A Química e a Biologia dos Fármacos. Fármacos. Química Medicinal. Objetivos. Rafael V. C. Guido. Química Medicinal Fármacos X Drogas

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1 Objetivos FFI0711 Panorama da Biotecnologia Contemporânea A Química e a Biologia dos Fármacos Rafael V. C. Guido rvcguido@ifsc.usp.br Introdução Descoberta de fármacos Estrutura de proteínas Representações 3D de macromoléculas Organização estrutural Fármacos X Drogas Farmacocinética e Farmacodinâmica Caráter ilícito Substância química com efeito psicotrópico que pode levar o usuário à dependência física e/ou psíquica. Farmacocinética Farmacodinâmica Fármacos X Drogas Substância química (molécula) que constitui o princípio ativo de um medicamento, a qual interage com o sistema biológico produzindo um efeito farmacológico. Química e Biologia

2 Descoberta de novos fármacos O passado Medicina e Religião Papiro de Ebers ~ 1550 AC; 110 páginas; 877 prescrições; Descreve doenças instestinais, oftalmologia, dermatologia, obstetrícia, ginecologia, contracepção, tumores, fraturas, tratamentos cirúrgicos e queimaduras Várias plantas são mencionadas, entre elas o ópio e a canabis; Descreve encantamentos e invocações para auxiliar na cura da doença; O médico do passado Xamã egípcio: Decobrir a natureza da entidade que possuia o enfermo e então atacá-la, retirá-la ou destruí-la; Descoberta e desenvolvimento fármacos O passado Antes do século XX os medicamentos consistiam de ervas e porções; Primeiro princípio ativo isolado 1803 (narcotina); Morfina isolada da papoula (1804); Quinina isolada da casca da Cinchona (1817) Cocaína isolada das folhas de coca (1855) Ferramentas: Utilizava poderes mágicos, rituais, encantamentos, magia, talismãs e amuletos narcotina 1803 quinina morfina 1855 cocaína

3 + de 200 anos da morfina Seu derivado mais famoso Descoberta em 1804, pelo farmacêutico alemão Freidrich Wilhelm Adam Serturner ( ) Estudava a substância, em animais e em si mesmo para aprender os efeitos e riscos de seu uso Analgésico - sedativo a morfina se tornou o tratamento padrão para a redução da dor durante e após cirurgias Mais de 230 toneladas/ano são consumidas em todo o mundo O químico inglês Alder Wright descobriu a diacetilmorfina, um narcótico ainda mais potente; Laboratório Bayer iniciou a comercialização do novo fármaco, batizado de heroína pela heróica capacidade de aliviar a dor; A heroína foi inicialmente bem recebida, mas logo se verificou que causava elevada dependência; Bayer retira o medicamento do mercado, quando passou a investir em outra alternativa, a aspirina. Dependência Dano Físico Nutt et al. The Lancet, 369, , 2007 Aspirina o primeiro fármaco best seller Aspirina uma marca de sucesso 1897 o químico Dr. Felix Hoffmann sintetiza o AAS (Ácido AcetilSalicílico) 100% puro e estável; Analgésico anti-inflamatório; Fármaco comercializado mais antigo; Nenhum outro fármaco teve uma produção tão grande; Fármaco mais estudado de toda a história ( artigos publicados)

4 O fármaco mais bem sucedido da história Glivec (Imatinib) Lípitor atorvastatina cálcica Redutor de colesterol; O maior sucesso de vendas da história US$ bilhões 12,00 12,90 10,86 7,90 9,23 12,68 10,7 Gleevec/Glivec mesilato de imatinib Anticâncer (Via Oral) leucemia mieloide crônica (LMC) tumores gastrointestinais C 33 H 35 FN 2 O 5 = 76 átomos US$ 140,79 milhões/átomo!!! R$ 5.654,90/ 60 cáps. Top 20: Prescrições nos EUA Descoberta de novos fármacos O presente

5 Descoberta e desenvolvimento fármacos O presente Os avanços nas ciências biológicas resultaram num melhor entendimento das funções do organismo em nível celular e molecular; Pesquisas envolvem a identificação de alvos moleculares e desenvolvimento de compostos que são capazes de interagir com esses alvos; A descoberta de novos fármacos Conhecimento Inovação Gerenciamento de Pesquisa informação O processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos é complexo e fundamentado na integração de áreas estratégicas Novos fármacos Investimento Tecnologia Química medicinal e a descoberta de novos fármacos Identificação, seleção e otimização de moléculas Química Orgânica Envolve a descoberta, desenvolvimento e interpretação do mecanismo de ação molecular de compostos biologicamente ativos Química medicinal Informática Estudo da doença fisiopatologia de interesse social ou econômico Seleção e validação do alvo terapêutico relevância do alvo no processo fisiopatológico Moléculas bioativas ou moduladores Compostos de origem natural ou sintética Moléculas de baixa potência Composto líder Molécula bioativa com algumas propriedades otimizadas atividade in vitro, in vivo Bioquímica Farmacologia Biologia Molecular Estrutural

6 Fármacos e a indústria farmacêutica Estudos clínicos Processo P&D de novos fármacos é dividido em duas fases: Da descoberta ao fármaco Descoberta e desenvolvimento de fármacos 880 Custo (em milhões de US$)

7 Escolhendo um alvo terapêutico... A escolha do alvo terapêutico... Passado: A existência de um alvo era estabelecida pelo efeito biológico de um composto (ex. venenos, mensageiros químicos, etc). Presente: Avanços na biologia molecular e na genética molecular permitiram o desenvolvimento de novas técnicas de identificação de alvos terapêuticos (knockout do gene, RNAi, etc). Genômica Genoma Estrutural Projeto Genoma Sequencial Informações completas de mais de 700 organismos Criação de novas indústrias e disciplinas Bioinformática Identificação de novos alvos terapêuticos Determinação da estrutura tridimensional de todas as proteínas de um organismo; Projeto Proteoma; Dados estruturais não estão completos; > estruturas de proteínas disponíveis; UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO Instituto de Física de São Carlos INBEQMeDI Insituto Nacional de Biotecnologia e em Doenças Infecciosas

8 Banco de Dados de Proteínas PDB Um alvo ideal É geralmente uma enzima/receptor que uma vez inibido/modulado determina a morte do organismo patogênico ou modifica algum aspecto importante no metabolismo; Um alvo ideal Essencial para a sobrevivência do organismo; Localizado numa etapa crítica da via metabólica; Torna o organismo vulnerável; Fácil implementação em ensaios in vitro Obtenção e determinação estrutural de proteínas Biologia Molecular Obtenção de proteínas A Biologia Molecular é o estudo da Biologia em nível molecular, com especial foco no estudo da estrutura e função do material genético e seus produtos de expressão (proteínas). Estratégias: clonagem expressão

9 Purificação de proteínas A purificação de proteínas é uma série de processos que têm em vista o isolamento de um único tipo de proteínas de uma mistura complexa. A purificação de proteínas é vital para a caracterização da função, estrutura e interações da proteínas de interesse. O material inicial é normalmente um tecido biológico ou uma cultura microbiana (nativa ou recombinante). Os passos de separação exploram as diferenças no tamanho da proteína, as propriedades físico químicas (hidrofobicidade, estado de protonação) e afinidade de ligação. Estratégias: (pureza > 97%) Ensaios Enzimáticos; Determinação Estrutural Estratégias para resolução estrutural Cristalização e difração de raios X Expressão e purificação do produto gênico Expressão e purificação da proteína marcada (e.g., C 13, N 15 ) Aquisição de dados de RMN Clonagem do gene Determinação estrutural e refinamento do modelo refinamento do modelo por restrições espaciais. Cristalização Experimentos de triagem de cristalização empregam tipicamente uma busca convencional de múltiplos parâmetros de protocolos nas técnicas de gota suspensa (difusão de vapor), com otimização via utilização de aditivos que são rotineiramente realizados em uma câmara termoestável a 4 ou 18ºC Cristal Um cristal é um sólido no qual os constituintes (e.g., átomos, moléculas ou íons) estão organizados num padrão tridimensional bem definido, que se repete no espaço, formando uma estrutura com uma geometria específica Características Estrutura altamente ordenada; Alta resolução; Precisão da posição dos átomos; Estratégias: Triagem (solução fatorial) Otimização da condição

10 Difração da luz Os mais vendidos do mundo álbum mais vendido de todos os tempos no mundo inteiro (~ 40 milhões cópias) ~ 108 milhões cópias ~ 65 milhões cópias Mapa de densidade eletrônica Mapa de densidade eletrônica

11 Obtenção de Estrutura de Proteína FIM Rafael V. C. Guido