULAR 3) Visualização das interações entre ligantes e moléculas biológicas; Aplicações

18 APLICAÇÕES DA MDELAGEM MLECULAR 4) Parâmetros estéricos e eletrônicos: relação estrutura/atividade biológica; Aplicações

19 APLICAÇÕES DA MDELAGEM MLECULAR Aplicações 5) Planejamento teórico de novas moléculas atendendo às necessidades eletrônicas e estruturais (promover o encaixe no sítio receptor).

20 APLICAÇÕES DA MDELAGEM MLECULAR 6) Screening Virtual Aplicações

21 Mecânica Molecular MÉTD DA MECÂICA MLECULAR s cálculos da mecânica molecular têm sido utilizados para investigar conformações moleculares. Equação de Westhemeier: E= E s + E b + E w + E nb

22 Mecânica Molecular MÉTD DA MECÂICA MLECULAR Energia de estiramento (ou compressão) (E s ) E s = Σ K l (l-l o ) 2 /2 Energia de deformação angular (E b ) E b = Σ K θ (θ -θ o ) 2 /2

23 MÉTD DA MECÂICA MLECULAR Mecânica Molecular Energia de torção em torno de ligações (E w ) E w = Σ V w (1± cos nw) 2 /2 2,8 Kcal/mol

24 Mecânica Molecular MÉTD DA MECÂICA MLECULAR Energia de interação não-ligante (E nb ) E b = Σ F r { (-2/α 6 + exp[12(1-α)]}, onde α = r/r 1 +r 2

25 Mecânica Molecular MÉTD DA MECÂICA MLECULAR s campos de força fornecem um modo empírico de calcular a EE, que é suficientemente preciso para ser útil; s campos de força são rápidos; São melhor aplicados a compostos orgânicos; As interações do tipo não-ligante tendem a ser o ponto fraco de muitos campos de força.

26 Mecânica Molecular MÉTD DA MECÂICA MLECULAR VATAGES Rapidez e economia de tempo de computação; Facilidade de compreensão. DESVATAGES Algumas moléculas de interesse não são corretamente parametrizadas; ão é apropriada para a determinação de propriedades onde efeitos eletrônicos são predominantes.

27 Mecânica Molecular MÉTD DA MECÂICA MLECULAR MIIMIZAÇÃ É um método interativo de otimização geométrica dependente da geometria de partida. A otimização da geometria, através de modificações em pequenos incrementos, leva a minimização da EE. S Cl Clorpromazina

28 Mecânica Molecular MÉTD DA MECÂICA MLECULAR AÁLISE CFRMACIAL A minimização usualmente leva ao mínimo local mais próximo e não ao mínimo global. A análise conformacional consiste na varredura completa da superfície de energia potencial (SEP) de uma molécula.

29 Mecânica Molecular MÉTD DA MECÂICA MLECULAR MÉTDS DE AÁLISE CFRMACIAL BUSCA SISTEMÁTICA São feitos incrementos nos valores dos ângulos diedro de todas as ligações passíveis de rotação para explorar o espaço conformacional da molécula. MTE CARL Trata-se de um dos melhores algorítimos para a realização de uma análise conformacional. Baseia-se na premissa de que conformações de baixa energia têm características estruturais em comum.

30 Mecânica Molecular MÉTD DA MECÂICA MLECULAR MÉTDS DE AÁLISE CFRMACIAL MTE CARL Escolha de uma estrutura inicial de baixa energia Pequenas alterações Minimização ão Conformação de menor energia Sim Armazenamento ou rejeição(duplicata)

31 Mecânica Molecular MÉTD DA MECÂICA MLECULAR MÉTDS DE AÁLISE CFRMACIAL ALGRÍTIMS GEÉTICS São inspirados na teoria evolucionária de Darwin. Cada busca consiste na geração de uma população de indivíduos na qual cada indivíduo representa uma conformação da molécula. Cada conformação, por sua vez, é representada por um cromossomo, constituído por genes que representam os graus de liberdade translacional, orientacional e conformacional.

32 Mecânica Quântica MÉTD QUAT-MECÂICS Através da solução da equação de Schrödinger a energia da molécula e a função de onda associada aquele determinado arranjo de elétrons e núcleos é obtida. Ab initio x Semi-empíricos

33 Mecânica Quântica MÉTD QUAT-MECÂICS VATAGES Permite a distribuição/atribuição de cargas sobre as moléculas; Permite o estudo de reações, uma vez que a teoria do orbital molecular pode lidar com a formação ou quebra de ligações. DESVATAGES São estudos muito lentos.

34 MD IDIRET: Usado quando a estrutura do receptor não é conhecida. Baseia-se na similaridade (eletrônica e/ou estérica) entre moléculas. Modo Indireto Relação estrutura-atividade e proposição de novos análogos. Softwares: CoMFA, 4D. QSAR

35 Modo Indireto Superposição da ACh com a muscarina Cargas eletrônicas da ACh e muscarina

36 Modo Indireto Receptor hipotético muscarínico e as interações em regiões hidrofóbicas, aniônica e de ligação de hidrogênio com o neurotransmissor ACh.

37 Modo direto MD DIRET: Baseia-se no conhecimento da estrutura tridimensional do receptor e/ou do complexo fármaco-receptor obtido experimentalmente, por difração de RX ou por RM, ou teoricamente por homologia com enzimas semelhantes. Desenho de ligantes baseado na estrutura Softwares: FlexX, Gold, Dock, Autodock

38 desenvolvimento dos inibidores da protease do IV ( ) Modo direto

39 desenvolvimento dos inibidores da protease do IV ( ) Modo direto PLIPRTEÍA IATIVA PRTEÍAS ESTRUTURAIS E FUCIAIS ATIVAS R R' R R'- 2

40 desenvolvimento dos inibidores da protease do IV ( ) Modo direto

41 desenvolvimento dos inibidores da protease do IV ( ) Modo direto

42 Conclusão CCLUSÃ A modelagem molecular tornou-se uma ferramenta indispensável na busca e no desenvolvimento de novos fármacos. s programas empregados nos experimentos de modelagem molecular permitem que sejam realizados estudos de afinidade/atividade de um potencial fármaco frente a um alvo biológico e o design de novos compostos com base na compreensão das interações que ocorrem entre bio-receptor e ligante. Ambas representam uma economia de tempo e custo no processo de desenvolvimento de um novo fármaco. A evolução dos programas computacionais levará a obtenção de resultados cada vez mais seguros e novos experimentos poderão ser alcançados.

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