Gestão do Risco dos Medicamentos Risco cardiovascular dos anti-inflamatórios não esteróides e recomendações práticas para o tratamento

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1 Risco cardiovascular dos anti-inflamatórios não esteróides e recomendações práticas para o tratamento Andreia Magalhães Interna de Cardiologia CHLN- Hospital de Santa Maria Os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) não selectivos e os inibidores específicos da ciclo-oxigenase (COX)-2 são frequentemente utilizados no alívio sintomático da dor aguda e crónica que acompanha uma grande variedade de patologias. Devido à sua utilização abrangente, os efeitos adversos, mesmo que pouco frequentes, traduzem-se num elevado número de casos na população em geral com implicações epidemiológicas. A utilização de AINEs foi associada à ocorrência de efeitos adversos cardiovasculares graves em estudos epidemiológicos e ensaios clínicos. Por isso pretendemos rever os riscos desta classe de fármacos e o risco relativo de cada fármaco individualmente. Também exploraremos as características do doente que o poderão predispor para um maior risco. Só este conhecimento permitirá fazer opções fundamentadas que privilegiem a eficácia anti- -inflamatória num contexto de segurança. Pretendemos sintetizar os riscos destes medicamentos, incluindo quando administrados a doentes que fazem baixas doses de ácido acetilsalicílico para cardioprotecção. João Silva Marques Assistente de Cardiologia CHLN- Hospital de Santa Maria Assistente Convidado de Farmacologia Faculdade de Medicina de Lisboa Os riscos cardiovasculares dos anti-inflamatórios não esteróides Perspectiva histórica de uma preocupação recente Os AINEs são, desde há longa data, utilizados para reduzir a inflamação e no alívio da dor mas, frequentemente, associavam-se a efeitos adversos gastrointestinais. Por isso foram desenvolvidos fármacos inibidores selectivos da COX-2 com a finalidade de manter as propriedades anti-inflamatórias e simultaneamente reduzir a prevalência de doença ulcerosa péptica. A utilização clínica destes fármacos incluindo rofecoxib, celecoxib e valdecoxib foi aprovada com base em pequenos ensaios clínicos aleato - rizados e de curta duração que demonstraram eficácia anti-inflamatória semelhante aos outros AINEs e diminuição dos efeitos adversos gastrointestinais. Apesar de inicialmente destinados a doentes com elevado risco de eventos gastrointestinais, com a entrada no mercado o seu uso tornou-se generalizado. Esta ampla utilização levou a que, lentamente, fossem revelados alguns dos efeitos adversos desta classe de AINEs à qual era atribuída maior segurança. Em 2000, surgiu a primeira publicação que sugeria um risco cardiovascular aumentado para rofecoxib em comparação com naproxeno (1). No entanto, só quatro anos depois o foco do aumento de risco cardiovascular recaiu sobre os inibidores selectivos da COX- 2 com a suspensão por motivos de segurança de um grande estudo para avaliação do rofecoxib na prevenção de neoplasia do colón. Neste, o rofecoxib associou-se a uma duplicação do risco de ocorrência de efeitos adversos cardiovasculares (2). O efeito mediático foi ainda ampliado pela retirada voluntária do fármaco do mercado. Pouco depois, também o celecoxib foi implicado num aumento significativo de efeitos adversos cardiovasculares numa 60 Recebido para publicação: Maio de 2013 Aceite para publicação: Maio de 2013

2 Revista Factores de Risco, Nº30 JUL-SET 2013 Pág «... todos os AINEs passaram a ter alertas de segurança cardiovascular e a sua utilização está contra-indicada em doentes com síndromes coronários agudos.» população semelhante (3). Paralelamente surgia evidência de que o valdecoxib e parecoxib, mesmo tomados por curtos períodos, aumentavam o risco cardiovascular em doentes submetidos a revascularização miocárdica cirúrgica (4). Estes achados levaram, a que as autoridades reguladoras colocassem alertas de segurança cardiovascular nos fármacos comercializados. A evidência actualmente disponível permite afirmar que os inibidores selectivos das COX-2 aumentam o risco cardiovascular comparativamente ao placebo. No entanto, os dados referentes aos AINEs não selectivos são escassos, visto que a sua aprovação foi feita numa época em que a fármaco-vigilância era menos exigente. Assim, existe pouca informação disponível relativa a eventos cardiovasculares proveniente de ensaios clínicos aleatorizados e controlados por placebo. Muita da evidência clínica com AINEs provém de estudos aleatorizados em que foram utilizados como comparadores dos inibidores selectivos da COX-2. Assim, a maioria da informação é relativa ao naproxeno, ibuprofeno e diclofenac, que foram os comparadores mais frequentemente utilizados nos ensaios clínicos. Com recurso a meta-análises e estudos observacionais foi possível verificar que muitos dos AINEs não selectivos correlacionam-se com um aumento da prevalência de eventos cardiovasculares da mesma magnitude dos registados com os inibidores selectivos das COX- 2. Por isso todos os AINEs passaram a ter alertas de segurança cardiovascular e a sua utilização está contra-indicada em doentes com síndromes coronárias agudas. Mesmo a utilização do paracetamol, cujo mecanismo de acção não está completamente estabelecido e é menos dependente da inibição das COX, correlaciona-se com um aumento da prevalência de eventos cardiovasculares major em proporção quase semelhante aos outros AINEs (5). A associação dos AINEs com o risco cardiovascular está aparentemente dependente de uma série de factores. Uma revisão da literatura publicada em 2009 (6) revelou que os cinco factores que determinam a gravidade e prevalência de efeitos cardiovasculares adversos são: 1) a selectividade para a COX-2; 2) a dose de AINE administrada; 3) a semi-vida plasmática do AINE; 4) o efeito na pressão arterial; e 5) a interacção com o ácido acetilsalicílico (AAS). Mecanismo de acção dos AINEs (7) O ácido araquidónico é libertado por acção da fosfolipase A2 em resposta a lesão celular ou activação mediada por receptores. Depois, localmente as ciclo-oxigenases catalisam a transformação do ácido araquidónico em prostaglandina H2. Existem duas isoformas das ciclo-oxigenases: a COX-1 que é uma enzima constitutiva e expressa na maioria dos tecidos e a COX-2 que é indutível em estados inflamatórios. As isomerases específicas de cada tecido convertem a prostaglandina H2 nos mediadores que exercem funções locais. Nas plaquetas, o tromboxano A2 promove a activação plaquetar e vasoconstrição. As prostaglandinas E2 e I2 conferem protecção a nível da mucosa gástrica e, no território vascular, promovem vasodilatação e inibição da agregação plaquetar. A prostaglandina E2 exerce acções no sistema nervoso sendo responsável por desencadear dor e febre. Assim, as acções anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas dos AINEs resultam predominantemente da inibição da COX-2. Nos restantes tecidos a inibição das COX, predominantemente da COX-1, é responsável pelos efeitos adversos e incluem a doença ulcerosa péptica e o desenvolvimento de insuficiência renal. No entanto, a inibição da COX-1 pode ter utilização tera pêutica em doentes com patologia cardiovascular. Em baixas doses o AAS acetila de forma irreversível a COX-1, eliminando a sua acção enzimática. As plaquetas, por não possuírem núcleo, não podem sintetizar COX-1 pelo que a cessação de produção de tromboxano A2 pelo AAS persiste durante toda a vida da plaqueta, inibindo a activação e agregação plaquetar. Nos restantes territórios, as células nucleadas são capazes de produzir nova enzima, o que leva a que, nestas baixas doses, os efeitos secundários do AAS sejam reduzidos. É a irreversibilidade da inibição da COX-1 que distingue o AAS dos restantes AINEs, que apenas conseguem inibição incompleta e transitória da função plaquetar. Uma excepção é o naproxeno, que apesar de ser um inibidor reversível das COX, inibe a função plaquetar durante a maioria do tempo de intervalo inter-dose (8). Este mecanismo pode justificar o facto de o naproxeno apresentar resultados clínicos cardiovasculares tendencialmente menos prejudiciais que outros AINEs. 61

3 Risco cardiovascular dos anti-inflamatórios não esteróides e recomendações práticas para o tratamento Possíveis mecanismos de efeitos adversos cardiovasculares dos AINEs (Quadro I) Reconhece-se hoje o papel da COX-2, expressa constitutivamente nas células endoteliais, na formação de prostaglandina I2 que é vasodilatadora e inibe a agregação plaquetar. A inibição da formação de prostaglandina I2 por inibidores selectivos da COX-2 pode ser um importante mecanismo no desenvolvimento de eventos cardiovasculares. Desta forma a produção de prostaglandi - na I2 é reduzida mas a produção de tromboxano A2 plaquetar permanece intacta. Especula-se que é este desequilíbrio de prostanóides que pode levar à promoção da agregação plaquetar e a trombose arterial. Este mecanismo também pode justificar o desenvolvimento de eventos cardiovasculares em doentes medicados com doses elevadas de AAS e outros anti-inflamatórios não esteróides não selectivos visto que estes também inibem a síntese de prostaglandina I2. No entanto, nestes casos a síntese de tromboxano A2 pelas plaquetas também se encontra diminuída, levando a um desequilíbrio menos acentuado na produção destes prostanóides. Assim, a selectividade relativa COX-1/COX-2 de cada AINE pode justificar as diferenças clínicas na ocorrência de eventos cardiovasculares entre os vários fármacos. Quadro I Recomendações para o tratamento da dor em doentes com risco cardiovascular moderado ou elevado - Estratégia inicial: terapêutica não farmacológica (exercício/fisioterapia) - Se manutenção da dor: analgésicos tópicos, paracetamol (considerar analgésicos opióides) - Em caso de dor resistente: utilizar AINEs Na dose mínima eficaz Durante o menor tempo possível Preferir o naproxeno ou AAS em baixa dose Evitar o ibuprofeno se anti-agregação com AAS Reservar os inibidores selectivos da COX-2 para casos seleccionados (elevado risco gastrointestinal e falência de estratégias anteriores) AAS= ácido acetilsalicílico; AINEs= anti-inflamatórios não esteróides; COX-2= ciclo-oxigenase 2 No entanto, outros mecanismos concorrem para o desenvolvimento de efeitos adversos cardiovasculares. Tanto os AINEs selectivos como os não selectivos inibem a produção de prostaglandinas E2 e I2 a nível renal causando retenção hidrossalina e elevação da pressão arterial. Também, em doentes com doença cardiovascular é frequente a utilização de terapêutica modeladora do sistema renina-angiotensina-aldosterona e a administração concomitante destes fármacos com AINEs diminui a eficácia anti-hipertensora dos primeiros e pode promover o desenvolvimento de insuficiência renal aguda (9). Esta resulta da vasodilatação da arteríola eferente promovida pela inibição da angiotensina II e da dilatação da arteríola afe - rente condicionada pelos AINEs, levando a diminuição da pressão de filtração glomerular. Outro potencial problema é a interacção dos AINEs com a anti-agregação plaquetar com AAS de doentes em prevenção primária ou secundária. O ibuprofeno pode interferir com a anti-agregação com AAS por inibição competitiva no local de ligação à enzima COX-1, levando a um aumento da produção de tromboxano A2 e a promoção da agregação plaquetar induzida pelo ácido araquidónico (10). Um grande estudo observacional revelou que doentes medicados concomitantemente com AAS em dose anti- -agregante e ibuprofeno apresentam maior mortalidade (11). Este facto sugere que a interacção demonstrada em estudos laboratoriais pode ter relevância clínica. Considera-se que os outros AINEs não apresentam interferência na capacidade anti-agregante do AAS, havendo particular evidência para o paracetamol e rofecoxib (12). Como tratar a dor inflamatória? Recomendações práticas para o tratamento de doentes com risco cardiovascular As Agências Reguladoras do Medicamento Europeia e Americana e as Associações Americanas de Reuma - tologia (13) e de Cardiologia (14) emitiram recomendações sobre a utilização de AINEs tendo em conta a evidência acumulada. A Sociedade Europeia de Cardiologia contra- -indica a utilização de AINEs em doentes com síndrome coronária aguda, não tendo emitido recomendações específicas na abordagem de doentes com risco cardiovas- 62

4 Revista Factores de Risco, Nº30 JUL-SET 2013 Pág «... doentes medicados concomitantemente com AAS em dose anti-agregante e ibuprofeno apresentam maior mortalidade.» cular e dor inflamatória. As recomendações gerais para o tratamento da dor em doentes com risco cardiovascular moderado ou elevado encontram-se sintetizadas no Quadro II. O tratamento com AINEs sem prescrição médica é desaconselhado, particularmente em doentes com risco cardiovascular moderado ou elevado. O risco-benefício da utilização de AINEs deve ser sempre pesado pelo médico prescritor e a selecção de tera - pêutica deve ser individualizada. Inicialmente deve ser tentada uma abordagem não farmacológica (exercício, fisioterapia) e os fármacos devem ser reservados para os doentes com sintomas não controláveis com a estratégia inicial. Quando eles são necessários, a segurança deve ser privilegiada e só se deve efectuar escalada terapêutica para fármacos mais tóxicos se a estratégia inicial foi ineficaz ou insuficiente. Na prática, o paracetamol utilizado em doses baixas é um fármaco de primeira linha. Também deve ser equacionada a administração de terapêutica anti-inflamatória e analgésica de acção tópica e os analgésicos opióides, apesar do risco de abuso, permanecem como alternativa, particularmente em casos de dor aguda. Só numa etapa seguinte, quando a dor é considerada persistente e resistente às estratégias iniciais, deve ser equacionada a prescrição de AINEs. Estes devem ser mantidos na dose mínima eficaz e pelo menor tempo possí vel. Como são atribuídas algumas características farmacológicas e clínicas mais favoráveis ao naproxeno, este pode ser um fármaco a considerar na escolha inicial a par da utilização de AAS em dose baixa. Os inibidores selectivos da COX-2 devem ser reservados para doentes em que não existam alternativas. Quando o risco de ocorrência de eventos gastrointestinais é uma preocupação a terapêutica com AINEs deve ser acompanhada de misoprostol ou, preferencialmente, de inibidores da bomba de protões. Em casos seleccionados pode ser considerada a utilização de inibidores selectivos da COX-2 nesta população. Um grupo que merece particular menção em relação ao uso concomitante de AINEs é o dos doentes que fazem AAS em prevenção primária ou secundária de eventos cardiovasculares. Este será um grupo de especial risco para a ocorrência de eventos cardiovasculares e por isso devem ser cumpridas as estratégias anteriormente mencionadas que reservam a utilização de AINEs para os doentes com dor persistente e refractária a outras medidas. Neles deve ser particularmente evitada a administração de ibuprofeno visto que este interfere com a capacidade de acetilação da COX-1 plaquetar pelo AAS. Nos casos em que esta associação seja considerada indispensável, para minimizar o risco de interacção, a administração de AAS (sem revestimento entérico) deve preceder a administração de ibuprofeno em pelo menos 30 minutos. Se já tiver sido Quadro II Possíveis mecanismos dos efeitos adversos cardiovasculares dos AINEs - Promoção da trombose arterial: desequilíbrio da inibição da produção de prostaglandina I2 (anti-agregante) e tromboxano A2 (pró-agregante) - HTA e retenção hidrossalina: Inibição da síntese das protaglandinas E2 e I2 a nível renal -? da eficácia anti-hipertensora dos fármacos modeladores do SRAA - Insuficiência renal aguda: Inibição da vasodilatação da arteríola aferente renal -? da eficácia anti-agregante plaquetar do AAS: o ibuprofeno compete com o AAS na ligação à COX-1 plaquetar AAS= ácido acetilsalicílico; COX-1= ciclo-oxigenase 1; HTA= hipertensão arterial; SRAA= sistema renina-angiotensina-aldosterona 63

5 Risco cardiovascular dos anti-inflamatórios não esteróides e recomendações práticas para o tratamento administrado o ibuprofeno deve-se esperar pelo menos 8 horas até à administração do anti-agregante plaquetar. Em conclusão, o aumento do risco cardiovascular pelo consumo de fármacos AINEs é um problema transversal, ainda que possa diferir na sua magnitude. Apesar do enorme salto no conhecimento dos mecanismos e das suas repercussões clínicas provavelmente nunca será completamente esclarecido o risco individual de cada AINE. Assim uma estratégia que minimiza a utilização destes fármacos em doentes com risco cardiovascular acrescido parece ser prudente. Aguardam-se novos desenvolvimentos farmacológicos para que as comorbilidades osteoarti - culares dos doentes com risco cardiovascular possam ser abordadas de forma a melhorar a qualidade de vida, sem comprometer a longevidade. Andreia Magalhães João Silva Marques Bibliografia 1. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000;343(21):1520-8, 2 p following Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005;352(11): Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med. 2005;352(11): Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, Langford RM, Hoeft A, Parlow JL, et al. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med. 2005;352(11): Hinz B, Brune K. Paracetamol and cyclooxygenase inhibition: is there a cause for concern? Ann Rheum Dis. 2012;71(1): Farkouh ME, Greenberg BP. An evidence-based review of the cardiovascular risks of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Cardiol. 2009;103(9): Cairns JA. The coxibs and traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a current perspective on cardiovascular risks. Can J Cardiol. 2007;23(2): Capone ML, Tacconelli S, Sciulli MG, Anzellotti P, Di Francesco L, Merciaro G, et al. Human pharmacology of naproxen sodium. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322(2): Bouvy ML, Heerdink ER, Hoes AW, Leufkens HG. Effects of NSAIDs on the incidence of hospitalisations for renal dysfunction in users of ACE inhibitors. Drug Saf. 2003;26(13): Renda G, Tacconelli S, Capone ML, Sacchetta D, Santarelli F, Sciulli MG, et al. Celecoxib, ibuprofen, and the antiplatelet effect of aspirin in patients with osteoarthritis and ischemic heart disease. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(3): MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet. 2003;361(9357): Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med. 2001;345(25): Recommendations for use of selective and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs: an American College of Rheumatology white paper. Arthritis Rheum. 2008;59(8): Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Furberg C, Roberts H, Taubert KA. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2007;115(12):