12/08/2017. Anti-inflamatórios. Anti-inflamatórios. Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINES) Glicocorticoides (AIES)

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1 Anti-inflamatórios Anti-inflamatórios Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINES) Glicocorticoides (AIES) 1

2 AINES Principais anti-inflamatórios não esteroidais Classe Fármaco Ação Seletividade para COX Antiplaquetário, analgésico, antipirético, dor Salicilatos Ácido acetilsalicílico (Aspirina - Bayer) artrítica de pequena intensidade Fracamente seletiva para COX-1 Derivado de paraminofenol Paracetamol (Tylenol - Janssen Cilag) Indometacina (Indocid - Merck) Etodolaco (Flancox- Apsen) Analgésico (dores leves a moderadas), antipirético Artrite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa aguda, espondilite anquilosante e distúrbios músculo-esqueléticos agudos Osteoartrite e artrite reumatóide, controle da dor associada com inflamação (traumas) Não seletivo Moderadamente seletiva para COX-1 Fracamente seletivo para COX-2 Derivados do ácido acético Cetorolaco (Toragesic - Germed) Diclofenaco potassico (Cataflam - Novartis) Diclofenaco sódico (Voltaren - Novartis) Dor aguda de moderada a severa intensidade Moderadamente seletivo para COX-1 Dor e inflamação pós-traumático (entorses), no pós-operatório, reumatismo na fase aguda, adjuvante no tratamento de processos infecciosos grave Fracamente seletivo para COX-2 Artrite reumatóide, osteoartrose, espondilite anquilosante, síndromes dolorosas da coluna vertebral, crise aguda de gota, no pósoperatório, adjuvante no tratamento de processos infecciosos grave Fracamente seletivo para COX-2 Fenamatos Ácido mefenâmico (Ponstan - Pfiser) Artrite reumatóide, osteoartrite, dor muscular, cefaleia, dismenorreia primária Não seletivo 2

3 Principais anti-inflamatórios não esteroidais Classe Fármaco Ação Seletividade para COX dor leve a moderada associada a resfriados, Ibuprofeno (Advil - Wyeth; Motrin - Pfiser) dismenorreia, dores articulares e antipirético Não seletivo Inflamações das vias aéreas superiores, Derivados do ácido propiônico Naproxeno (Flanax - Bayer) afeccções periarticulares e musculoesqueléticas, traumatismos Fracamente seletiva para COX-1 Cetoprofeno (Bi-profenid, Profenid - Sanofi) Processos reumáticos, lesões ortopédicas e algias diversas (nevralgia, pós-operatório) Moderadamente seletiva para COX-1 Flurbiprofeno (Strepsils - Reckitt Benckiser) Pastilhas: Inflamações da garganta Moderadamente seletivo para COX-1 Derivados do ácido enólico Piroxicam (Feldene - Pfiser) Processos reumáticos, pós-operatório e póstrauma, dismenorreia primaria Fracamente seletiva para COX-1 Meloxicam (Movatec - Boehringer) Artrite reumatóide e osteoartrites Fracamente seletivo para COX-2 Nabumetona Fracamente seletivo para COX-1 Diaril heterocíclicos Celecoxibe (Celebra - Pfiser) Osteoartrite e artrite reumatóide, pósoperatório, dismenorreia e lombalgia Moderadamente seletivo para COX-2 Parecoxibe (Bextra IV/IM - Pfiser) Injetável (hospital): dor moderada a grave Seletiva para COX-2 Etoricoxibe (Arcoxia - Merck) Processos reumáticos, pós-operatório (odontológico e ginecológico abdominal) Seletiva para COX-2 Lumiracoxibe (Prexige - Novartis) Seletiva para COX-2 Rofecoxibe (Vioxx - Merck) Moderadamente seletivo para COX-2 Valdecoxibe (Bextra - Pfiser) Fracamente seletivo para COX-2 Inflamação Resposta a um estímulo prejudicial Vasodilatação local transitória Aumento da permeabilidade capilar Infiltração de leucócitos e células fagocíticas Degeneração tecidual Agentes nocivos Infecções Anticorpos Ferimentos físicos 3

4 Sintomas clássicos da inflamação Resposta imune inata invasão de um patógeno com composição molecular característica macrófagos reconhecem padrões moleculares associados a patógenos macrófagos liberam citocinas e TNF que vão induzir expressão de adesinas nas células endoteliais o fagócito se liga no endotélio por meio das adesinas os fagócitos reconhecem e fagocitam o patógeno e posteriormente fazem a digestão finalização do processo inflamatório 4

5 AINES Amplamente utilizados + 50 antiinflamatórios 3 efeitos: analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios Inibidores reversíveis da COX Exceção: AAS Efeitos gastrintestinais e tromboembolíticos AINES - Farmacocinética Boa absorção por via oral Antiácidos podem atrasar, mas não reduzir a absorção Altamente ligados às proteínas plasmáticas (95-99% - albumina) Efeito analgésico central celecoxibe Meia-vida plasmática varia consideravelmente Ibuprofeno, diclofenaco e paracetamol: entre 1-4h Piroxicam: 50h Principais vias de eliminação: Excreção renal Biotransformação hepática 5

6 QUESTÕES Questões 1. Por que é necessário utilizar fármacos para reduzir a inflamação se o organismo conta com a resposta imune inata? 2. O que são as COXs e quais são suas isoformas? Quais são os eicosanóides produzidos quando ocorre uma inflamação? 3. Qual a diferença entre a inibição da síntese de eicosanoides pelo ácido acetilsalicílico e os outros AINES? 4. Quais as propriedades comuns a todos os AINES? Explique. 5. Quais as principais características dos AINES de primeira geração? Sendo os seus principais efeitos adversos os problemas gástricos, explique como eles influenciam no TGI. 6. O que são os anti-inflamatórios conhecidos popularmente por coxibes? Explique como agem e quais as razões para causarem eventos tromboembólicos. 6

7 Questões 7. Dê exemplos e responda quais as principais características dos salicilatos. 8. Dê exemplos e responda quais as características dos derivados do ácido propiônico? 9. Dê exemplos e responda quais as características dos oxicans? 10. Dê exemplos e responda quais as características dos coxibes? 11. Dê exemplos e responda quais as características dos derivados do ácido fenilacético? AINES 7

8 Biossíntese de eicosanoides COX-1 & COX-2 COX-1 COX-2 Expressão Localização tecidual Função Constitutiva (ativada por estímulos fisiológicos) Onipresente Homeostase e manutenção Induzida (ativada por estímulos próinflamatórios TNFα, IL-2) Locais inflamatórios e neoplásicos (pequenas quantidades nos rins, útero, ovário e SNC) Funções pró-inflamatórias e mitogênicas 8

9 Função biológica COX-1 constitutiva PGE 2 PGI 2, TxA 2 PGE 2, PGF 2 α, PGI 2, PGD 2 Função Citoproteção do TGI: aumenta a secreção de muco e diminui a secreção de ácido gástrico PGI 2 : antiagregação; TxA 2 :agregação plaquetária Dor e inflamação PGE 2, PGF 2 α, PGI 2 PGF 2 α Controla a função renal Contração uterina COX-2 induzida e constitutiva Função I: PGE 2, PGF 2 α, PGI 2, PGD 2 Dor e inflamação C: PGE 2, PGF 2 α, PGI 2 Controla a função renal C: PGE 2, PGD 2 Transmissão nervosa AINES Analgésica - Diminuem produção de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores. Com isso, reduzem o estímulo da dor. Antipirética - PGE2 atua nos receptores hipotalâmicos e promove aumento nos níveis de AMPc, que estimula o aumento da temperatura corpórea. - AINEs inibem a produção de prostaglandinas (PGE2) na região do hipotálamo impedindo que aumentem a temperatura. Anti-inflamatória - Reduzem prostaglandinas que atuam promovendo o aumento da vascularização, do edema e da dor. 9

10 Classificação farmacológica dos AINES AINES x Problemas GTI Muco 10

11 Coxibes x Eventos tromboembolíticos COXIBES ativação Mediador de eventos agudos e vasoclusivos COX-1 TXA 2 Sintetizado por plaquetas COX-2 PGI 2 Principal produtos das células do endotélio vascular Vasoconstrição Agregação plaquetária, proliferação de musc. liso Vasodilatação Inibição da agregação plaquetária e da proliferação do musc. liso Quais são os eicosanoides responsáveis pela manutenção da homeostase vascular? Inibição pode provocar aterogênese por ser antiproliferativo Ação cardioprotetora da aspirina Inibição intermitente Mediador de eventos agudos e vasoclusivos COX-1 TXA 2 irreversível Aspirina AINES t Sintetizado por plaquetas COX-1 PGI 2 Principal produtos das células do endotélio vascular Vasoconstrição Agregação plaquetária, proliferação de musc. liso Vasodilatação Inibição da agregação plaquetária e da proliferação do musc. liso 11

12 Vantagens e desvantagens dos AINES Fármaco Vantagens Desvantagens Ácido acetilsalicílico Indometacina Celecoxibe Meloxicam e piroxicam Derivados do ácido propiônico Baixo custo e longo histórico de segurança Baixa propensão a causar distúrbios GI Meias-vidas elevadas permitindo 1 única adm ao dia Baixa toxicidade e boa aceitação Distúrbios GI Distúrbios GI e SNC Potencial para aumentar infarto do miocardio e derrames 12