+/- Analgésicos-Antitérmicos-AINES. Manejo farmacológico da dor no câncer. Medicina M2 BMF224. Escada terapêutica OMS. Sumário

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1 Medicina M2 BMF224 Manejo farmacológico da dor no câncer AAS 600 mg < Codeína 60 mg < Morfina 6 mg Escada terapêutica MS Analgésicos-Antitérmicos-AIES ewton G. de Castro Professor Associado, MD, DSc Lab. de Farmacologia Molecular CCS sala J /- ut/16 Sumário Introdução: efeitos principais, classificação Fisiopatologia: inflamação, hiperalgesia, febre Ácido acetilsalicílico (aspirina): protótipo AIE AIEs por classe utros analgésicos-antipiréticos: paracetamol e dipirona Destaques da farmacologia clínica Efeitos principais da classe Analgésico (central e periférico) pode envolver prostaglandinas e outros mecanismos Antipirético (central) Anti-inflamatório * principalmente por inibição de síntese de prostaglandinas utros (alguns fármacos) antiagregante e inibidor de ativação plaquetária inibidor de adesão e função de neutrófilos uricosúrico indutor de fechamento do ductus arteriosus (*) Paracetamol e dipirona não são anti-inflamatórios 1

2 Inflamação: fármacos anti-inflamatórios Anti-Inflamatórios ão Esteroidais (AIEs) AAS, diclofenaco, indometacina, celecoxib, ibuprofeno, etc. Anti-inflamatórios esteroidais glicocorticóides: dexametasona, etc. Inibidores de 5-LX e receptores de leucotrienos montelucaste, zileuton Fármacos Anti-Reumáticos Modificadores de Doença (FARMD) anti-tf-α: etanercepte, adalimumabe; antagonista de IL-1R: anakinra; inibidor linfocitário: abatacepte, etc. Inflamação: sinais cardeais Inflamação ou flogose os AIEs podem aliviar todas as 5 manifestações flogísticas: Mediadores pró-inflamatórios s salicilatos histamina serotonina substância P íons H + e K + CGRP cininas (bradicinina) citocinas (IL-1, 2, 3, TF-α) neurotrofinas (GF) glutamato prostaglandinas leucotrienos óxido nítrico radicais livres de oxigênio de Hipócrates aos Cherokees ao Rev. Edward Stone (1760s) Mediador Vasodilatação Permeabilidade vascular Quimiotaxia Dor histamina serotonina +/- - - bradicinina prostaglandinas leucotrienos

3 Desenvolvimento do AAS AIEs originais inibem a síntese de PGs 1853: Guerhardt sintetizou o ácido acetilsalicílico 1874: produção industrial de ácido salicílico 1897: Felix Hoffman, químico pesquisador da "Farbenfabrikin vorm. Freidr. Bayer and Co." desenvolveu o ácido acetilsalicílico 1/2/1899: registro de Aspirin como uma marca 1971: Sir John Vane descreveu o mecanismo de ação da aspirina, e : ganhou o obel de Medicina por isso Síntese de prostaglandinas em tecido pulmonar de cobaio Eicosanoides Ácidos graxos insaturados de 20 carbonos, geralmente derivados do ácido araquidônico liberado da membrana por fosfolipases Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos Lipoxinas Prostanoides, produtos de ciclo-oxigenases (CX1/2) Rajakariar (2006) MI doi: /mi Arterioscler Thromb Vasc Biol May; 31(5):

4 Prostanoides Dano, inflamação e reparo tecidual mucosa gástrica (gastroproteção) Rajakariar (2006) MI doi: /mi leucócitos, macrófagos PGs: iniciação, manutenção e resolução do processo inflamatório Eicosanoides: receptores Analgésicos Goodman & Gilman, 12 ed. - Fármacos usados para controle da dor - Ações no SC e periféricas: Analgésicos opioides id Analgésicos não opioides (AIEs, paracetamol, dipirona) Esteroides (glicocorticóides) Adjuvantes, etc. (clonidina, anti-epilépticos, BZD) Ações periféricas: Anestésicos locais BZD = benzodiazepínicos 4

5 Fisiopatologia da dor: estímulo nociceptivo Descartes: via específica da dor, levando o estímulo periférico a uma região do cérebro (ca. 1664) Hiperalgesia primária Disparo de PAs evocado pela bradicinina numa fibra aferente nociceptiva antes e depois da sensibilização da fibra pela PGE 2 Julius e Basbaum (2001) ature 413:203 PGs e hiperalgesia: terminal nociceptor Vias nociceptivas (ascendentes) ATP Ca 2+ a + potencial de ação Córtex somatossensorial úcleos talâmicos PGE 2 e talvez PGD 2, PGI 2 e PGF 2α aumentam excitabilidade e transmissão das vias nociceptivas centrais K + (+) Substância cinzenta periaquedutal Formação reticular opióides (ou canabinóides) Modif. de Julius e Basbaum (2001) ature 413:203 eoespinotalâmico Paleoespinotalâmico Fibras A e C 5

6 Antipiréticos Hipotálamo, área pré-óptica: indução de CX-2 e PGES-1 síntese de PGE 2 IL-1β, IL-6, TF-α (pirogênios endógenos) Efeitos adversos comuns dos AIEs Gastrite, ulcerações e sangramento GI Disfunção plaquetária e sangramentos Retenção de a + e água, edema Insuficiência renal reversível (em indivíduos suscetíveis) efropatia analgésica (altas doses, crônico) Prolongamento da gestação e inibição do trabalho de parto Hipersensibilidade cutânea (talvez não imune) Sangramento gastrointestinal Prevalence of SAID Use in Patients Presenting with Upper GI Bleeding Patient History (n = 411) Disfunção renal por AIEs Percent using SAIDs Prescribed TC 14 % 7 % 9% 35 % 0 on-aspirin SAIDs Aspirin Wilcox et al; Arch Int Med 1994; 154:42 redução da filtração glomerular reversível se persistente, ou com contração de volume, pode evoluir para ISUFUCIÊCIA REAL AGUDA 6

7 assificações dos AIEs CX-2 é rapidamente induzida na inflamação Ex.: modelo de inflamação gástrica em ratos imesulida Induzida no endotélio vascular por estresse mecânico e na arteriosclerose Dipirona imesulida Vermelho: coxibes CX-2 seletivos imesulida Modif. de Goodman & Gilman, 12 ed.... mas também é constitutiva em: SC; hipotálamo células justaglomerulares Slomiany (2012) Am. J. Mol. Biol. DI: /ajmb Seletividade CX-1 vs. CX-2 BS: a enzima ocorre como dímero AIEs e lesão gástrica: 3 vias Uma via sozinha: pouco dano coxibes foram desenvolvidos como CX-2 seletivos e induzem MES LESÃ GÁSTRICA outros AIEs também são seletivos: nimesulida, etodolaco, meloxicam VIGR (2000): rofecoxibe aumenta eventos cardiovasculares isquêmicos rofecoxibe e valdecoxibe retirados do mercado ( ) Wallace (2008) Physiol.Rev. DI: /physrev

8 AIEs e lesão gástrica AIEs e lesão gástrica: CX-1 pode proteger Lesão por cetorolaco depende de dose: só quando inibe ambas as CX Indometacina (CX-1 & CX-2) DuP-697 (CX-2) Wallace (2008) Physiol.Rev. DI: /physrev Gastroproteção: associação com misoprostol (PG) inibidores de bomba de prótons Wallace (2008) Physiol.Rev. DI: /physrev Salicilatos AAS, salicilatos: estrutura e biotransformação AIEs não seletivos: Ácido acetilsalicílico (AAS), salicilato de sódio, salsalato, diflunisal, sulfasalazina, olsalazina. H H 3 C Ácido acetil salicílico Aspirina AAS acetila irreversivelmente ambas as isoformas de CX (Ser530 na CX-1 e Ser516 na CX-2) Único AIE com esse mecanismo Hipersensibilidade ao AAS - geralmente comum a todos os AIES Risco para crianças: síndrome de Reye (encefalopatia, disfunção hepática e infiltração gordurosa no fígado). Rapidamente desacetilado (t1/2 ~20 min) Efeito antiagregante por ação no sistema porta, antes da 1ª passagem cumulativo mesmo com baixas doses Katzung, 12 ed. 8

9 AAS e epi-lipoxinas Efeitos adversos do AAS enzima acetilada Gastrointestinais Efeito irritante, além de inibição de CX Hepatite (dependente de dose) Síndrome de Reye Metabólicos Desacoplamento da fosforilação oxidativa Hiperglicemia i e depleção de glicogênio i muscular e hepático Endócrinos: corticosteroides, tiroide Rajakariar (2006) MI doi: /mi Intoxicação por AAS: Salicilismo Fenamatos Cefaleia - tinnitus perda auditiva - tonteira Confusão mental e sonolência Sudorese e hiperventilação áusea, vômitos Distúrbios do equilíbrio ácido-base Hiperpirese Desidratação Colapso cardiovascular e respiratório, coma, convulsões e óbito H H Derivados do ácido antranílico (fenamatos) Ácidos mefenâmico e meclofenâmico e diclofenaco Ácido mefenâmico e meclofenâmico: H uso para dismenorréia: reduz H formação de PGF 2 ácido mefenâmico Ponstan ácido meclofenâmico K a Diclofenaco: H diclofenaco de potássio Voltaren H diclofenaco de sódio Cataflan uso de curta duração na artrite reumatóide sem vantagens específicas seletividade id d CX-2 moderada d mais potente que o AAS, indometacina e o naproxeno indicado para o tratamento da artrite reumatóide 9

10 Derivados heteroaril acéticos Derivados do ácido propiônico H Indometacina H 3 C mais potente que o AAS na inibição de CX mais gastro-irritante Efeito da classe mais pronunciado que os salicilatos na artrite reumatóide exceção: Etodolaco: CX-2 seletivo, menos Indometacina gastro-irritante Indocid Flancox H Cetoprofeno Profenid Cetoprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno e naproxeno H Ibuprofeno Advil H F Flurbiprofeno Ansaid H H 3 C aproxeno Flanax 20 x + potente que AAS F (Z) Perfil anti-inflamatório bastante parecido para todos os derivados dessa classe H 3 C S H 3 C S ca. 500 vezes + ativo H 3 C S sulindaco (Pró-fármaco) Cetorolaco Toragesic analgésico >> anti-inflamatório (sublingual, gotas oftálmicas) Inibição de CX-1 geralmente menos potente que do AAS com exceção do naproxeno Mesmas indicações terapêuticas que os salicilatos xicans e Pirazolonas Dipirona Piroxicam e meloxicam H H CH3 S H H S S CH3 CH3 piroxicam meloxicam Piroxicam: muito mais anti-inflamatório que analgésico Utilizado na artrite reumatóide Meloxicam: seletividade de 10X para a CX-2 e t 1/2 longa Comum no uso crônico AR, etc. Pirazolonas: fenilbutazona, oxifenilbutazona, aminopirina e dipirona fenilbutazona H3C H CH3 CH3 CH3 aminopirina oxifenilbutazona Excelente analgésico, antipirético e espasmolítico Ação rápida, disponível também injetável Dipirona sódica i.v. pode causar hipotensão (Metamizol) Mecanismo de ação em debate: (ovalgina ) inibição fraca da CX in vitro metabólitos ativos MAA, etc. endocanabinoides, opiodes TRPA1 Pirazolonas banidas do mercado americano por associação com agranulocitose irreversível Meta-análises de 40 anos de uso indicam menor risco de efeitos adversos graves que AAS e outros AIEs Bastante utilizada na Europa, Ásia e América Latina 10

11 Inibidores seletivos de CX-2 Meloxican e etodolaco citados anteriormente imesulida (Scaflam ) seletividade CX-2 (5-50X) atípico : mecanismo adicional antioxidante, baixa incidência de úlcera péptica ou efeitos cardiovasculares hepatotóxico no uso prolongado Coxibes celecoxibe (Celebra ), rofecoxibe (Vioxx ), valdecoxibe (Bextra ), etoricoxibe (Arcoxia ), lumiracoxibe (Prexige ), parecoxibe (Dinstat ) Efeitos pró-trombóticos Antiagregante PGI 2 Endotélio vascular CX-2 Pró-agregante TXA 2 Plaqueta CX-1 Diaril heterocíclicos PGI 2 TXA 2 Rofecoxibe muito seletivo para CX-2 Paracetamol Paracetamol: toxicidade hepática e renal Paracetamol (Tylenol ) Derivado do para-aminofenol Excelente analgésico e antipirético Sem irritação gástrica ou ação antiplaquetária: uso em pacientes de risco Efeito anti-inflamatório negligível Mecanismo de ação ainda em debate: inibição fraca de CX-1 e CX-2 efeito reduzido na presença de ERs (peróxidos), como no tecido inflamado endocanabinoides inibição da CX-3 (?) var. de CX-1 Metabólitos citotóxicos -acetiliminoquinona (metabólito tóxico) Tratamento da intoxicação: -acetilcisteína 11

12 Manejo farmacológico da dor no câncer AAS 600 mg < Codeína 60 mg < Morfina 6 mg Escada terapêutica MS +/- 12