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1 Mantenha desligado ou sem som. brigado.

2 Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal Parte 2 Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB eliezer 2012

3 Sumário rio; o FÁRMAC e o medicamento; benefício social; a QUÍMICA Medicinal; DEFIIÇÃ; o processo de descoberta; novos fármacos; a IDÚSTRIA farmacêutica; o mercado farmacêutico mundial & do BRASIL; 5-Top em vendas 2011; os fármacos sintéticos; a linha do TeMP da Química Medicinal; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; moléculas pioneiras; MRFIA; alcaloides; STREPTEASE molecular; efeito da metila; analgésicos SITÉTICS; penicilina; Alexander Fleming; Ernest Chain; oward FLREY; AAS; teoria das assinaturas; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VAE; características estrutrais dos FÁRMACS; dissecação molecular; pontos farmacofóricos; o PARADIGMA de Fischer: modelo chave-fechadura; BIRRECEPTREs; as razões moleculares DA ação dos fármacos; a quiralidade; TIPS de interações FÁRMACS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis; Topografia 3D dos BIRRECEPTRES; QUÍMICA CMPUTACIAL; QUEM são S BIRRECEPTRES; grupamentos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; SIMILARIDADE MLECULAR; reconhecimento MLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACS; FASE farmacocinética; metabolismo dos fármacos; CYP450; AIMAIS transgênicos; o papel dos produtos ATURAIS; curare; BLQUEADRES ganglionares; os índios e os indóis; DIGXIA, decano dos fármacs; domesticando moléculas; bióforos naturais; quinina; anti-maláricos; FÁRMaCS anti-câncer; o MAR como fonte de fármacos; IV; FÁRMACS e serpentes; os inibidores da ECA; estratégias industriais; CCEIT de composto-prtótip; Planejamento RACIAL; abordagem fisiológica; MLÉCULAS inteligentes; propranolol; maraviroc; fármacos bilionários: as estatinas; a importância dos fatores estruturais; fármacos me-too; epílogo; LASSBio; bibliografia; de FARMACS e suas descobertas; F I m.

4 1804 C 3 As moléculas pioneiras 1897 C 2 morfina C AAS C Felix offman Ac 1929 penicilina C S Friedrich W. A. Sertürner rner Alexander Fleming obel 1945 Sir Robert Robinson obel 1947

5 Produtos aturais& Fármacos: Alcalóides Papaver somniferum Alcalóides fenantrênicos e benzilisoquinolínicos (papaverina 0,2%) Esqueleto pentacíclico clico 3 C 3 C Marco Polo (Veneza( Veneza) Ópio Friedrich Sertürner rner (Farmacêutico) isola a morfina hipno-analgesia! 1924 Diidromorfinona (Dilaudid) Knoll 1925 Sir Robert Robinson (estrutura) Darmstadt, Alemanha, Merck 1952 M. Gates primeira síntesis total Beckett & Casey,, Un. London Identificação dos receptores opióides ides: δ, κ, µ C 3 P. W. Schiller, Progr.. Med. Chem. 1991,, 28, 301 analgesia central; tolerância & dependência química; morfina Síndrome de abstinência;

6 C 3 C enry ow Un Glasgow 1 o derivado sal 4 ario 3 C codeína -metil morfina nor-morfina Diacetil-morfina

7 Morfina Codeína C 3 EJ Barreiro, AE Kummerle, CAM Fraga, The Methylation Effect in Medicinal Chemistry, Chem. Rev. 2011, 111,

8 Domesticando produtos naturais ipno-analg analgésicos 4-fenilpiperidinas Striptease molecular piperidina morfina meperidina Produto natural como protótipo tipo

9 C 3 C 3 in vivo Ph meperidina C 3 <<ClogP=2,03(calc.) CS BE 2ª geração

10 streptease molecular

11 Domesticando Produtos aturais Morfina C 3 3 C Quinina 2 C 3 C Strepteasemolecular C 3 C 3 CF 3 4-fenilpiperidinas CF 3 mefloquina

12 Importância da estereoquímica C 2 2 C 3 C 8 9R S 3 C 9S quinina quinidina

13 1804 C 3 As moléculas pioneiras 1897 C 2 morfina C AAS C Felix offman Ac 1929 penicilina C S Friedrich W. A. Sertürner rner Alexander Fleming obel 1945 Sir Robert Robinson obel 1947

14 1896 Robert Duchesne Raios X Dorothy odgkin (Prêmio obel, 1964) Edward Abraham 1943 Andrew J. Moyer terapêutica 1957 John Sheehan A C A S Alexander Fleming _prizes/medicine/laureates /1945/fleming-bio.html oward W. Florey cine/laureates/1945/florey-bio.html Molécula Salva-vidas vidas Ernst B. Chain zes/medicine/laureates/1945/c hain-bio.html

15 1804 C 3 As moléculas pioneiras 1897 C 2 morfina C AAS C Felix offman Ac 1929 penicilina C S Friedrich W. A. Sertürner rner Alexander Fleming obel 1945 Sir Robert Robinson obel 1947

16 Salicina é un β-glicosideo, com propiedades anti-inflamat inflamatórias obtida da casca do salgueiro (willow( bark) Charles F.Gerhardt (impura) 1899 Felix offmann AAS 1886 acetanilida (analgésico) fenacetina paracetamol Salix alba 'Vitellina-Tristis'

17

18 s fármacos f e o obel! 1982 John R. Vane ( ) 2004) _prizes/medicine/laureates /1982/vane-autobio.html Sune K. Bergström ( ) Bengt I. Samuelsson rizes/medicine/laureates/1982 /bergstrom-autobio.html ( izes/medicine/laureates/1982/ samuelsson-autobio.html C 2 C 3 C 3 Prostaglandina F 2α C AAS

19 fenila ácido carboxílico fenila ácido carboxílico éster éster fenila ácido carboxílico éster Reconhecimento dos grupos funcionais

20 Dissecação Molecular ácido carboxílico A C Fragmentos moleculares éster B C 3 C fenila Ácido acetilsalicílico orto-ácido acetilsalicílico lico Regioisômeros para-ácido acetilsalicílico lico meta-ácido acetilsalicílico lico

21 Regioisomêros do ácido acetil salicilíco (AAS) 3 C 3 C 3 C orto para meta

22 Ácido carboxílico Iônica (carga-carga) carga) B: 3 C 3 C 3 C 3 C Éster Fenila Interações π-π Ligação ão- Grupos funcionais Pontos farmacofóricos ricos

23 modelo modelo chave chave-fechadura fechadura de Fischer de Fischer

24 Modelo centenário Chave-fechadura Interação fármaco-receptor 1902 reconhecimento molecular Emil Fischer Complementaridade molecular Reconhecimento glicose molecular

25 Centenário Modelo Chave-Fechadura Sítio iônico A Sítio iônico Sítio hidrofóbico Sítio doador-

26 A A interação intera ão chave chave-fechadura fechadura

27 Interações π-π d d Interação sanduíche π-staking δ + d δ Interação tipo-t π-polar δ+ δ Interação paralela

28 Iônica (carga-carga) carga) δ - G G = 20-40kJ/mol Carga-dipolo Dipolo-dipolo G G = 12-20kJ/mol 20kJ/mol δ + δ - Tipos de interações F-BrF δ + Dipolo induzido-dipolo dipolo δ - δ + δ + G G = 2 kj/mol Dispersão (Van der Waals) δ - G G = kj/mol δ + δ + Carga-dipolo induzido δ - G G = kj/mol G G = kj/mol δ - δ + Ligação ão- δ - δ + doador aceptor δ - G G = kj/mol G G = kj/mol δ +

29 3 G G = 4 kj/mol fenila ácido carboxílico 1 G G = 20 kj/mol 2 G G = 6 kj/mol éster

30 As As fechaduras fechaduras

31 s fármacos atuam em alvos terapêuticos os biorreceptores. Estima-se se que hoje sejam 483 * os alvos-terapêuticos envolvidos na resposta de todos os fármacos que totalizam 1204 moléculas culas. & * J. Drews, Editorial: What s in a number?, ature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 975; J. Drews & S. Ryser, Classic drug targets, ature Biotechnol. 1997, 15, 1318; & J.P. verington, A-L Bissan & A.L. opkins, ature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 993; Estes autores estimam em 324 os biorreceptores de todos os fármacos contemporâneos.

32 Alfabetos bioquímicos

33 A maioria dos biorreceptores dos fármacos f contemporâneos são enzimas RDD 2002, 1, 727

34 alfabeto protêico...

35 A quiralidade e os fármacos σ Modelo dos três pontos Modelo de Easson-Stedman