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1 Prostaglandinas Analgésicos Anti-inflamatórios inflamatórios Antiinflamatórios AINES Esteroidais Prof. Herval de Lacerda Bonfante Departamento de Farmacologia Anti-inflamatórios inflamatórios Não Esteroidais (AINES) Anti-inflamatórios Analgésicos Antipiréticos Analgésicos Anti-inflamatórios inflamatórios Não Esteroidais - AINES Histórico Aspirina (AAS) 1899 Indometacina 1964 Ibuprofeno descoberta do mecanismo de ação do AAS Diclofenaco

2 AINES - Histórico Década de 90 COX1 e COX e 2000 Surgimento (EUA e Brasil) dos AINES seletivos para COX Retirada do mercado rofecoxib (COX2 seletivo) AINES e Prostaglandinas Patológico Febre Dor Inflamação Prostaglandinas Fisiológico gastrointestinal e renal Fisiológicos Fisiologia Gastro intestinal Aumento da produção de muco Redução da produção de ácido clorídrico Vasodilatação da mucosa Fisiológicos Fisiologia Renal Aumento do fluxo sanguíneo Aumento da eliminação de sódio 2

3 Fosfolipídeos Ácido Araquidônico Fosfolipase Patológicos Cicloxigenase PGG2 PGH2 Prostaglandina Sintase PGE2 PGF2α PGD2 Patológicos Dor Inflamação Febre Patológicos Dor Aumento da sensibilização de nociceptores Aumento da percepção de dor 3

4 Patológicos Inflamação PGE2 e PGI2 Aumento de fluxo sanguineo Aumento da permeabilidade vascular Aumento da infiltração leucocitária Normal arteríola Inflamado Arteríola dilatada Inflamação Fluxo sanguíneo vênula Vênula dilatada Patológicos Febre Controle hipotalâmico : produção x perda de calor Infecção, dano tecidual, inflamação, neoplasia maligna Aumento de citocinas: IL-1β, IL-6 e TNFα Indução de COX 2 Cicloxigenase Fosfolipídeos Ácido Araquidônico PGG2 PGH2 Fosfolipase Aspirina AINES Prostaglandina Sintase Liberação de PGE 2 PGE2 PGF2α PGD2 4

5 Fosfolipídeos Fosfolipase Ácido Araquidônico Cicloxigenase Lipoxigenase PGG2 Fosfolipídeos Ácido Araquidônico Cicloxigenase PGG2 Fosfolipase PGH2 Prostaciclina Sintase PGH2 Tromboxano Sintase Leucotrienos Broncoconstrição Asma Prostaciclina (Endotélio) PGI2 Tromboxano A2 (Plaquetas) TXA2 COX 1 Fosfolipídeos Fosfolipase Ácido Araquidônico COX 2 PGG2 PGH2 COX 1 e COX 2 COX 1 COX 2 Prostaglandina Sintase PGE2 PGF2α PGD2 5

6 AINES - COX-1 / COX-2 Não seletividade Bloqueio Cox 1 e Cox 2 COX 1 Proteção gastrica e intestinal Inibição da COX 1 Seletividade Bloqueio de Cox 2 Eventos Adversos Gastrites - Úlceras Riscos AINES e TGI Dados EUA Hospitalização/ano: Mortalidade/ano:7.000 a Hemorragia e perfuração Usuarios crônicos: 25% desenvolvem úlceras Usuarios crônicos: 2 a 4% sangramento ou perfuração Am J Gastroenterol 2009; 104: COX 2 Processo Inflamatório Inibição da COX 2 Proposta Redução de efeitos adversos 6

7 AINES - Importância Aproximadamente 30 milhões pessoas/ ano (EUA) Classificação Analgésicos e Antipiréticos Diclofenaco, ibuprofeno e naproxeno Uso abusivo (sem prescrição) Anti-inflamatórios Efeitos adversos (risco de óbitos) Analgésicos e Antipiréticos Ácido Acetil Salicílico AAS Derivados do Ácido Salicílico: Ácido Acetil Salicílico Derivados do para-aminofenol: Paracetamol (acetaminofen) sem propriedade antiinflamatória Derivados da pirazolona: Dipirona Aspirina Via oral 500 mg febre e dor 2 g/dia 100 a 200 mg/dia - antiagregante Inflamação doses superiores a 3g/dia 7

8 Ácido Acetil Salicílico AAS Acetaminofen - Paracetamol Gastrite Úlcera Efeitos Adversos Perfuração gástrica e intestinal Tylenol Via oral 500mg e 750 mg 2 a 3 g - dia Analgésico e antipirético Acetaminofen - Paracetamol Efeitos Adversos Hepatotoxicidade doses elevadas Bem tolerado Seguro inclusive na gravidez Novalgina Via oral e parenteral Dipirona 500 mg - dose diaria de 2 g Proibido nos EUA Risco de agranulocitose 8

9 EUA proibida Dipirona Comercializada no Brasil e alguns outros países América do Sul, Asia e Europa Anti-inflamatórios Não seletivos Tradicionais Inibem Cox 1 e Cox 2 Agranulocitose - Risco muito baixo Diferença entre paises Reações Alérgicas Seletivos Cox 2 Inibidores não seletivos da cox AINES Tradicionais Ácido Acético: Indometacina, Diclofenaco e Etodolaco Ácido Propiônico: Ibuprofeno, Naproxeno e Cetoprofeno Ácido Antranílico: Ácido Mefenâmico Ácido Enólico: Piroxicam, Tenoxicam Meloxicam Inibidores não seletivos da cox AINES Tradicionais Diclofenaco Cataflam, voltaren Etodolaco - Flancox Ibuprofeno - Dalsy Naproxeno Naprosyn Cetoprofeno - Profenid Ácido Mefenâmico - Ponstan Piroxicam Feldene Meloxicam - Movatec 9

10 Celecoxib Rofecoxib AINES - Seletivos cox 2 Coxibs Retirado Set / 2004 AINES - Seletivos cox 2 Coxibs Etoricoxib não aprovado EUA, retirada a apresentação de 120 mg no Brasil 60 e 90 mg Valdecoxib - retirado Lumiracoxib retirado Australia / 2007 Brasil / 2008 casos de hepatopatias severas óbitos AINES - Seletivos COX 2 Coxibs AINES - Seletivos COX 2 Coxibs Celecoxib Celebra - Via oral Etoricoxib Arcoxia - Via oral Parecoxib Bextra - Parenteral Limitações pacientes com doenças cardio vasculares Infarto, acidente vascular 10

11 AINES - Usos clínicos AINES Efeitos Adversos Anti-inflamatórios Analgésicos Efeitos gastro intestinais Tradicionais Gastrite Úlceras Sangramento Perfuração Riscos de úlcera e AINES Riscos de úlcera e AINES Idade 60 anos História prévia de úlcera Uso de AAS Uso de anticoagulantes Uso de glicocorticóides Altas doses ou associação de AINES Doenças sistêmicas graves 11

12 Efeitos Adversos IDOSOS Renais Idosos AINES Efeitos Renais e Cardio vasculares Agudo Retenção de água e sal - edema Efeitos Renais e Cardio vasculares Crônico Nefrite túbulo intersticial Elevação da pressão arterial Resistência a antihipertensores e diuréticos Insuficiência renal aguda idosos 12

13 AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibs) Questões para Discussão Segurança sistema digestivo Seletivos superiores Segurança renal riscos 2 grupos Segurança cardio vascular Evitar seletivos 13

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