AULA 7. Cálculo das energias de interação estereoquímicas e eletrostáticas entre as moléculas do conjunto de

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1 Análise Comparativa dos Campos Moleculares AULA 7 Análise Comparativa dos Campos Moleculares A contribuição devido às forças de dispersão entre moléculas é descrita pelo potencial de Lennard-Jones e as propriedades elestrostáticas são caracterizadas pelo potencial de Coulomb. Campos de interação moleculares Cálculo das energias de interação estereoquímicas e eletrostáticas entre as moléculas do conjunto de dados d e sondas virtuais i Propriedade biológica O método é altamente dependente do alinhamento

2 QSAR 3D - Etapas QSAR 3D - MAPAS DE CONTORNO O resultado da análise corresponde a uma equação de regressão com milhares de coeficientes Predição = intercepto + (descritor 1 * coef1) + (descritor 2 * coef2) + (descritor 3 * coef3) + Comumente, os resultados são apresentados na forma de um conjunto de mapas de contorno, os quais mostram regiões estéreas e eletrostáticas favoráveis e desfavoráveis C.-B. Xue et al. Bioorg. Med.Chem. 15, , 2007 QSAR 3D - MAPAS DE CONTORNO Estéreo Eletrostático QSAR 3D - Etapas pic 50 = 5,70 As predições para o conjunto teste (compostos não incluídos na análise) e para novos compostos podem ser feitas de forma qualitativa através da inspeção dos mapas de contorno, ou de maneira quantitativa, através dos cálculos dos campos destas moléculas e inserção dos valores da grade no modelo PLS final pic 50 = 2,52 Grupos volumosos potência des Grupos volumosos diminuem a potência Grupos carregados positivamente potência Grupos carregados negativamente potência Guido et al. J. Chem. Inf. Model., 48, , 2008

3 Alinhamento molecular Baseado na estrutura do receptor Conjunto treinamento Conjunto teste Sonda molecular: C sp 3 Carga: +1 Campos: estéreo e eletrostático Capacidade de predição *Modelo ideal r 2 2 pred = 1 r pred =086 0,86 r 2 = 0,93 q 2 LOO = 0,83

4 Mapas de contorno Estéreo Eletrostático Devido à inclinação acentuada dos potenciais próximos à superfície molecular e a necessidade do emprego de um valor arbitrário de exclusão, os mapas de contorno são frequentemente descontínuos pic 50 = 5,70 pic 50 = 2,52 Grupos volumosos potência des Grupos volumosos diminuem a potência Grupos carregados positivamente potência Grupos carregados negativamente potência Guido et al. J. Chem. Inf. Model., 48, , 2008 CoMSIA Análise Comparativa dos Índices de Similaridade Moleculares CoMSIA (Análise Comparativa dos Índices de Similaridade) Utilizando-se uma sonda molecular, índices de similaridades são calculados a intervalos regulares para cada uma das moléculas l alinhadas no conjunto de dados. Os valores medidos são medidas indiretas da similaridade de cada uma das moléculas em estudo com a sonda molecular O método CoMSIA é menos sensível ao alinhamento Klebe G, et al. J. Med. Chem., 37, , 1994.

5 CoMSIA Bohm G, et al. J. Med. Chem., 42, , 1999.

6 CoMSIA Características Em princípio qualquer propriedade físico-química relevante para a atividade biológica poderia ser considerada para calcular os campos gerados a partir dos índices de similaridade Conjunto treinamento Campos: estéreo e Sonda molecular: C sp 3 eletrostático Carga: +1 CoMSIA Sonda molecular =1 Carga = +1 Campos: estéreo, eletrostático, hidrofóbico e propriedades de ligação de H Geralmente são empregadas as propriedades estereoquímicas, eletrostáticas, hidrofóbicas e de ligação de hidrogênio (doador e aceptor) Obtenção de modelos robustos, preditivos e com significância estatísticas (comparável ao método ) Os mapas de contorno CoMSIA apresentam as regiões na molécula do ligante onde a presença de um determinado grupo químico é ou des para a atividade. Klebe & Abraham, J. Comput. Aided Mol. Des., 1, 1-10, 1999 Conjunto teste Os valores de q 2 e r 2 indicam modelos estáveis e com significância estatística Capacidade d de predição* CoMSIA r 2 pred = 0,86 r 2 pred = 0,83 Conjunto treinamento Conjunto teste Modelo ideal Conjunto treinamento Conjunto teste Modelo ideal *Modelo ideal r 2 pred = 1 r 2 = 0,93 q 2 = 0,83 r 2 = 0,92 LOO q 2 LOO = 0,72

7 Estéreo Eletrostático Hidrofóbico Ligação de H pic 50 = 5,70 pic 50 = 5,70 pic 50 = 2,52 Grupos volumosos potência des Grupos volumosos diminuem a potência Guido et al. J. Chem. Inf. Model., 48, , 2008 Grupos carregados positivamente potência Grupos carregados negativamente potência pic 50 = 2,52 Grupos hidrofóbicos potência Grupos hidrofílicos potência Guido et al. J. Chem. Inf. Model., 48, , 2008 Grupos doadores de H potência Grupos aceptores de H potência des Grupos doadores de H diminuem a potência des Grupos aceptores de H diminuem a potência Modelo farmacofórico Farmacóforo Esqueleto molecular (phoros) que contém as características essenciais para a atividade biológica de um fármaco (pharmacon) Paul Erlich, 1909 Conjunto de características estereoquímicas e eletrônicas necessárias para assegurar as interações intermoleculares apropriadas em relação a um alvo biológico, visando modular asua resposta biológica

8 A geração do modelo farmacofórico depende da descrição dos ligantes em função das interações que seus grupos funcionais poderiam realizar com sítio de ligação. Doador de ligação-h Aceptor de ligação-h Farmacóforos Complexo cristalográfico HMGR-estatinas Istvan & Deisenhofer, Science, 292, , 2001

9 Modelo farmacofórico 2D Conjunto de grupos químicos conectados por restrições geométricas (distâncias e ângulos entre átomos) Aceptor de ligação-h Doador de ligação-h Hidrofóbico Aceptor de ligação-h Doador de ligação-h Hidrofóbico Modelos utilizados para descrever os fragmentos químicos essenciais para atividade biológica Aromático Modelos farmacofóricos 3D são representações moleculares que descrevem interações responsáveis pelo reconhecimento molecular ou para a afinidade de ligação Baseado no conceito 3D de interação entre ligante e alvo- receptor Identificação e agrupamento de pontos para interações: Ligação-H Interação eletrostática Interações hidrofóbicas Conjunto de interações geram um arranjo espacial de características estéreo-eletrônicas essenciais para a interação ligante-receptor Programas farmacóforo 3D Chem-X DISCO Catalyst GASP Phase Galahad Farmacóforos baseados na estrutura do receptor Complementaridade com o sítio de ligação Imagem ideal do ligante

10 Análise de Hot Spots Mapeamento das regiões do sítio de ligação mais favoráveis para a interação com determinados grupos funcionais Alvo molecular Grid + Sonda molecular sondas moleculares representadas por átomos ou grupos químicos, simulam as características físico-químicas dos substituintes encontrados nas moléculas bioativas DrugScore Farmacóforos baseados na estrutura do receptor 1- Regiões no espaço favoráveis para interação com grupos aniônicos; C.3 N.am O.2 GRID 2- Superfície de interação do oxigênio 210 da cadeia lateral do Asp 210 capaz de aceitar ligação de hidrogênio; 3- Superfície de interação do o NH da cadeia principal da Lys 209 capaz de doar ligação de hidrogênio. DRY NH de amida O de carbonila

11 Farmacóforos baseados na estrutura do receptor Farmacóforos baseados na estrutura do receptor Farmacóforos baseados na estrutura do receptor IC 50 = 25 μm IC Cys25 50 = 5 μm 1TCU 1TD1 1TCV 3FNQ Gln19 3FB1 3FAZ 3E9R 3F8W 3IEX 3E9Z 3DJF 3E0Q

12 Val262(260) Asn245(243) Ser247(Val245) água Glu203(201) Ser222(220) Met221(219) His88(86) Tyr90(88) doador/aceptor de ligação de H doador de ligação de H hidrofóbico