O A A A S A S é é um u fár á mac a o c em e bl b em e át á ico c e c n e t n en e á n r á io. Ide d n e t n ifiqu q e u na n liter e at a ur u a

Transcrição

1 embarque de bananas BMF-776 Princípios de Química Medicinal BMF-777 Tópicos Avançados de Química Medicinal Aula 6 Dr Eliezer J. Barreiro Professor Titular - UFRJ

2 AA é um fármaco emblemático e centenário. Identifique na literatura artigo recente ( ) 2000) tratando de novos aspectos deste fármaco, envie-me a referência em pdf e faça um resumo, de seu conteúdo (até 30 linhas) para a próxima aula do dia 09/06.

3 1876 TJ McLogan extrai a salicina 1853 AA sintetizado por CF Gerhardt 1897 Felix offmann & einrich Dreser 1899 AspirinaR 1980 mecanismo de ação 1982 Prêmio obel 1990 D immons & WL Xie 1999 Coxibes 2002 CXCX-2i & câncer 2008 AVIA pirea sp

4 Dissecação Molecular A ácido carboxílico B fenila Ácido acetilsalicílico éster C Teoria das Assinaturas (Paracelsus)

5 A tática de dissecação molecular: identificação de pontos farmacofóricos A identificaçãode pontos farmacofóricos permiteordená-los hierarquicamente pelos diferentes tiposde interações envolvidasno no reconhecimentomolecular molecular com o sítio receptor.

6 Regioisomêros do ácido acetil salicilíco (AA) orto para meta

7 WebLab Lite 3.1 em

8 Conformações do ácido acetilsalicílico C 3 C 3 C 3

9 Confôrmeros do ácido acetilsalicílico

10 Centenário Modelo Chave-Fechadura Fármaco ubstrato natural Enzima = Alvo terapêutico Ácido araquidônico PG-1 PG-2 PGE 2 icosanóide inflamação ítio-ativo C 2 Inibidor:AA PG-2 PG-1 AI Ac AI = antiinflamatórios não-esteróides

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13 a) c) b) Inibição pseudo-irreversível C C 3 ácido araquidônico

14 Cascata do Ácido Araquidônico F 3 C C 3 C 2 2 Cl C 3

15 Inibidores seletivos de CX C 2 C 2 C 3 C 3 C isoleucina C valina

16 Inter-alia: a) I. Melnikova, Future of CX-2 inhibitors, ature Rev,. Drug Discov. 2005, 4, 453; b) J-M. Dogné, C. T. upuran, D. Pratico, Adverse crdiovascular cffects of the coxibs, J. Med. Chem. 2005, 48, 2251; c) D.Wong, M. Wang, Y.Cheng, G. A. FitzGerald, Cardiovascular hazard and non-steroidal anti-inflammatory drugs, Curr.pin.Pharmacol.2005, 5:204; d). M. Davies, F. Jamali, CX-2 selective inhibitors cardiac toxicity: getting to the heart of the matter, J. Pharm. Pharmaceut. ci. 2004, 7, 332; e) R.J. Flower, The development of CX_2 inhibitors, ature Rev Drug Discov., 2003, 2, 179

17 Diferenças nas estruturas químicas dos CX-2i pode explicar as diferentes propriedades FK/FD: Me 2 X 2 2 * * 2 - X 2 2 -

18 Adm. C & V p.o. em coelhos glaucomatosos reduz a pressão intra-ocular; Celexoxibe (C) = CX-2/CA II, < hipertensão renal induzida por CX-2i s C apresenta efeito na ausência de CX-2 outros mecanismos(?) Induz apoptose em linhagens de células pulmonares cancerosas 2 2 acetazolamida C CA # Inibidor de hca I, II, IV & IX A Weber et al., Unexpected nanomolar inhibition of carbonic anhydrase by CX-2 selective celecoxib..., J. Med. Chem. 2004, 47, 550

19 Binding pocket of CA II hosting celecoxib colored by contacting areas of neighboring nitrogen (blue), oxygen (red), and sulfur (yellow). The sulfonamide anchor adopts a different orientation in both enzymes (CA & CX-2). The sulfonamide of celecoxib coordinates to zinc (magenta). A Weber, A Casini, A eine, D uhn, C T upuran, A cozzafava, G Klebe, J. Med. Chem. 2004, 47, 550. The subcavity around the sulfonamide group in CX-2

20 4-Carboxibenzolamida 4-Tioureídobenzolamida Inibidores da CA I, II & IX CT upuran et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 5775

21 2 2 2 tiouréia CT upuran et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 5775

22

23 ...discovery consists of seeing what everybody else has seen and thinking what nobodyody else has not thought... Albert zent-györgi ( ) 1986)

24 Identificação da similiridade molecular F 3 C Ar F 3 C 2 2 C 3 2 C 3 Ar 2 CX-2i CELECXIBE 2 CAi ACETAZLAMIDA